CURRENT RECOMMENDATIONS FOR PHARMACOTHERAPY OF ACUTE EPISODES OF BIPOLAR DEPRESSION


A.V. Ushkalova (1), E.A. Ushkalova (2)

(1) Department of Psychiatry and Psychotherapy of the European Medical Center, Moscow; (2) Department of General and Clinical Pharmacology of the PFUR, Moscow
Optimal pharmacotherapy of bipolar depression (BD) still remains a matter of debate. The article presents the recommendations of various countries on the choice of therapeutic tactics in the treatment of BD episode. The analysis of the contradictions in the international recommendations was performed; it is emphasized that despite the conflicting views of experts on the appropriateness of antidepressants for the treatment of BD, this group of drugs is still the most widely used in real medical practice.

Биполярное аффективное расстройство (БАР) – хроническое фазно протекающее заболевание, встречающееся среди 1–4% населения [1]. Несмотря на то что симптомы мании и гипомании служат основным дифференциальным признаком БАР, эпизоды депрессии превалируют в течение заболевания как по частоте, так и по длительности [2–4]. Ущерб от биполярных депрессий (БД) превышает таковой от маний. По данным ВОЗ, БД вызывает потерю большего числа лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности (Disability-adjusted life year – DALY), чем все формы рака или неврологические расстройства, включая эпилепсию и болезнь Альцгеймера [5]. Ухудшение качества жизни, связанное со здоровьем (HRQOL), коррелирует с количеством лет заболевания и числом депрессивных эпизодов [6, 7], а нарушение психосоциального функционирования – с числом эпизодов депрессии, включая субсиндромальные формы [8, 9]. Риск суицида на протяжении жизни больных БД – один из самых высоких среди всех психиатрических заболеваний и значительно превышает таковой среди пациентов с униполярной депрессией [3, 10]. По крайней мере одну суицидальную попытку в течение жизни совершают 25–50% больных БД [11, 12].

Таким образом, успешная терапия БД играет важную роль в улучшении отдаленных исходов и функциональной реабилитации пациентов с БАР [13]. Лечение БД существенно отличается от такового рекуррентной депрессии, поэтому крайне важна своевременная диагностика БАР. Неправильно установленный диагноз приводит к назначению неадекватной терапии и как следствие – к повышению риска развития обострений, индукции резистентности к лечению и ухудшению исходов заболевания [14, 15].

Основная цель лечения острого эпизода БД – достижение полной ремиссии, позволяющей снижать риск развития рецидива и функциональных нарушений, связанных с остаточными и субсиндромальными проявлениями депрессии [16]. Ко второй цели лечения относится предотвращение суицидальных попыток. Для ее достижения необходимо максимально быстрое купирование симптомов депрессии, однако оптимальная фармакотерапия БД продолжает оставаться предметом дискуссий и в отличие от лечения мании консенсус экспертов по данному вопросу отсутствует. В рекомендациях разных стран предпочтение отдается разным препаратам (см. таблицу). Отсутствие консенсуса объясняется недостатком доказательных данных [1].

Особенно противоречиво отношение экспертов к применению АД, которые в реальной медицинской практике остаются самыми широко применяемыми препаратами для лечения БД [23–25].

Антидепрессанты

Результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) АД при БД крайне противоречивы [3]. Число клинических исследований препаратов последних поколений на больных БД ограничено, т.к. за последние 20 лет эти пациенты исключались из участия в них в связи с ранее полученными данными о повышенном риске инверсии фазы и развития быстрой цикличности при лечении трициклическими антидепрессантами (ТЦА) [17, 26]. В мета-анализе Gijsman et al., включившем 12 РКИ (1088 пациентов), был сделан вывод об эффективности кратковременного лечения АД БД и повышении риска инверсии фазы только при применении ТЦА, но не АД других групп [27]. Напротив, в мета-анализе М. Sidor и G. Macqueen (2011) (15 РКИ, 2373 пациента) АД по эффективности не превосходили плацебо, но и не повышали риска инверсии фазы [28]. Результаты ограниченного числа исследований СИОЗС и других препаратов новых поколений позволяют предположить, что риск инверсии фазы при применении СИОЗС и БПП значительно ниже, чем при применении ТЦА, и возможно, не превышает таковой при естественном течении заболевания или при применении нормотимиков [26, 29].

Противоречивость сведений об эффективности АД при БД, по-видимому, в значительной степени обусловлена тем, что в связи с недостатком данных она преимущественно оценивалась для группы АД в целом, а не отдельных препаратов, эффективность которых может существенно различаться [26, 30, 31]. Так, эффективность монотерапии ФЛУ при БД и низкий риск инверсии фазы при его применении были подтверждены результатами систематического обзора 7 исследований (4 РКИ, 3 открытых проспективных исследования и 1 ретроспективное) [32]. Напротив, по результатам двойного слепого РКИ, эффективность монотерапии больных БД низкой дозой пароксетина (20 мг) не отличалась от таковой в группе плацебо [33]. Есть данные об эффективности монтотерапии ВЛФ эпизода депрессии у больных БАР-II без существенного повышения риска инверсии фазы, в т.ч. у пациентов с быстрой цикличностью [34, 35]. В то же время в другом исследовании показано, что применение ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, к которым относится ВЛФ, ассоциируется с наиболее высоким риском развития смешанного эпизода для больных БАР [36].

Еще одна проблема, ограничивающая применение монотерапии АД, – это повышенный риск суицида в первые два месяца терапии, особенно для лиц молодого возраста. Однако в недавно опубликованном систематическом обзоре натуралистических исследований показано, что АД, так же как и нормотимики, снижают риск завершенного суицида и суицидальных попыток на 80% и что суицидальное поведение обусловлено преимущественно недостаточной эффективностью АД, а не индуцирующим влиянием этих препаратов на риск самоубийства [37]. Таким образом, вопрос о соотношении эффективности и безопасности монотерапии СИОЗС и другими АД при БД требует дальнейшего изучения. В настоящее время она не рекомендуется, по крайней мере в качестве лечения первого выбора, ни в каких международных рекомендациях (см. таблицу). В некоторых из них (например, WFSBP и NICE) рекомендуется избегать применения монотерапии любыми АД, в то время как в других (Каталонские рекомендации) – только ТЦА. Комбинации АД с нормотимиками и атипичными антипсихотиками включены практически во все рекомендации в качестве терапии первой или второй линии. Однако данные об их соотношении польза/риск также неоднозначны. Наиболее высокий уровень доказательств существует для комбинации ФЛУ с ОЛЗ [17].

В отдельных РКИ показано, что добавление пароксетина или циталопрама к нормотимику улучшает исходы терапии без значительного повышения риска инверсии фазы [38, 39]. Однако в нескольких исследованиях добавление АД к нормотимику не приводило ни к повышению эффективности терапии острого эпизода БД, ни к снижению частоты инверсии фазы [40–42].

Отношение к применению АД в составе моно- и комбинированной терапии при БД также неоднозначно и в различных руководствах. В руководстве Британской ассоциации психофармакологии монотерапию АД рассматривают в качестве лечения первой линии больных без явного эпизода мании в анамнезе, но доля таких пациентов очень незначительна [19]. В руководстве NICE применение комбинации АД с нормотимиками рекомендуется при умеренной и тяжелой депрессии [21], однако эта рекомендация не имеет достаточной доказательной базы, поскольку тяжесть депрессии не оценивалась систематическим образом в большинстве исследований [26]. В рекомендациях CANMAT/ISBD в качестве терапии первой линии рассматривается комбинация СИОЗС и ОЛЗ, в рекомендациях WFSBP – комбинация ФЛУ и ОЛЗ [17, 18]. Последняя комбинация также является терапией первой линии в руководстве Американской психиатрической ассоциации [43], однако это руководство не пересматривалось с 2002 г. и считается устаревшим [26]. В Каталонских рекомендациях ФЛУ рассматривается в качестве терапии третьего выбора при БД [22]. В последнем Канадском руководстве подчеркивается, что монотерапия АД не должна применяться для лечения острого эпизода БД у больных БАР-I, но в отношении больных БАР-II допускается использование ФЛУ в качестве препарата третьей линии [18]. В ряде европейских руководств и в Руководстве Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) указывается, что АД могут играть определенную роль в терапии острого эпизода БД, однако для определения их точного места в лечении этих больных, а также оптимального препарата и режима фармакотерапии необходимы дальнейшие исследования [17, 19, 44, 45]. В большинстве руководств не уточняется, какие группы пациентов могут получать наибольшую пользу от применения АД, хотя тип БАР (I или II) и наличие быстрой цикличности в анамнезе считаются клинически важными факторами при решении вопроса о назначении АД [26]. Применение комбинации АД, предпочтительнее СИОЗС, с антипсихотиками в качестве терапии первой линии рекомендуется в руководствах BAP, CANMAT/ISBD и NICE [18, 19, 21]. Эксперты CANMAT/ISBD также рекомендуют комбинацию БПП с ЛИТ или ВПТ. В то же время в других руководствах, например Каталонских, и ICG, АД и их комбинации, включая таковую ФЛУ с ОЛЗ, рассматриваются только в качестве терапии второй линии [20, 22].

Нормотимики

В большинстве рекомендаций ЛИТ и ЛМТ в виде монотерапии или в составе комбинаций рассматриваются как терапия первой линии при БД (см. таблицу). Монотерапия ЛИТ в качестве лечения первого выбора предлагается в руководствах ICG, BAP, CANMAT /ISBD [18–20], в качестве второй линии – в руководствах WFSBP [17] и Каталонии [22]. Руководство NICE не рекомендует применение ЛИТ в виде монотерапии [21].

Эффективность ЛИТ при остром эпизоде БД была продемонстрирована в нескольких исследованиях. В контролируемых исследованиях значительное улучшение состояния под его влиянием наблюдалось среди 68% пациентов [46, 47]. Результаты нескольких исследований позволяют предположить, что высокие дозы ЛИТ помогают лучше, чем более низкие дозы, контролировать симптомы БД [48, 49]. ЛМТ оказывает умеренный эффект при БД и более эффективен для больных тяжелой депрессией. В регрессионном мета-анализе индивидуальных данных 1072 участников 5 РКИ эффективность ЛМТ удалось продемонстрировать только в отношении пациентов с суммарным баллом по шкале Гамильтона (HDRS) >24, в то время как у пациентов с HDRS <24 он не превосходил плацебо по эффективности [50]. При этом ни в одном из отдельно взятых исследований, включенных в данный мета-анализ, не было выявлено статистически значимых преимуществ ЛМТ перед плацебо, в связи с чем его место в терапии БД, по мнению многих экспертов, включая авторов мета-анализа, остается не вполне ясным [30, 31, 50].

Отношение к ВПТ в современных рекомендациях по лечению БД неоднозначное. В руководствах WFSBP и BAP он считается препаратом первой линии как в виде монотерапии, так и в комбинации с ЛИТ или АД [17,19]. В руководстве CANMAT/ISBD применение ВПТ рекомендуется только в составе комбинированной терапии с ЛИТ или АД [18]. В руководствах ICG, NICE и Каталонии ВПТ не включен в препараты первого выбора ни в виде монотерапии, ни в составе комбинаций [20–22]. Доказательная база для ВПТ и дивальпроекса при БД весьма скудна. Заключение об их эффективности и хорошей переносимости базируется на результатах двух мета-анализов, в каждый из которых было включено по 4 РКИ с общим числом участников 142 [51,52]. При применении комбинации ВПТ с ЛИТ ответ на лечение аналогичен таковому при применении комбинации ЛИТ или ВПТ с АД [38].

КМЗ не изучался при БД в двойных слепых контролируемых исследованиях, однако, согласно объединенным данным 4 небольших РКИ и 8 открытых исследований, ответ на лечение этим препаратом наблюдается среди 56% пациентов [53].

Наиболее эффективной комбинацией нормотимиков при острой БД, согласно результатам систематического обзора, проведенного экспертами Всемирной психиатрической ассоциации (World Psychiatric Association – WPA), является комбинация ЛИТ с ЛМТ [54].

Антипсихотики

В подавляющем большинстве современных рекомендаций препаратом первого выбора считается КВЕ в виде монотерапии. В руководстве NICE КВЕ рассматривают в качестве адъювантного препарата [21]. КВЕ имеет наиболее высокий уровень доказательности эффективности среди всех рекомендуемых лекарственных средств для купирования острого эпизода БД [55]. Всемирная федерация обществ биологической психиатрии (WFSBP) кроме КВЕ также рекомендует монотерапию ОЛЗ [17], а в большинство руководств включена комбинация ОЛЗ с ФЛУ. Согласно результатам большого мета-анализа 29 краткосрочных (4–16 недель) двойных слепых РКИ (n=8331), эта комбинация превосходила другие препараты по размерам эффекта и частоте ответа на лечение, в связи с чем была рекомендована авторами в качестве терапии первой линии при БД [56]. В другом недавно опубликованном мета-анализе комбинация ОЛЗ с ФЛУ превосходила другие препараты по эффективности по отношению к плацебо (ОЛЗ+ФЛУ ≥ВПТ > КВЕ >луразидон >ОЛЗ, арипипразол и КМЗ) [57].

Данные об эффективности арипипразола противоречивы. Анализ, проведенный экспертами WPA с использованием модифицированного метода PORT (patient outcomes research team) [58], показал, что эффективность арипипразола при остром эпизоде БД в виде монотерапии и в комбинациях с ЛИТ или ВПТ подтверждена доказательствами наиболее высокого уровня (А) [54]. В то же время в другом мета-анализе было сделано заключение об отсутствии доказательств его эффективности [56]. Еще в одном мета-анализе показано, что достоверная разница с плацебо при лечении больных острым эпизодом БД отмечается лишь через 8 недель применения арипипразола, при этом эффект препарата был слабым (0,17 по отношению к плацебо) [59]. В руководствах CANMAT/ISBD и ICG арипипразол отнесен к числу нерекомендуемых препаратов [18, 20]. Зипразидон в виде монотерапии и в комбинации с нормотимиками не превосходил по эффективности плацебо [56, 60, 61]. Применение других антипсихотиков помимо КВЕ и ОЛЗ рекомендуется только при наличии у пациента сопутствующего психоза и только в составе комбинированной терапии [3].

Фармакотерапия депрессии у больных БАР-II

В большинстве руководств предлагается одинаковое лечение БД при БАР-I и БАР-II. Однако в последние годы показано, что БД при БАР-II отличается более тяжелым течением [7, 62] с более короткими периодами ремиссии, что способствует ее хронификации [8]. Кроме того, у пациентов с БАР-I и БАР-II наблюдается разный ответ на лекарственную терапию, в частности у больных БАР-II существенно реже, чем у пациентов с БАР-I (но чаще, чем при рекуррентной депрессии), возникает инверсия фазы при приеме АД [63].

В мета-анализе РКИ показано, что наибольшие доказательства эффективности (I уровня) при лечении острой депрессии у больных БАР-II имеются для КВЕ [64]. Эксперты считают, что он должен быть единственным препаратом выбора для этих пациентов, хотя необходимы дальнейшие исследования по изучению его эффективности при применении в качестве средства поддерживающей терапии [64]. Препаратами второго ряда могут быть ЛИТ (уровень доказательств III), ЛМТ (уровень доказательств III), или дивальпроекс (уровень доказательств IV) в качестве монотерапии или адъюнктивных средств [65–67]. Можно рассмотреть вопрос о назначении больным БАР-II и некоторых АД, например ВЛФ (уровень доказательств II) [35] и ФЛУ (уровень доказательств III) [68]. Последний включен в рекомендации CANMAT/ISBD в качестве препарата третьей линии для лечения БД при БАР-II [18]. Кратковременное применение АД этими больными не приводит к инверсии фазы, однако продолжает дискутироваться вопрос об их неэффективности и потенциальном негативном влиянии на прогноз [69].

Лечение БД должно быть индивидуализированным. При выборе препаратов конкретному пациенту следует учитывать их безопасность и переносимость, сопутствующие психические и соматические заболевания и потенциальные взаимодействия с лекарственными средствами, применяемыми для их лечения [70, 71]. В частности, больные пожилого возраста лекарственную терапию БД переносят хуже, чем лица среднего возраста, поэтому им рекомендуются более низкие дозы ЛИТ и ЛМТ [69]. У больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и метаболическими расстройствами или факторами риска их развития следует учитывать влияние психотропных препаратов на массу тела. Максимальное влияние на массу тела оказывают атипичные антипсихотики, особенно ОЛЗ и КВЕ, среди нормотимиков риск прибавки в весе наиболее высок при применении ЛИТ и ВПТ [72]. При одновременном применении ВПТ и ЛМТ следует корректировать и более медленно титровать дозу последнего, т.к. его концентрации в сыворотке крови повышаются под влиянием ВПТ. Необходимо избегать комбинации КМЗ с ВПТ, т.к. КМЗ ускоряет клиренс ВПТ, снижает его концентрации в крови и потенцирует токсическое воздействие на печень [69]. В отношении многих пациентов следует рассмотреть вопрос о назначении психотерапии в дополнение к фармакотерапии [31, 73].

В частности, психотерапия имеет критически важное значение для пациентов с субсиндромальными симптомами, циклотимией и личностными расстройствами [69].

Таким образом, при выборе фармакотерапии больному острым эпизодом БД следует учитывать современные рекомендации, основанные на данных доказательной медицины, и индивидуальные особенности пациента. После купирования острого эпизода БД необходимо проведение длительной поддерживающей терапии.


Literature


  1. Lloyd L.C., Giaroli G., Taylor D., Tracy D.K. Bipolar depression: clinically missed, pharmacologically mismanaged. Ther. Adv. Psychopharmacol. 2011;1(5):153–62.
  2. Judd L.L., Akiskal H.S., Schettler P.J., Coryell W., Endicott J., Maser J.D., Solomon D.A., Leon A.C., Keller M.B. A prospective investigationof the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. Arch. Gen. Psychiatry. 2003;60:261–69.
  3. Vieta E., Valenti M. Pharmacological management of bipolar depression: acute treatment, maintenance, and prophylaxis. CNS Drugs. 2013;27(7):515–22.
  4. Kupka R.W., Altshuler L.L., Nolen W.A., Suppes T., Luckenbaugh D.A., Leverich G.S., Frye M.A., Keck P.E. Jr., McElroy S.L., Grunze H., Post R.M. Three times more days depressed than manic orhypomanic in both bipolar I and bipolar II disorder. Bipolar. Disord. 2007;9:531–35.
  5. Michalak E.E., Murray G., Young A.H., Lam R.W. Burden of bipolar depression: impact of disorder and medications on quality of life. CNS Drugs. 2008;22(5):389–406.
  6. Weisenbach S.L., Marshall D., Weldon A.L., Ryan K.A., Vederman A.C., Kamali M., Zubieta J.K., McInnis M.G., Langenecker S.A. The double burden of age and disease on cognition and quality of life in bipolar disorder. Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2014;29(9):952–61.
  7. Gutie´rrez-Rojas L., Gurpegui M., Ayuso-Mateos J.L., Gutierrez-Ariza J.A., Ruiz-Veguilla M., Jurado D. Quality of life in bipolar disorder patients: a comparison with a general population sample. Bipolar Disord. 2008;10(5):625–34.
  8. Judd L.L., Akiskal H.S., Schettler P.J., Endicott J., Leon A.C., Solomon D.A., Coryell W., Maser J.D., Keller M.B. Psychosocial disability in the course of bipolar I and II disorders. Arch. Gen. Psychiatry. 2005;62(12):1322–30.
  9. Altshuler L.L., Post R.M., Black D.O., Keck P.E. Jr., Nolen W.A., Frye M.A., Suppes T., Grunze H., Kupka R.W., Leverich G.S., McElroy S.L., Walden J., Mintz J. Subsyndromal depressive symptoms are associated with functional impairment in patients with bipolar disorder: results of a large, multisite study. J. Clin. Psychiatry. 2006;67(10):1551–60.
  10. Chen L., Liu Y.H., Zheng Q.W., Xiang Y.T., Duan Y.P., Yang F.D., Wang G., Fang Y.R., Lu Z., Yang H.C., Hu J., Chen Z.Y., Huang Y., Sun J., Wang X.P., Li H.C., Zhang J.B., Chen D.F., Si T.M. Suicide risk in major affective disorder: Results from a national survey in China. J. Affect Disord. 2014;155:174–79.
  11. Bowden C.L. A different depression: clinical distinctions between bipolar and unipolar depression. J. Affect Disord. 2005;84:117–25.
  12. Tondo L., Isacsson G., Baldessarini R. Suicidal behaviour in bipolar disorder: risk and prevention. CNS Drugs. 2003;17:491–511.
  13. Malhi G.S., Adams D., Berk M. Medicating mood with maintenancein mind: bipolar depression pharmacotherapy. Bipolar. Disord. 2009;11(Suppl. 2):55–76.
  14. Ghaemi S.N., Boiman E.E., Goodwin F.K. Diagnosing bipolardisorder and the effect of antidepressants: a naturalistic study. J. Clin. Psychiatry. 2000;61:804–08.
  15. Altshuler L.L., Post R.M., Leverich G.S., Mikalauskas K., Rosoff A., Ackerman L. Antidepressant-induced mania and cycle acceleration: a controversy revisited. Am. J. Psychiatry. 1995;152(8):1130–38.
  16. Bauer M., Ritter P., Grunze H., Pfennig A. Treatment options for acute depression in bipolar disorder. Bipolar. Disord. 2012:14(Suppl. 2):37–50.
  17. Grunze H., Vieta E., Goodwin G., Bowden C., Licht R.W., Moller H.J., Kasper S. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders: update 2009 on the treatment of bipolar depression. World J. Biol. Psychiatry. 2009;10(2):85–116.
  18. Yatham L.N., Kennedy S.H., Parikh S.V., Schaffer A., Beaulieu S., Alda M., O’Donovan C., Macqueen G., McIntyre R.S., Sharma V., Ravindran A., Young L.T., Milev R., Bond D.J., Frey B.N., Goldstein B.I., Lafer B., Birmaher B., Ha K., Nolen W.A, Berk M. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2013. Bipolar. Disord. 2013;15(1):1–44.
  19. Goodwin G.M. and Consensus Group of the British Association for Psychopharmacology. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised second edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J. Psychopharmacol.2009;23:346–88.
  20. Kasper S., Calabrese J.R., Johnson G., Tajima O., Vieta E. International Consensus Group on the Evidence-based Pharmacological Treatment of Bipolar I and II Depression. J. Clin. Psychiatry. 2008;69(10):1632–46.
  21. NICE Clinical Guidelines. Bipolar disorder. The management of bipolar disorder in adults, children and adolescents, in primary and secondary care. National Institute for Health and Clinical Excellence, 2009.
  22. Vieta E., Murru A., Pueyo M.J. Guia sobre el maneig del tratorn bipolar a Catalunya. Barcelona: Age'ncia d0Informacio´, Avaluacio i Qualitat en Salut. Servei Catala' de la Salut. Departament de Salut. Generalitat de Catalunya, 2011.
  23. Paterniti S., Bisserbe J.C. Pharmacotherapy for bipolar disorder and concordance with treatment guidelines: survey of a general population sample referred to a tertiary care service. BMC Psychiatry. 2013;13:211.
  24. Baldessarini R.J., Henk H.J., Sklar A.R., Chang J., Leahy L.F. Use of psychotropic medicines in bipolar disorder patients in the United States: combinations and adherence. American Psychiatric Association. 2008;59:1175–83.
  25. Greil W., Haberle A., Haueis P., Grohmann R., Russmann S. Pharmacotherapeutic trends in 2231 psychiatric inpatients with bipolar depression from the International AMSP Project between 1994 and 2009. J. Affect Disord. 2012;136(3):534–42.
  26. Sidor M.M., MacQueen G.M. An Update on Antidepressant Use in Bipolar Depression. Curr. Psychiatry Rep. 2012 Dec;14(6):696–704.
  27. Gijsman H.J., Geddes J.R., Rendell J.M., Nolen W.A., Goodwin G.M. Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials. Am. J. Psychiatry. 2004;161(9):1537–47.
  28. Sidor M.M., Macqueen G.M. Antidepressants for the acute treatment of bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. J. Clin. Psychiatry. 2010;72:156–67.
  29. Tondo L., Vazquez G., Baldessarini R.J. Mania associated with antidepressant treatment: comprehensive meta-analytic review. Acta Psychiatr. Scand. 2010;121(6):404–14.
  30. Nivoli A.M., Colom F., Murru A., Аcchiarotti I., Castro-Loli P., Gonzalez-Pinto A., Fountoulakis K.N., Vieta E. New treatment guidelines for acute bipolar depression: a systematic review. J. Affect Disord. 2011;129(1–3):14–26.
  31. Geddes J.R., Miklowitz D.J. Treatment of bipolar disorder. Lancet. 2013;381(9878):1672–82.
  32. Martinotti G., Sepede G., Signorelli M., Aguglia E., Di Giannantonio M. Efficacy and safety of fluoxetine monotherapy in bipolar depression: a systematic review. Expert. Opin. Pharmacother. 2013;14(8):1065–75.
  33. McElroy S.L., Young A.H., Carlsson A., Olausson B., Nordenhem A., Paulsson B., Brecher M. A double-blind, placebo-controlled study with acute and continuation phase of quetiapine and paroxetine in adults with bipolar deprsssion (EMBOLDEN II).Bipolar. Disord. 2008;10(Suppl. 1):59.
  34. Amsterdam J.D., Wang G., Shults J. Venlafaxine monotherapy in bipolar type II depressed patients unresponsive to prior lithium monotherapy. Acta Psychiatr. Scand. 2010;121(3):201–08.
  35. Amsterdam J.D., Wang C.H.., Shwarz M, Shults J. Venlafaxine versus lithium monotherapy of rapid and non-rapid cycling patients with bipolar II major depressive episode: a randomized, parallel group, open-label trial.J Affect Disord. 2009;112(1–3):219–30.
  36. Valentı´ M., Pacchiarotti I., Rosa A.R., Bonnin C.M., Popovic D., Nivoli A.M., Murru A., Grande I., Colom F., Vieta E. Bipolar mixed episodes and antidepressants: a cohort study of bipolar I disorder patients. Bipolar/ Disord. 2011;13(2):145–54.
  37. Antidepressants, depression and suicide
  38. Young L.T., Joffe R.T., Robb J.C., MacQueen G.M., Marriott M., Patelis-Siotis I. Double-blind comparison of addition of a second mood stabilizer versus an antidepressant to an initial mood stabilizer for treatment of patients with bipolar depression. Am. J. Psychiatry. 2000;157(1):124–26.
  39. Schaffer A., Zuker P., Levitt A. Randomized, double blind pilot trial comparing lamotrigine versus citalopram for the treatment of bipolar depression. J. Affect Disord. 2006;96(1–2):95–9.
  40. Sachs G.S., Nierenberg A.A., Calabrese J.R., Marangell L.B., Wisniewski S.R., Gyulai L., Friedman E.S., Bowden C.L., Fossey M.D., Ostacher M.J., Ketter T.A., Patel J., Hauser P., Rapport D., Martinez J.M., Allen M.H., Miklowitz D.J., Otto M.W., Dennehy E.B., Thase M.E. Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression. N. Engl. J. Med. 2007;356(17):1711–22.
  41. Nemeroff C.B., Evans D.L., Gyulai L., Sachs G.S., Bowden C.L., Gergel I.P., Oakes R., Pitts C.D. Double-blind, placebo-controlled comparison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression. Am. J. Psychiatry. 2001;158(6):906–12.
  42. van der Loos M.L., Mulder P., Hartong E.G., Hartong E.G., Blom M.B., Vergouwen A.C., van Noorden M.S., Timmermans M.A., Vieta E., Nolen W.A. LamLit Study Group. Efficacy and safety of two treatment algorithms in bipolar depression consisting of a combination of lithium, lamotrigine or placebo and paroxetine. Acta Psychiatr. Scand.2010;122(3):246–54.
  43. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatmentof patients with bipolar disorder (revision). Am. J. Psychiatry.2002;159(4 Suppl.):1–50.
  44. A new evidence and consensus-based German guidelines for diagnosis and treatment of bipolar disorders
  45. Pfennig A., Bschor T., Falkai P., Bauer M. The diagnosis and treatment of bipolar disorder: recommendations from the current s3 guideline. Dtsch Arztebl Int. 2013;110(6):92–100.
  46. Goodwin F.K., Murphy D.L., Dunner D.L., Bunney W.E. Jr. Lithium response in unipolar versus bipolar depression. Am J Psychiatry.1972;129(1):44–7.
  47. Mendels J. Lithium in the acute treatment of depressive states in Lithium research and therapy. Edited by Johnson FN. London: Academic Press; 1975.
  48. Gelenberg A.J., Kane J.M., Keller M.B., Lavori P., Rosenbaum J.F., Cole K., Lavelle J. Comparison of standard and low serum levels of lithium for maintenance treatment of bipolar disorder. N. Engl. J. Med. 1989;321(22):1489–93.
  49. Keller M.B., Lavori P.W., Kane J.M., Gelenberg A.J., Rosenbaum J.F., Walzer E.A., Baker L.A. Subsyndromal symptoms in bipolar disorder. A comparison of standard and low serum levels of lithium. Arch. Gen. Psychiatry. 1992;49(5):371–76.
  50. Geddes J.R., Calabrese J.R., Goodwin G.M. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent metaanalysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. Br. J. Psychiatry. 2009;194:4–9.
  51. Smith L.A., Cornelius V.R., Azorin J.M., Perugi G., Vieta E., Young A.H., Bowden C.L. Valproate for the treatment of acute bipolar depression: systematic review and meta-analysis. J. Affect Disord. 2010;122(1–2):1–9.
  52. Bond D.J., Lam R.W., Yatham L.N. Divalproex sodium versus placebo in the treatment of acute bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2010;124(3):228–34.
  53. Post R.M., Ketter T.A., Denicoff K., Pazzaglia P.J., Leverich G.S., Marangell L.B., Callahan A.M., George M.S., Frye M.A. The place of anticonvulsant therapy in bipolar illness. Psychopharmacology (Berl). 1996;128(2):115–29.
  54. Fountoulakis K.N., Kasper S., Andreassen O., Blier P., Okasha A., Severus E., Versiani M., Tandon R. Muller H.J., Vieta E. Efficacy of pharmacotherapy in bipolar disorder: a report by the WPA section on pharmacopsychiatry. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2012;262(Suppl. 1):1–48.
  55. Cerullo M.A., Strakowski S.M. A systematic review of the evidence for the treatment of acute depression in bipolar I disorder. CNS Spectr. 2013;18(4):199–208.
  56. Taylor D.M., Cornelius V., Smith L., Young A.H. Comparative efficacy and acceptability of drug treatments for bipolar depression: a multiple-treatments meta-analysis. Acta Psychiatr. Scand. 2014;130(6):452–69.
  57. Selle V., Schalkwijk S., Vázquez G.H., Baldessarini R.J. Treatments for acute bipolar depression: meta-analyses of placebo-controlled, monotherapy trials of anticonvulsants, lithium and antipsychotics. Pharmacopsychiatry. 2014;47(2):43–52.
  58. Lehman A.F., Steinwachs D.M. Translating research into practice: the schizophrenia patient outcomes research team (port) treatment recommendations. Schizophr Bull. 1998;24:1–10.
  59. Fountoulakis K.N., Vieta E., Schmidt F. Aripiprazole monotherapy in the treatment of bipolar disorder: a meta-analysis. J. Affect Disord. 201;133(3):361–70.
  60. Lombardo I., Sachs G., Kolluri S., Kremer C., Yang R. Two 6-week, randomized, double-blind, placebo-controlled studies of ziprasidone in outpatients with bipolar I depression: did baseline characteristics impact trial outcome? J Clin Psychopharmacol.2012;32(4):470–78.
  61. Sachs G.S., Ice K.S., Chappell P.B., et al. Efficacy and safety of adjunctive oral ziprasidone for acute treatment of depression in patients with bipolar I disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Psychiatry. 2001;72:1413–22.
  62. Merikangas K.R., Akiskal H.S., Angst J., Greenberg P.E., Hirschfeld R.M., Petukhova M., Kessler R.C. Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey replication. Arch. Gen. Psychiatry. 2007;64(9):543–52.
  63. Bond D.J., Noronha M.M., Kauer-Santm, Lam R.W., Yatham L.N. Antidepressant-associated mood elevations in bipolar II disorder compared with bipolar I disorder and major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. J. Clin. Psychiatry. 2008;69(10):1589–601.
  64. Swartz H.A., Thase M.E. Pharmacotherapy for the treatment of acute bipolar II depression: current evidence. J. Clin. Psychiatry. 2011;72:356–66.
  65. Suppes T., Marangell L.B., Bernstein I.H., Kelly D.I., Fischer E.G., Zboyan H.A., Snow D.E., Martinez M., Al Jurdi R., Shivakumar G., Sureddi S., Gonzalez R. A single blind comparison of lithium and lamotrigine for the treatment of bipolar II depression. J. Affect Disord. 2008;111(2–3): 334–43.
  66. Wang P.W., Nowakowska C., Chandler R.A., Hill S.J., Nam J.Y., Culver J.L., Keller K.L., Ket-ter T.A. Divalproex extended-release in acute bipolar II depression. J. Affect Disord. 2010;124(1–2):170–73.
  67. Winsberg M.E., DeGolia S.G., Strong C.M., Ketter T.A. Divalproex therapy in medication-naive and mood-stabilizer- naive bipolar II depression. J. Affect Disord. 2001;67(1–3):207–12.
  68. Amsterdam J.D., Shults J. Efficacy and mood conversion rate of short-term fluoxetine monotherapy of bipolar II major depressive episode. J. Clin. Psychopharmacol. 2010;30:306–11.
  69. Malhi G.S., Bargh D.M., Cashman E., Frye M.A., Gitlin M. The clinical management of bipolar disorder complexity using a stratified model. Bipolar. Disord. 2012:14(Suppl. 2):66–89.
  70. Jann M.W. Diagnosis and treatment of bipolar disorders in adults: a review of the evidence on pharmacologic treatments. Am. Health Drug Benefits. 2014;7(9):489–99.
  71. Kemp D.E. Managing the side effects associated with commonly used treatments for bipolar depression. J. Affect Disord. 2014;169S1:S34–S44.
  72. Hasnain M., Vieweg W.V. Weight considerations in psychotropic drug prescribing and switching. Postgrad Med. 2013;125(5):117–29.
  73. Fiorillo A., Del Vecchio V., Luciano M., Sampog-na G., De Rosa C., Malangone C., Volpe U., Bardicchia F., Ciampini G., Crocamo C., Iapichino S., Lampis D., Moroni A., Orlandi E., Piselli M., Pompili E, Veltro F., Carra G., Maj M. Efficacy of psychoeducational family intervention for bipolar I disorder: A controlled, multicentric, real-world study. J. Affect Disord. 2014;172C:291–99.


About the Autors


A.V. Ushkalova – Department of Psychiatry and Psychotherapy of the European Medical Center, Moscow
E.A. Ushkalova – Department of General and Clinical Pharmacology of the PFUR, Moscow


Similar Articles


Бионика Медиа