POTENTIALS FO CITRATE THERAPY IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH UROLITHIASIS


L.M. Rapoport (1, 2), D.G. Tsarichenko (2), V.S. Saenko (2), E.A. Frolova (1, 3)

(1) SRI Uronephrology and Reproductive Health SBEI HPE First MSMU n.a. I.M. Sechenov of RMPH, Moscow; (2) Department of Urology SBEI HPE First MSMU n.a. I.M. Sechenov of RMPH, Moscow; (3) University Clinical Hospital №2 SBEI HPE First MSMU n.a. I.M. Sechenov of RMPH, Moscow
The article provides an overview of current approaches to treatment and prevention of urolithiasis. The basic methods of conservative management of patients with urolithiasis, including lithokinetic, litholytic and metaphylactic therapy, are considered. The mechanism of action of the citrate mixture on uric acid - the main component required for the formation of stones in the urinary tract – is described. Case reports with justified use of citrate mixture are presented, and main contraindications are discussed. Algorithm of urologist’s action for the purpose of diagnosis of urolithiasis and making decision on the possibility of use of citrate therapy is presented. It is noted that the preparation for citrate therapy is available in convenient dosage form that allows to achieve not only the pharmacological benefits, but also improve patient compliance.

Люди страдают мочекаменной болезнью (МКБ), характеризующейся образованием камня или нескольких камней в почках и/или мочевых путях с древнейших времен. Так, в 1901 г. в Египте была найдена мумия мальчика, жившего более 7000 лет назад, в мочевом пузыре которого обнаружен камень [1]. В настоящее время по частоте встречаемости среди урологических заболеваний МКБ занимает второе место после неспецифических воспалительных заболеваний. Абсолютное число зарегистрированных пациентов с МКБ в РФ в 2014 г. составило 846 570 человек, показатель числа зарегистрированных больных на 100 тыс. всего населения – 578,8. Аналогичные показатели заболеваемости в 2003 г. составляли соответственно 635 812 и 443,2 человека [2]. Рост распространенности и заболеваемости МКБ отмечается повсеместно. Это объясняется увеличением продолжительности жизни людей, гиподинамией, ведущей к нарушению фосфорно-кальциевого и пуринового обменов, повышенным потреблением белковых продуктов, Na+, снижением потребления жидкости и Ca2+, увеличением числа факторов, оказывающих прямое и опосредованное неблагоприятное влияние на организм человека [3].

Большинству пациентов диагноз МКБ впервые устанавливается в возрасте от 20 до 60 лет, у 50% это заболевание характеризуется рецидивирующим течением, в 10–20% случаев рецидивы возникают более 3 раз [4]. В настоящее время в распоряжении урологов имеется большой арсенал консервативных, оперативных и комбинированных методов лечения МКБ. В существующих на сегодняшний день клинических рекомендациях в большинстве случаев предпочтение отдается различным видам современных малоинвазивных операций (дистанционная, контактная, чрескожная литотрипсия, лапароскопическая литотомия) [5]. Данные пособия обладают высокой эффективностью и малой травматичностью, однако ни одно из них не гарантирует отсутствия осложнений в послеоперационном периоде и существенно повышает расходы на лечение [6]. Кроме того, существует ряд пациентов, у которых из-за сопутствующих заболеваний проведение хирургических вмешательств сопряжено с высоким риском развития серьезных осложнений и/или которые по тем или иным причинам категорически отказываются от операции.

Консервативное лечение пациентов с МКБ может включать литокинетическую, литолитическую и метафилактическую терапию. Литокинетическая терапия убыстряет отхождение конкрементов и снижает вероятность развития почечной колики. Проведение данного лечения целесообразно при диагностированном камне мочеточника <10 мм в отсутствие показаний к оперативному лечению и после выполнения дистанционной ударноволновой литотрипсии для отхождения фрагментов конкремента [5]. Литолитическая терапия – это сложный биохимический процесс растворения конкрементов, содержащих в своем составе мочевую кислоту (МК), при применении цитратных смесей. У человека МК является конечным продуктом катаболизма пуриновых нуклеотидов, преимущественно эксретируемых почками (до 70%). Это слабая органическая кислота, которая может существовать в организме в двух формах, образующихся при обратимом переходе атома водорода от кислорода к азоту. В крови МК находится в растворимой енольной форме, однако в моче при pH 5,3 50% МК находятся в малорастворимой кетоформе и даже нормальная ее экскреция может приводить к выпадению кристаллов в осадок и камнеобразованию. В подавляющем большинстве случаев такие конкременты содержат безводную мочевую кислоту или дигидрат мочевой кислоты. Камни, содержащие ураты натрия и аммония, встречаются крайне редко (<1 %).

Цитратная смесь – это буферная система, применение которой приводит к подщелачиванию мочи и переходу МК в растворимую енольную форму. Необходимо отметить, что действие цитратных смесей не ограничено простой химической реакцией, обусловливающей изменение pH мочи. При приеме данной группы препаратов происходит нормализация процессов аммониогенеза и пуринового обмена, лежащих в основе патогенеза образования уратных конкрементов. Цитратные смеси могут применяться в следующих клинических ситуацияхв качестве монотерапии при уратных камнях почек и мочеточников;

  • перед дистанционной, контактной и чрескожной литотрипсией;
  • после дистанционной, контактной и чрескожной литотрипсии для растворения резидуальных фрагментов при уратных конкрементах;
  • для снижения риска камнеобразования (метафилактика).

Противопоказания к проведению цитратной терапии:

  • выраженная дилатация чашечно-лоханочной системы;
  • плохокупируемая боль, лишающая пациента трудоспособности;
  • частые эпизоды макрогематурии;
  • прогрессивное снижение функции почек;
  • наличие нефростомического дренажа;
  • стойкая, неподдающаяся консервативной терапии инфекция мочевых путей.

Необходимо также отметить, что растворение эффективно лишь при камнях, состоящих из безводной МК и дигидрата МК. В то время как камни, содержащие урат натрия, – слаборастворимы, а конкременты, состоящие из урата аммония, – нерастворимы [7]. Литолитическая терапия при уратных камнях почек применяется более 40 лет [8]. С учетом эффективности, достигающей 70–80% [9], данный вид лечения может рассматриваться как первая линия терапии при неосложненном течении МКБ [10]. Литературные данные об эффективности применения перорального литолиза при камнях мочеточников малочисленны и противоречивы [11, 12]. Одним из основных ограничений к назначению цитратной терапии при камнях мочеточников считается нарушение пассажа мочи [7]. Однако результаты исследования, проводимого в настоящее время в НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», однозначно свидетельствуют о высокой эффективности (72%) данного метода на фоне ненарушенного или восстановленного при помощи мочеточникового стента оттока мочи [13].

Проведение литолитической терапии перед дистанционной, контактной и чрескожной литотрипсией при уратных и смешанных уратно-оксалатных конкрементах (при содержании оксалатов менее 25%) приводит к их разрыхлению и снижение плотности, что позволяет уменьшать длительность предполагаемых пособий [14, 15]. В качестве метафилактики цитратные препараты назначаются пациентам с уратными конкрементами и в случае оксалатного нефролитиаза – при выявленной гипоцитратурии или гиперурикозурии [5, 16]. К основным критериям, служащим предиктором эффективности литолитической терапии, относятся:

  • правильно сформулированные показания к литолизу в отсутствие противопоказаний;
  • четкое знание пациентом целевых значений pH и поддержание их на протяжении всего курса лечения;
  • постоянный контакт врача с больным для коррекции схемы лечения в случае необходимости.

Алгоритм действий уролога при планируемой цитратной терапии можно представить следующим образом:

1. До начала лечения проводится обследование, направленное на подтверждение показаний, отсутствие противопоказаний к литолитической терапии и выявление сопутствующей патологии, требующей коррекции:

  • клинический анализ крови;
  • общий анализ мочи;
  • бактериологическое исследование мочи с определением чувствительности выявленных микроорганизмов к различным антибактериальным препаратам.
  • биохимические анализы крови и мочи, направленные на выявление метаболических нарушений;
  • ультразвуковое исследование органов мочевой системы;
  • обзорная рентгенография органов мочевой системы для уточнения рентгенологических характеристик конкрементов;
  • спиральная компьютерная томография органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза с определением плотности конкремента;
  • изучение химического состава конкрементов (в случае предшествующих оперативных пособий или камнеотхождения).

2. До начала лечения в течение 4–5 дней с помощью полосок-индикаторов измеряется рН мочи в строго установленное время утром, в обед и вечером.

3. Цитратная терапия начинается только после подтверждения стойкого кислого pH мочи, кратность приема препаратов 3 раза в сутки после основных приемов пищи.

4. Перед каждым приемом препарата пациент должен измерять pH мочи и титровать дозу для достижения оптимального значения pH 6,8–7,2, при котором наиболее эффективно происходит литолиз камней, содержащих МК.

5. До достижения целевых показателей доза препарата в утренние, обеденные и вечерние часы при одних и тех же значениях pH может варьироваться в зависимости от средней эффективной дозы в те же часы за истекшие 3–4 суток.

6. В отличие от литолиза при метафиликтике достаточно поддержания pH мочи на уровне 6,2–6,5.

Единственным зарегистрированным на сегодняшний день препаратом для цитратной терапии в Российской Федерации является Блемарен. В состав данного лекарственного средства входит 1197 мг лимонной кислоты, 967,5 мг гидрокарбоната калия и 835,5 мг цитрата натрия. Препарат выпускается в виде шипучих таблеток (4 тубы по 20 таблеток). Первоначальные рекомендации заключаются в назначении Блемарена по 1 таблетке 3 раза в сутки после каждого основного приема пищи. В дальнейшем проводится титрование дозы согласно принципам, описанным выше. Шипучие таблетки являются наиболее удобной формой, позволяющей пациентам самостоятельно титровать дозу для обеспечения оптимального значения pH. Небольшие размеры контейнера с таблетками позволяют носить его пациенту с собой, что повышает приверженность к лечению и его эффективность. Снижение дозы калия по сравнению с другими существующими в мире цитратными препаратами позволяет назначать данное средство пациентам, для которых содержание калия в организме имеет клиническое значение. Пониженное же содержание натрия способствует ускоренному растворению МК в почечных канальцах и предотвращает дальнейшую кристаллизацию.

Помимо преимуществ, обусловленных фармакологическими особенностями действия и используемой лекарственной формы, наличие достаточного количества полосок индикатора с высокой чувствительностью и удобного календаря для записей данных о pH и использованных дозах препарата существенно облегчает контроль за эффективностью проводимой терапии.

Противопоказания к назначению Блемарена:

  • гиперчувствительность;
  • острая и хроническая почечная недостаточность;
  • метаболический алкалоз;
  • инфекции мочевыводящих путей, вызванные микроорганизмами, расщепляющими мочевину;
  • необходимость соблюдения строгой бессолевой диеты (например, при тяжелых формах артериальной гипертензии);
  • детский возраст до 12 лет (достаточный клинический опыт относительно этой возрастной группы отсутствует).


Literature


  1. Shattock S.G. Prehistoric or predynastic Egyptian calculus. Trans Path Sci. Lond. 1905. Р. 56–62.
  2. Статистика МЗ РФ 2015 (опубликована 30.12.2015).
  3. Goldfarb D., Trinchieri A., Curhan G. Epidemiology of Stone Disease. In: Stone Disease. Ed . Denstedt J., Khoury S., 2nd International Consultation on Stone Disease. 2007, edition 2008, p. 9–20.
  4. Strohmaier W.L. Course of calcium stone disease without treatment. What can we expect? Eur. Urol. 2000;37(3):339–44.
  5. Türk C., Knoll T., Petrik A., Sarica K., Skolarikos A., Straub M., Seitz C. EAU Guidelines. 2015.
  6. Yair Lotan, Kenneth Pace, David Tollye, Ganesh Gopalakrishnan, Gary Curhan Economics of Stone Disease. In: Stone Disease. Editors John Denstedt, Saad Khoury, 2nd International Consultation on Stone Disease, September 5, 2007, edition 2008: 9–20.
  7. Пытель Ю.А., Золотарев И.И. Уратный нефролитиаз. М., 1995. 182 с.
  8. Пытель Ю.А., Чакалева И.И., Шемякин Ф.М. Влияние цитратов на некоторые биохимические процессы в организме больных уратным нефролитиазом. Неоперативные методы лечения мочекаменной болезни и медикаментозная профилактика ее рецидивов. Киев, 1972. С. 28–33.
  9. Honda M., Yamamoto K., Momohara С., Komori K., Takada T., Fujioka H. Oral chemolysis of uric acid stones. Hinyokika Kiyo. 2003;49(6):307–10.
  10. Ngo T.C., Assimos D.G. Uric Acid Nephrolithiasis: Recent Progress and Future Directions Rev. Urol. 2007;9(1):17–27Granados Loarca E.A. Medical treatment of uric acid lithiasis of the urinary tract and usefulness of double J catheter. Archivos Espanoles de Urologia. 2001;54(2):157–61.
  11. Maneesh Sinha, Kumar Prabhu, Prasanna Venkatesh, Venkatesh Krishnamoorthy. Results of urinary dissolution therapy for radiolucent calculi. Int. Braz. J. Urol. 2013;39(1):103–7.
  12. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Рапопорт Л.М., Цариченко Д.Г., Фролова Е.А. Современная консервативная (цитратная) терапия при уратных камнях мочеточников. Урология 2014;5:10–13.
  13. Аляев Ю.Г., Рапопорт Л.М., Руденко В.И. Цитратная терапия с целью подготовки к дистанционной литотрипсии. М., 2003.
  14. Дзеранов Н.К., Бешлиев, Д.А., Багиров, Р.И., Байбарин К. А. Современный подход к лечению уратного нефролитиаза. Лечащий врач. 2005;10:59–61.
  15. Аляев Ю.Г., Амосов А.В., Саенко В.С. Метафилактика мочекаменной болезни. М., 2007. 350 с.


About the Autors


E.A. Frolova – Postgraduate student at the SRI Uronephrology and Reproductive Health SBEI HPE First MSMU n.a. I.M. Sechenov of RMPH, Urologist at the Urological Department №3 of the University Clinical Hospital №2 SBEI HPE First MSMU n.a. I.M. Sechenov of RMPH; e-mail: frolo-ekaterin@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа