MODERN APPROACHES TO TREATMENT OF MYCOPLASMAL RESPIRATORY INFECTIONS


O.A. Mubarakshina, Yu.M. Dronova

Voronezh State Medical Academy n.a. N.N. Burdenko, Voronezh
The review considers topical issues of the etiology, diagnosis and treatment of mycoplasmal infection of the respiratory tract. The features of the clinical course, the main approaches to drug therapy, indications for antibacterial agents are discussed. The high efficiency and safety of macrolides in the treatment of respiratory mycoplasmosis are demonstrated. The application of roxithromycin as one of the drugs of choice is justified. The mechanisms of its action, the spectrum of antibacterial activity and pharmacokinetic characteristics are presented. Pharmacoeconomic benefits of the drug Esparoxy in the treatment of community-acquired respiratory tract infections, including mycoplasmal etiology, are discussed.

Микоплазменная инфекция дыхательных путей (ДП), или респираторный микоплазмоз, – антропонозное инфекционное заболевание, протекающее по типу инфекции верхних (риносинусит, назофарингит, ларингит, тонзиллит, трахеит) и нижних ДП (бронхит, пневмония) [1].

Респираторный микоплазмоз является одной из наиболее частых внебольничных инфекций ДП. Так, его частота при острых респираторных заболеваниях составляет 10–16% во внеэпидемический период, а во время эпидемических вспышек может достигать 25–50% [1]. Распространенность респираторного микоплазмоза зависит от возраста. Наиболее часто острые респираторные инфекции, обусловленные Mycoplasma. pneumoniae, встречаются у детей старше 5 лет, подростков и в возрасте до 40 лет. Поражение ДП микоплазмами может происходить по типу моноинфекции, но нередко встречаются ассоциации микоплазм с вирусами (гриппа, парагриппа, аденовируса, респираторно-синцитиального вируса) и бактериями (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Chlamydia рneumonia, Moraxella catarrhalis) [1, 2].

Респираторная микоплазменная инфекция, как правило, имеет легкое и среднетяжелое течение. Осложнения и случаи летальных исходов отмечаются обычно редко. В частности, летальность при микоплазменной пневмонии составляет 1,4%. Более тяжелое течение микоплазмоза ДП наблюдается при наличии микробных ассоциаций [3]. Кроме того, наличие иммунодефицитных состояний в отсутствие специфической антибактериальной терапии могут приводить к генерализации инфекции, хронизации воспалительного процесса и микробному носительству. Установлено, что микоплазмы могут быть причиной иммунных нарушений в организме человека [4].

Микробиологическая характеристика возбудителя Возбудителем респираторного микоплазмоза является M. pneumoniae – бактерия, относящаяся к роду Mycoplasma семейства Mycoplasma-taceae класса Mollicutes. Данный микроорганизм представляет собой прокариот, занимающий промежуточное положение между вирусами и бактериями, характеризующийся выраженной полиморфностью строения и очень мелкими размерами – от 125 до 250 мкм. Микоплазма не имеет клеточной стенки, что обусловливает пластичность клетки, а также высокую чувствительность к воздействию факторов внешней среды и природную устойчивость к бета-лактамным антибиотикам. Данный микроорганизм не способен синтезировать стерины, необходимые для образования липидных слоев цитоплазматической мембраны. В результате этого восполнение потребностей в стеринах возбудитель осуществляет за счет утилизации их из инфицированных тканей макроорганизма. M. pneumoniae является мембранным паразитом, способным персистировать во внутриклеточных инвагинатах. Это приводит к тому, что клиническое улучшение, наступающее после активной антибактериальной терапии, не всегда сопровождается гибелью M. pneumoniae, что может способствовать переходу острой формы инфекции в хроническую [5, 6].

Эпидемиология респираторного микоплазмоза

Считается, что источником инфекции являются больные люди с манифестной и субклинической формой заболевания. Передача инфекции обычно осуществляется воздушно-капельным путем при тесных контактах между людьми, что обусловлено нестойкостью возбудителя в окружающей среде. Возможен также контактно-бытовой путь через контаминированные возбудителем руки или предметы обихода. Для M. pneumoniae типичны семейные очаги инфекции, при этом наибольший уровень заболеваемости отмечают в организованных коллективах закрытого типа (школьники, студенты, военнослужащие и др.). Наибольшая распространенность инфекции отмечается в осенне-зимний период [4, 5, 7].

Многие авторы отмечают генетическое детерминирование чувствительности организма человека к микоплазмам, причем человеческая популяция по этому признаку неоднородна. Лица с иммунодефицитами на фоне системных, лимфопролиферативных и соматических заболеваний, ВИЧ-инфекции, лица с синдромом Дауна чаще подвергаются инфицированию M. pneumoniae. Постинфекционный иммунитет обычно длится 5–11 лет и более [8].

Патогенез микоплазменной инфекции ДП

Инфицирование организма человека M. pneumoniaе и развитие клинически манифестных форм респираторного микоплазмоза обусловлены снижением активности иммунной системы. Возбудитель способен поражать эпителий слизистой оболочки всех отделов ДП с развитием в них перибронхиальных и периваскулярных воспалительно-инфильтративных процессов, тромбозов артериол и венул. Микоплазмы активируют процессы перекисного окисления липидов, вызывают блокаду механизмов мукоцилиарного клиренса и в итоге – гибель эпителиоцитов. Позднее происходит вовлечение в воспалительный процесс альвеолоцитов. Иммунные клеточные реакции в очагах повреждений, вызванных M. pneumonia, позволяют относить их к изменениям, протекающим по типу гиперчувствительности замедленного типа. Исходами тяжелого респираторного микоплазмоза нередко являются интерстициальный легочный фиброз, деформирующий бронхит и бронхоэктазы [9]. Присутствие в организме микоплазм негативно влияет на работу самой иммунной системы, вызывая супрессию Т-клеточного и фагоцитарного звеньев иммунитета. Параллельно происходят сдвиги в гуморальном звене, о чем свидетельствуют увеличение В-лимфоцитов (CD20+), повышение уровней IgM и циркулирующих иммунных комплексов [10]. Клинически это может выражаться развитием нереспираторных аутоиммунных проявлений микоплазмоза – миокардитом, менингоэнцефалитом, артритом, нефритом, гепатитом, иммунными цитопениями, бронхиальной астмой, синдромом Стивенса–Джонсона [8, 11].

Клиническая картина и диагностика респираторного микоплазмоза

Инкубационный период заболевания составляет от 1 до 4 недель. Период, когда возможно заражение при поражении микоплазменной инфекцией верхних ДП, – 5–7 дней, при микоплазменной пневмонии – до 2–3 недель. Выраженность клинических проявлений инфекций, вызванных M. рneumonia, достаточно вариабельна и может характеризоваться субклиническим или манифестным течением. Основным симптомом болезни является длительный, изнуряющий малопродуктивный кашель. Манифестные формы респираторного микоплазмоза могут проявляться острыми воспалительными изменениями верхних ДП: риносинусит, назофарингит, ларингит, тонзиллит, трахеит. Следует отметить, что симптоматика микоплазменных поражений верхних ДП имеет мало специфических черт и практически не отличается от респираторных инфекций другой этиологии [12, 13].

Микоплазменная инфекция нижних отделов органов дыхания сопровождается развитием воспаления бронхов и легких. Клинический дебют микоплазменного бронхита и пневмонии напоминает развитие микоплазменной инфекции верхних ДП, однако в этих случаях более длительно сохраняется фебрильная лихорадка. При этом симптомы интоксикации обычно выражены умеренно. Через несколько дней от начала заболевания появляется приступообразный, сухой и навязчивый кашель, который обычно сохраняется достаточно длительно – от нескольких недель до нескольких месяцев. Кашель обычно с течением времени усиливается и постепенно увлажняется, появляется вязкая и скудная слизисто-гнойная мокрота. При аускультации легких выслушиваются рассеянные сухие и разнокалиберные влажные хрипы [14].

Особенностью МП является скудность физикальных данных и несоответствие их выраженным рентгенологическим изменениям в легких [15].

В формуле крови лейкоцитоз отсутствует или незначительный, может определяться лейкопения, обнаруживаются умеренный лимфоцитоз, увеличение СОЭ. В подавляющем большинстве случаев пневмония протекает нетяжело, характеризуется отсутствием дыхательной недостаточности или слабой ее выраженностью. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы обычно не выражены. При этом у пациентов с иммунодефицитами имеется риск развития осложнений – экссудативный плеврит, миокардит, перикардит, менингоэнцефалит, миелит, нефрит, полиартрит. Опираясь только на клинические данные, диагноз МП поставить практически невозможно, но рентгенологически данная пневмония диагностируется легко [16]. Особенностью ее является также отсутствие эффекта от традиционной стартовой антибактериальной терапии, проводимой антибиотиками группы пенициллинов или цефалоспоринов [8, 13, 15, 16].

На рентгенограммах при микоплазменном поражении бронхов отмечаются характерные признаки бронхита. Особенностью рентгенологической картины микоплазменной пневмонии являются двусторонние интерстициальные изменения, иногда сочетающаяся с лимфаденопатией средостения. При своевременной адекватной этиотропной терапии микоплазменная пневмония довольно быстро регрессирует клинически, но рентгенологическая картина сохраняется в течение 4–6 недель [16, 17].

Решающую роль в выявлении микоплазменной инфекции отводится лабораторной диагностике. Для достоверной этиологической идентификации необходимо проведение серологического исследования (иммуноферментный анализ парных образцов сыворотки крови) в комплексе с методами, основанными на выявлении ДНК микроорганизма с помощью полимеразной цепной реакции [4, 5, 8, 15, 17].

Лечение микоплазменной инфекции ДП

Центральное место в лечении респираторного микоплазмоза занимает антибактериальная терапия. Однако если инфекция ограничивается верхними ДП, можно не прибегать к антибиотикам, ограничившись только симптоматическими средствами: противокашлевыми препаратами при наличии сухого навязчивого кашля, отхаркивающими препаратами при кашле с трудноотделяемой мокротой, местными сосудосуживающими средствами при рините, антисептиками для полоскания горла, физиотерапевтическими процедурами в период реконвалесценции. Антибактериальные препараты показаны прежде всего пациентам, имеющим факторы риска осложненного течения: иммунодефицитные состояния, серповидно-клеточную анемию, синдром Дауна. Антибиотики также необходимы в случае тяжелого течения инфекции, сопровождающегося выраженными симптомами интоксикации, дыхательной недостаточностью, высокой температурой, значительным лейкоцитозом и нейтрофильным сдвигом влево при наличии гнойной мокроты. Микоплазменная пневмония является абсолютным показанием к проведению антибактериальной терапии [3, 8, 15-17].

Продолжительность антибактериальной терапии при микоплазменной пневмонии не имеет каких-либо отличительных особенностей и определяется общепринятыми критериями. При нетяжелом течении заболевания терапия антибиотиками может быть завершена по достижении стойкой нормализации температуры тела в течение 48–72 часов, при таком подходе она составляет обычно не более 7–10 дней. При тяжелой пневмонии, наличии осложнений, внелегочных очагов инфекции продолжительность применения антибактериальных средств определяется индивидуально [18].

Внелегочные проявления респираторного микоплазмоза, такие как полиморфная эритема, миелит, энцефалит, гемолитическая анемия, являются показанием к назначению препаратов группы кортикостероидных гормонов. При наличии брнхообструктивного синдрома показаны бронхолитические препараты [17].

Роль макролидов в лечении респираторного микоплазмоза

Микробиологические характеристики M. pneumoniae объясняют отсутствие эффекта от стандартной терапии β-лактамными антибиотиками, действующими на клеточную стенку бактерии, и приводят к необходимости использования препаратов, способных проникать в пораженные клетки, накапливаться в них и блокировать внутриклеточный синтез белка. Из всего арсенала антимикробных средств такими свойствами обладают макролиды, тетрациклины и фторхинолоны. Тем не менее макролиды являются средством выбора, поскольку обладают рядом положительных свойств, выгодно отличающих их от других антибиотиков. Это особенности спектра действия, удачные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, благоприятный профиль безопасности. Макролиды являются самой безопасной группой антибактериальных препаратов. В отличие от тетрациклинов и фторхинолонов они могут быть назначены детям, беременным и лактирующим женщинам. Использование фторхинолонов детьми возможно только по жизненным показаниям. Тетрациклины назначают детям старше 8 лет, по антимикоплазменной активности они существенно уступают другим классам антибиотиков [15, 17–19].

В то же время макролиды обладают высокой эрадикационной активностью в отношении M. pneumoniae. Их спектр антибактериальной активности включает и другие возбудители, часто находящиеся в ассоциации с микоплазмами – S. pneumoniae, включая пенициллинорезистентные штаммы, H. influenzae, C. pneumoniae, M. catarrhalis [19]. К преимуществам макролидов относятся небольшая кратность применения, возможность более коротких курсов лечения, редкое проявление нежелательных реакций. При использовании макролидов минимален риск неблагоприятного влияния на функцию почек, кроветворение, хрящевую ткань, центральную нервную систему. Тяжелые токсико-аллергические синдромы, анафилактические реакции и антибиотик-ассоциированная диарея, свойственные другим классам антимикробных препаратов, при лечении макролидными антибиотиками встречаются крайне редко [20].

Известны иммуномодулирующие свойства макролидов. Положительное влияние препаратов на показатели иммунной системы отмечается у рокситромицина, кларитромицина и азитромицина [21].

Рокситромицин – эффективный макролид в лечении микоплазменных инфекций ДП

В настоящее время для лечения инфекций верхних и нижних ДП, в т.ч. микоплазменной этиологии, успешно применяется макролидный антибиотик рокситромицин [22]. Данный препарат представляет собой полусинтетическое производное природного эритромицина, относится к 14-членным макролидам. Модификация лактонного кольца макролида привела к появлению преимуществ у рокситромицина по сравнению с эритромицином, в частности к расширению спектра антибактериальной активности за счет грамотрицательной флоры (H. influenzae, Neisseria spp., М. сatarrhalis) и улучшению показателей фармакокинетики [23].

Рокситромицин, как и все макролиды, оказывает бактериостатическое действие за счет нарушения синтеза белка микробной клеткой путем связывания молекулы препарата с 50S-субъединицей рибосомы. При этом рокситромицин способен создавать более высокие внутриклеточные концентрации по сравнению с эритромицином, что обеспечивает большую активность препарата против внутриклеточных бактерий – микоплазм. По сравнению с другими макролидами, в частности азитромицином и кларитромицином, рокситромицин не уступает им по антимикоплазменной активности [24].

Заслуживает внимания также эффективность рокситромицина в отношении других бактерий, нередко сочетающихся с M. pneumoniae. Рокситро-мицин высокоактивен в отношении S. рneumoniae, М. сatarrhalis, С. рneu-moniae, Legionella spp. По активности в отношении данных возбудителей рокситромицин не отличается от азитромицина и кларитромицина [25]. Несмотря на то что in vitro рокситромицин проявляет относительно невысокую активность в отношении H. influenzae, клиническая эффективность антибиотика у больных с инфекциями респираторного тракта, вызванными данным микроорганизмом, по данным мета-анализа контролируемых исследований составляет около 80% [26].

По данным некоторых авторов, рокситромицин обладает противовоспалительной активностью. Считается, что она может быть связана с его способностью ингибировать выработку цитокинов и антиоксидантными свойствами [27]. Согласно данным экспериментальных исследований, по выраженности противовоспалительного эффекта рокситромицин превосходит кларитромицин и азитромицин [28]. По сравнению с эритромицином при приеме внутрь рокситромицин имеет более высокую биодоступность. Он является более устойчивым к действию кислоты желудочного сока, быстрее и полнее всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пища, как правило, не влияет на полноту абсорбции рокситромицина, но может понижать ее скорость [29].

Стандартной суточной дозой рокситромицина являются 300 мг. Причем, по данным рандомизированного исследования, которое включило 1588 пациентов с различными инфекциями, эффективность антибиотика одинаково высока вне зависимости от того, назначался ли он однократно в дозе 300 мг или в два приема по 150 мг [30]. Благодаря улучшенным параметрам абсорбции и распределению рокситромицин имеет более высокие концентрации в тканях и жидкостях организма по сравнению с другими макролидами. Высокие концентрации препарата, превышающие МПК90 для чувствительных микроорганизмов, создаются в миндалинах, придаточных пазухах носа, легких, а также в других органах и средах [31].

Рокситромицин способен в значительной степени проникать внутрь клеток, особенно в нейтрофильные лейкоциты и моноциты, стимулируя их фагоцитарную активность. Отношение концентрации антибиотика в цитоплазме нейтрофилов к концентрации во внеклеточной жидкости для рокситромицина составляет 21,9, а для эритромицина – около 6,6 [32].

Важным достоинством рокситромицина является его хорошая переносимость. Нежелательные реакции развиваются лишь у 3–4% пациентов, причем 75–80% этих случаев – легкие диспепсические явления [33]. Рокситромицин в меньшей степени, чем эритромицин, угнетает систему цитохромов Р450. Это имеет важное клиническое значение, поскольку данный препарат имеет небольшую вероятность взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизирующимися в печени при участии микросомальных ферментов. В исследованиях не выявлено клинически значимого взаимодействия данного антибиотика с теофиллином, варфарином, оральными контрацептивами и карбамазепином [34].

На сегодняшний день российский фармацевтический рынок предлагает несколько торговых наименований препарата рокситромицин. Следует помнить о том, что эффективность и безопасность фармакотерапии во многом определяются качеством производства лекарственного средства. Одним из наиболее качественных генериков рокситромицина является немецкий препарат Эспарокси, биоэквивалентный оригинальному средству и находит широкое применение в Европе. Необходимо отметить выгодные фармакоэкономические характеристики данного препарата. При западноевропейском качестве стоимость Эспарокси ниже, чем у оригинального препарата и других генериков, поэтому лечение им инфекций ДП различной, в т.ч. микоплазменной, этиологии является эффективным, безопасным и экономически оправданным.


Literature


  1. Blasi F. Atypical pathogens and respiratorу tract infections. Eur. Respir. J., 2004;24:171–81.
  2. Principi N., Esposito S., Cavagna R. Recurrent respiratory tract infections in pediatric age: a population-based survey of the thera-peutic role of macrolides. J. Chemother. 2003;15(1):53–9.
  3. Ноников В.Е. Диагностика и лечение атипичных пневмоний. Consilium medicum 2001;3(12):569–74.
  4. Мусалимова Г.Г., Саперова В.Н., Карза-кова Л.М. Микоплазменные и хламидийные пневмонии (этиопатогенез, клинико-иммунологические особенности, диагностика, лечение и иммунотерапия Ронколейкином). Методические рекомендации. Чебоксары, 2003. 52 с.
  5. Прозоровский С.В., Раковская И.В., Вульфо-вич Ю.В. Медицинская микоплазмология. М., 1995. 287 с.
  6. Медицинская микробиология / Под ред. В.И. Покровского, О.К. Поздеева. Руководство. М., 2003. 1200 с.
  7. Лисин В.В., Кореняко И.Е. Респираторный микоплазмоз. М., 1988. 90 с.
  8. Хамитов Р.Ф., Пальмова Л.Ю. Mycoplazma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae инфекции в пульмонологии: актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. Казань, 2001. 64 с.
  9. Tablan O., Reyes M.P. Chronic intestinal pulmonary fibrosis following Mycoplasma pneumoniae pneumonia. Amer. J. Med., 1985;79:268–70.
  10. Ахапкина И.Г. Микоплазмозы и хламидиозы – современный взгляд. Consilium Medicum. 2011;4(13):22–25.
  11. Nicolson G.L., Marwan Ph.D., Nasralla Y., et al. Mycoplasmal Infections in Chronic Illnesses. Med. Sent. 1999;5(4):172–75.
  12. Коровкин B.C. Атипичные пневмонии. Медицинские новости. 2003;9:38–44.
  13. Block S., Hedrick J., Hamerschlag M.R., Cassell G.H., Craft J.C. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in pediatric community–acquired pneumonia. Pediatr. Infect. Dis. J., 1995;14:471–77.
  14. Синопальников А.И. Атипичная пневмония. РМЖ. 2002;10(23):1080–085.
  15. Мусалимова Г.Г., СаперовВ.Н., Никонорова Т.Н. Диагностика и лечение микоплазменной и хламидийной пневмоний. Лечащий врач. 2004;8:35–41.
  16. Новиков Ю.К. Атипичные пневмонии. РМЖ. 2002;10(20):915–18.
  17. Ноников В.Е., Воробьева М.Г. Атипичные пневмонии (микоплазмоз, хламидиоз, легионеллез) диагностика и лечение. Справочник поликлинического врача. 2006;10:6–11.
  18. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Тюрин И.Е., Рачина С.А. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010;33(12):186–226.
  19. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск, 2007. 464 c.
  20. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Безопасность макролидных антибиотиков: критический анализ. Клиническая медицина. 2012;3:23–30.
  21. Козлов С.Н., Рачина С.А. Роль макролидов в лечении инфекций нижних дыхательных путей. Consilium medicum. 2003;5(4):197–204.
  22. Жаркова Л.П. Место рокситромицина в лечении инфекций дыхательных путей. Фарматека. 2013;4:33–39.
  23. Phillips I., Pechere J-C., Davies A., et al. Roxithromycin:a new macrolides. Symposium. Paris, 29–30 may 1987. J. Antimicrob. Chemopther. 1987;20:1–187.
  24. Antela A., Guerrero A., Escudero R., et al. Efficacy and safety of roxithromycin as empiric therapy for lower respiratory tract infections. In: The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice. 1994:abstr. 278.
  25. Bryskier A. Roxithromycin: review of its antimicrobial activity. J. Antimicrob. Chemother. 1998;41:1–21.
  26. Cooper B.C., Mullins P.R., Jones M.R., Lang S. Clinical efficacy of roxithromycin in the treatment of adults with upper and lower respiratory tract infection due to Haemophilus influenzae. A meta-analysis of 12 clinical studies. Drug Invest. 1994;7:299–314.
  27. Labro M.T., El Benna J., Abdelghaffar H. Modulation of human polymorphonuclear neutrophil function by macrolides: preliminary data concerning dirithromycin. J. Antimicrob. Chemother. 1993;31(suppl. C):51–64.
  28. Scaglione F., Rossini G. Comparative antiinflammatory effect of roxithromycin, azithromycin and clarithromycin. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins, Lisbon, 1996: abstr. 9.04.
  29. Bergan T. Pharmacokinetics of newer macrolides. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice. Neu H.C., Young L.S., Zinner S.H., Acar J.F. (Eds.). New York, etc. 1995. P. 51–60.
  30. Pechere J.C. Clinical evaluation of roxithromycin 300 mg once daily as an alternative to 150 mg twice daily. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1992;15(suppl. 4):111S–7S.
  31. Begue P., Kafetzis D.A., Albin H., Safran C. Pharmacokinetics of roxithromycin in paediatrics. J. Antimicrob. Chemother. 1987;20(suppl. B):101–106.
  32. Gialdroni Grassi G., Grassi C. Clinical application of macrolides and azalides in Legionella, Mycoplasma, and Chlamydia respiratory infections. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice. Neu H.C., Young L.S., Zinner S.H., Acar J.F. (Eds.). New York, etc., 1995. P. 95–119.
  33. Markham A., Faulds D. Roxithromycin: an update of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs. 1994;48:297–326.
  34. Periti P., Mazzei T., Mini E., Novelli A. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides. Clin. Pharmacokinet. 1992;23:106–31.


About the Autors


O.A. Mubarakshina – PhD in Medical Sciences, Teaching Assistant at the Department of Clinical Pharmacology VSMA n.a. N.N. Burdenko, Voronezh; e-mail: mubarakshina@mail.ru
Yu.M. Dronova - PhD in Medical Sciences, Teaching Assistant at the Department of Clinical Pharmacology VSMA n.a. N.N. Burdenko, Voronezh; e-mail: y.dronova@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа