NALMEFENE - A NEW DRUG FOR THE TREATMENT OF ALCOHOL ADDICTION IN THE REGIMEN "ON DEMAND"


E.A.Ushkalova (1), A.V.Ushkalova (2)

(1) Department of General and Clinical Pharmacology of the PFUR, Moscow; (2) Department of Psychiatry and Psychotherapy of the European Medical Center, Moscow
Article reviews the results of clinical trials of a new drug for the treatment of alcohol addiction "on demand". In contrast to classical approaches to the treatment of alcoholism, aimed to the achievement of total abstinence and prevention of relapses of alcohol consumption, alternative approach involves a gradual reduction in the amount of ethanol consumed by the use of the drug "on demand". Nalmefen is considered as the drug of choice for an alternative approach to the treatment of alcoholism. The article presented the evidence confirming that nalmefene is an effective drug for reduction of alcohol consumption in patients with alcohol addiction who do not want to completely stop the consumption of ethanol.

Физические, психологические и социальные последствия злоупотребления алкоголем остаются важной проблемой общественного здоровья и связаны с большими прямыми и непрямыми экономическими затратами системы здравоохранения и общества в целом [1]. Высокое потребление алкоголя ассоциируется с повышенным риском инвалидности и смертности вследствие цирроза печени, некоторых видов рака, сердечно-сосудистых заболеваний и травм [2, 3]. В настоящее время выявлена связь между высоким потреблением алкоголя и более чем 200 заболеваниями, включая ВИЧ-инфекцию, туберкулез и пневмонию [4]. По данным ВОЗ, в 2012 г. около 3,3 млн смертей (5,9% всех смертей, 7,6% смертей среди мужчин и 4,0% – среди женщин) и 5,1% глобального бремени заболеваний в мире были связаны со злоупотреблением алкоголем [4]. Наиболее высокая смертность наблюдается в европейском регионе [4], где более двух третей всех случаев преждевременной смерти (15–64 года) обусловлены алкоголизмом [5]. Преждевременная смертность, а также вызванные алкоголизмом потери производительности труда, криминальная активность и аварии приводят к значительным экономическим затратам [2, 6]. Стоимость чрезмерного потребления алкоголя в мире превышает 200 млрд долл. в год [6], во многих странах достигая 2–3% от валового национального продукта [7]. Кроме того, алкогольная зависимость связана с существенными неосязаемыми затратами (переживания пациента и его близких, семейные проблемы, снижение качества жизни и др.). [8, 9].

Потребление алкоголя и в Европе, и в США продолжает расти по мере повышения доходов населения [10]. ВОЗ указывает, что «как правило, страны с высоким доходом имеют более высокий уровень потребления алкоголя на душу населения и более высокую распространенность эпизодов употребления большого количества алкоголя среди лиц с алкогольной зависимостью» [4]. Например, в Европе число лиц с алкогольной зависимостью достигло примерно 15 млн человек [1]. Россия по состоянию на 2010 г. занимала в списке ВОЗ 4-е место в мире по показателю потребления алкоголя на душу населения (15,1 л/год), уступая по данному показателю лишь трем другим бывшим республикам СССР – Беларуси (17,5 л), Молдавии (16,8) и Литве (15,4) [4].

Несмотря на серьезные медицинские и социально-экономические последствия алкоголизма для пациента и общества, существенных успехов в его лечении до сих пор не достигнуто. Более того, значительная часть больных вообще не обращаются за медицинской помощью. В Европе и США доля пациентов, получающих адекватное лечение, не превышает 8–10% [11–13], а в России, по-видимому, еще ниже. Причины этого многообразны: стигма заболевания и чувство стыда у пациента обращаться за помощью по поводу алкоголизма, неприятие самой идеи полного воздержания от приема алкоголя, сомнения в своей способности поддерживать абстиненцию и способности врача оказать помощь в этом и ряд других причин [14, 15]. Причем нежелание и неспособность поддержания полного воздержания от приема этанола относятся к числу наиболее важных причин. В эпидемиологических исследованиях показано, что около половины лиц, страдающих алкогольной зависимостью, предпочитают полному воздержанию умеренное потребление спиртного [16, 17]. Это вызвало необходимость пересмотра классических подходов к лечению алкоголизма, разработанных 30–40 лет назад, направленных на достижение полной абстиненции и предотвращение рецидивов потребления алкоголя. В качестве альтернативного подхода предложено снижение количества потребляемого этанола и, соответственно, снижение риска развития алкоголь-обусловленных заболеваний, связанной с ними смертности и других неблагоприятных последствий. Эксперты Европейского агентства по лекарственным средствам рассматривают такой подход как промежуточный этап на пути к полному воздержанию [18], а в некоторых странах, например Швейцарии и Австралии, контролируемое потребление алкоголя считается основной целью лечения [19]. Эксперты Национального института здоровья и качества медицинской помощи (NICE) Великобритании рассматривают контролируемое потребление алкоголя в качестве цели лечения для пациентов, не желающих соблюдать режим полного воздержания [2].

В 2013 г. в Европейском Союзе был зарегистрирован первый препарат – Селинкро (налмефен), позволяющий осуществлять данный терапевтический подход. Селинкро показан для снижения потребления алкоголя взрослыми пациентами с алкогольной зависимостью, которые имеют высокий уровень риска, связанного с вредным воздействием алкоголя, без физических симптомов отмены и не требующими немедленной детоксикации. [20]. Его рекомендуют применять только в сочетании с постоянной психосоциальной поддержкой, направленной на повышение приверженности лечению и снижение потребления алкоголя.

Препарат уже поступил на рынки Великобритании, Норвегии, Финляндии, Португалии и прибалтийских стран. Его регистрация в РФ ожидается в 2015 г.

Фармакологические свойства налмефена

По химической структуре и механизму действия налмефен близок к другому препарату, одобренному для лечения алкогольной зависимости, – налтрексону. Однако в отличие от последнего, являющегося относительно «чистым» антагонистом опиоидных мю- и каппа-рецепторов, налмефен оказывает антагонистическое действие в отношении мю- и дельта-рецепторов и частичное агонистическое – в отношении каппа-рецепторов [20–22].

Алкоголь стимулирует выделение эндогенных опиоидов, связывающихся с мю- и дельта-рецепторами, приводя к увеличению высвобождения в nucleus accumbens дофамина, играющего важную роль в подкрепляющем (наркогенном) эффекте психоактивных веществ [23]. Налмефен, блокируя опиоидные рецепторы, способствует снижению этого эффекта и как следствие – снижению уровня потребления алкоголя. Снижение выделения дофамина также наблюдается при стимуляции каппа-рецепторов [24, 25], Исследования in vivo позволяют считать, что налмефен снижает потребление алкоголя за счет модулирования кортико-мезолимбических функций [26].

У человека препарат медленно диссоциирует из связи с мю-рецепторами. [27]. Спустя 3 часа после введения однократной и многократных доз налмефена в дозе 20 мг здоровым добровольцам степень связи с мю-рецепторами составляла 87–100%, спустя 74 часа – 12–32% при однократном применении и 13–46% – после повторных введений. Налмефен не вызывал синдром абстиненции и, по-видимому, не обладает потенциалом вызывать зависимость [20, 28].

Таблетки налмефена хорошо растворяются в желудочно-кишечном тракте, и действующее вещество быстро всасывается. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет около 40% [20, 27]. Пиковые плазменные концентрации создаются примерно через 90 минут после приема. Степень связывания с белками плазмы низкая (около 30%). Метаболизм происходит в печени преимущественно с участием ферментов UGT2B7, UGT1A3 и UGT1A8, в связи с чем следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, диклофенака, меклофенамовой кислоты, флуконазола, медроксипрогестерона) и индукторов этих ферментов (например, дексаметазона, фенобарбитала, рифампицина, омепразола) [20]. Основной метаболит налмефен-3-O-сульфат обладает сопоставимой с налмефеном фармакологической активностью, однако в связи с тем что его концентрации составляют менее 10% концентраций налмефена, его вклад в терапевтический эффект препарата представляется невысоким [20]. Выделение неизмененного препарата и его метаболитов из организма происходит с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 12 часов [29].

Эффективность налмефена

В эксперименте налмефен уменьшал потребление этанола крысами без алкогольной зависимости, с алкогольной зависимостью и предпочитающих алкоголь [30–34]. Результаты первого исследования налмефена на людях при применении с целью снижения потребления алкоголя были опубликованы еще в 1994 г. [35]. В этом 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании принял участие 21 пациент с алкогольной зависимостью. Пациенты были рандомизированы в 3 группы по 7 человек в каждой – первая получала налмефен в суточной дозе 10 мг, вторая – 40 мг, третья группа получала плацебо. У пациентов, получавших активный препарат, было зарегистрировано существенное снижение числа дней потребления алкоголя и числа приемов этанола в сутки.

Во втором исследовании, проведенном тем же коллективом авторов, участвовали 105 амбулаторных пациентов с алкогольной зависимостью, находящихся в момент включения в состоянии абстиненции [36]. Участники получали налмефен в дозах 20 или 80 мг/сут или плацебо в течение 12 недель. В дополнение к лекарственной терапии пациентам проводили еженедельные сессии когнитивно-поведенческой терапии. Рецидив заболевания достоверно чаще наблюдался в группе плацебо (отношение шансов – 2,4; 95% ДИ – 1,05–5,59).

В третье исследование были включены 270 пациентов с недавно достигнутой абстиненций, рандомизированных в 1 из 4 групп, – налмефена в дозах 5, 20, 40 мг или плацебо [37]. Лекарственная терапия сочеталась с терапией, направленной на усиление мотивации. В течение 12 недель наблюдения все пациенты снизили потребление алкоголя, но достоверной разницы между четырьмя группами не было выявлено. Недостатками первых клинических исследований налмефена было небольшое число участников и короткий период наблюдения (12 недель). С учетом противоречивости их результатов было проведено большое многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 403 пациентов [38].

В этом исследовании в течение 28 недель пациенты принимали налмефен в дозах 10–40 мг (n=242) или плацебо (n=161) в режиме «по требованию», т.е. только в те дни, когда ощущали повышенную потребность в приеме спиртного. Спустя 28 недель 57 участников группы налмефена с благоприятным терапевтическим ответом при оценке по шкале общего клинического впечатления (CGI) были включены в 24-недельное двойное слепое исследование, где были рандомизированы в группу активного препарата или плацебо. Наряду с фармакотерапией пациентам также предлагали психосоциальное вмешательство, основанное на мотивационном интервью, сконцентрированном на нуждах пациентов и выявлении факторов, снижающих приверженность пациента лечению [39, 40]. Среднее число массивной алкоголизации в течение 12-недельного периода до включения составляло в группе налмефена 15,5 (SD 6,9) дней, в группе плацебо – 16,2 (SD 6,9); в период лечения – 8,6–9,3 и 10,6–12,0 дней соответственно (p=0,0065). У пациентов, получавших налмефен, также достоверно снизились уровни аланинаминотрансферазы (p=0,0088) и гамма-глутамилтрансферазы (p=0,0023). В течение 24-недельного продолжения исследования пациенты, рандомизированные в группу плацебо, быстро возвращались к более частому злоупотреблению алкоголем, в то время как получавшие активный препарат, оставались на уровне потребления алкоголя, достигнутом в первые 28 недель исследования. В дальнейшем эффективность налмефена в режиме «по требованию» при совместном применении с психосоциальным вмешательством, изучалась в трех исследованиях [41–43], результаты которых послужили основанием для его одобрения в Евросоюзе.

Исследования ESENSE-1 и ESENSE-2 имели сходный дизайн и проводились в европейских странах: первое – в Германии, Австрии, Финляндии и Швеции, второе – в Испании, Франции, Португалии, Италии, Бельгии, Польше и Чехии.

В ESENSE-1 участвовали 604 пациента с алкогольной зависимостью, 306 из которых получали активный препарат [41], в ESENSE-2 – 718 пациентов, 358 из которых получали налмефен [42]. Критериями включения в исследования были 6 и более дней злоупотребления алкоголем в течение 4 недель, предшествовавших скринингу; среднее потребление чистого алкоголя, превышающее 60 г в сутки у мужчин и 40 г – у женщин. Пациенты получали налмефен в дозе 18 мг в режиме «по требованию» или плацебо. За 24-недельным периодом лечения следовала 4-недельная двойная слепая фаза завершения (run-out phase), в период которой реципиенты налмефена были рандомизированы в группу налмефена или плацебо, а реципиенты плацебо продолжали получать плацебо. Первичными конечными точками было изменение через 6 месяцев числа дней злоупотребления алкоголем и общего потребления алкоголя по сравнению с исходным уровнем. Оба исследования продемонстрировали превосходство налмефена над плацебо в достижении обеих первичных точек (табл. 1).

Согласно результатам объединенного анализа обоих исследований ESENSE в течение 6 месяцев участники принимали налмефен в среднем в течение 52,8% дней, плацебо – 64,5% [44]. Достоверная разница между налмефеном и плацебо также наблюдалась при оценке по шкале CGI-S – разница в баллах составила (-) 0,4 (p=0,0004) в ESENSE-1 и (-) 0,2 (p=0,029) в ESENSE-2 [41, 42]. Число ответивших на терапию налмефеном в подгруппах пациентов с наиболее высоким риском потребления алкоголя приведено в табл. 2.

Третьим исследованием, результаты которого стали основанием для регистрации налмефена, было исследование SENSE, исходно спланированное для оценки переносимости и безопасности налмефена при применении в режиме «по требованию» в течение года [45]. Первичные точки оценки эффективности были такими же, как в исследованиях ESENSE. К 13-му месяцу обе конечные точки достоверно различались между группами сравнения в пользу активного препарата. Спустя 6 месяцев лечения достоверной разницы между группой налмефена и плацебо в целом выявлено не было, однако анализ результатов в отдельных подгруппах пациентов показал, что у лиц с высоким/очень высоким риском злоупотребления алкоголем налмефен при оценке обеих конечных точек достоверно превосходил плацебо по эффективности. Существенное превосходство налмефена над плацебо было выявлено и при оценке по шкале CGI-S.

Безопасность

В клинических исследованиях налмефен получали более 3000 пациентов. Побочные эффекты несколько чаще встречались в группе налмефена (81 и 68% в исследованиях ESENSE-1 и ESENSE-2 соответственно), чем в группе плацебо (67 и 59% соответственно) [29]. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, головокружение, бессонница и головная боль. Большинство побочных эффектов носили легкий или умеренный транзиторный характер и, как правило, наблюдались в начале терапии. Частота серьезных нежелательных реакций достоверно не различалась между группами. В редких случаях отмечались спутанность сознания и еще реже – галлюцинации и другие психические симптомы. Число пациентов, выбывших из исследования вследствие нежелательных явлений, было несколько выше в группе налмефена, чем в группе плацебо (23 и 6,7% против 7 и 5,9% в исследованиях ESENSE-1 и -2 соответственно).

Согласно объединенным данным трех исследований (n=1123 в группе налмефена и 824 – в группе плацебо), связанные с лечением нежелательные явления (нежелательные реакции) наблюдались у 74,7% пациентов, получавших налмефен, и у 62,7% получавших плацебо, серьезные нежелательные реакции – у 4,4 и 5,0% соответственно [46]. Вследствие нежелательных реакций из исследований выбыли 47 (5,9%) участников в группе плацебо и 149 (13,0%) в группе налмефена. Большинство нежелательных реакций в обеих группах развивались в начале терапии и носили транзиторный характер. Безопасность и переносимость налмефена не различались при прерывистом и ежедневном режимах лечения. Налмефен не ассоциировался с повышенным риском суицидального поведения. Переносимость налмефена всеми исследователями была оценена как хорошая [29, 46, 47]. Противопоказания к применению Селинкро: гиперчувствительность к налмефену или другим компонентам препарата. Его не следует применять пациентам, принимающим опиоидные анальгетики, пациентам с опиоидной зависимостью в настоящем или недавнем прошлом, пациентам с острыми симптомами отмены опиоидов или если подозревается их недавнее применение ими. Его также не следует назначать лицам с острыми симптомами отмены алкоголя (включая галлюцинации, судороги и тремор) в недавнем анамнезе, а также больным с тяжелым нарушением функции печени или почек. Однако пациентам с легкой и умеренной дисфункцией печени или почек коррекции дозы препарата не требуется [29, 47].

Таким образом, имеющиеся доказательные данные подтверждают, что налмефен является эффективным препаратом для снижения потребления алкоголя пациентами с алкогольной зависимостью, не желающими полностью прекратить потребление этанола. Его принципиальным отличием от других препаратов, применяемых для лечения алкоголизма, является дозирование в режиме «по требованию», позволяющем принимать препарат только в ситуациях, когда потребление алкоголя представляется пациентам неизбежным. Однако для определения точного места налмефена в терапии алкогольной зависимости необходимы его дальнейшие сравнительные исследования с другими препаратами, применяемыми для лечения этой патологии, и прежде всего с налтрексоном [29].


Literature


  1. Wittchen H.U., Jacobi F., Rehm J., Gustavsson A., Svensson M., Jönsson B., Olesen J., Allgulander C., Alonso J,. Faravelli C., Fratiglioni L., Jennum P., Lieb R., Maercker A., van Os J., Preisig M., Salvador-Carulla L., Simon R., Steinhausen H.C. The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010. Eur. Neuropsychopharmacol. 2011;21(9):655–79.
  2. National Institute for Health and Clinical Excellence. Alcohol use disorders: diagnosis, assessment and management of harmful drinking and alcohol dependence. 2011. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13337/53191/53191.pdf.
  3. Rehm J., Baliunas D., Borges G.L.G., Graham K., Irving H., Kehoe T., Parry C.D., Patra J., Popova S., Poznyak V., Roerecke M., Room R., Samokhvalov A.V., Taylor B. The relation between different dimensions of alcohol consumption and burden of disease: an overview. Addiction. 2010;105(5):817–43.
  4. Global status report on alcohol and health 2014. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/112736/1/9789240692763_eng.pdf?ua=1
  5. Rehm J., Shield K., Gmel G., Rehm M.X., Frick U. Modeling the impact of alcohol dependence on mortality burden and the effect of available treatment interventions in the European Union. Eur. Neuropsychopharmacol 2013;23(2):89–97.
  6. Rehm J, Mathers C, Popova S , Thavorncharoensap M, Teerawattananon Y, Patra J. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 2009;373 (9682):2223–33.
  7. Кошкина Е. Л., Паронян И. Д. Павловская Н.И. Оценка алкогольной ситуации в России. РМЖ. 1996;3(7):421–24.
  8. Anderson P., Baumberg B. (2006). Alcohol in Europe – A public health perspective. A report for the European Commission. England: Institute of Alcohol Studies.
  9. Thavorncharoensap M., Teerawattananon Y., Yothasamut J., Lertpitakpong C., Chaikledkaew U. The economic impact of alcohol consumption: a systematic review. Subst Abuse Treat Prev Policy. 2009;4:20.
  10. Epub ahead of print
  11. McGlynn E.A., Asch S.M., Adams J., Keesey J., Hicks J., DeCristofaro A., Kerr E.A. The quality of health care delivered to adults in the United States. N. Engl. J. Med. 2003;348(26):2635–645.
  12. Kohn R, Saxena S, Levav I, Saraceno B. The treatment gap in mental health care. Bull World Health Organ. 2004;82(11):858–66.
  13. Alonso J., Angermeyer M.C., Bernert S., Bruf-faerts R., Brugha T.S., Bryson H., de Girolamo G., Graaf R., Demyttenaere K., Gasquet I,. Haro J.M., Katz S.J., Kessler R.C., Kovess V., Lеpine J.P., Ormel J., Polidori G., Russo L.J., Vilagut G, Almansa J., Arbabzadeh-Bouchez S., Autonell J., Bernal M., Buist-Bouwman M.A., Codony M., Domingo-Salvany A., Ferrer M., Joo S.S., Martinez-Alonso M., Matschinger H., Mazzi F., Morgan Z., Morosini P., Palacin C., Romera B., Taub N., Vollebergh W.A. ESEMeD/MHEDEA 2000 Investigators, European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD) Project. Use of mental health services in Europe: results from the European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD) project. Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 2004;420:47–54.
  14. Grant B.F. Barriers to alcoholism treatment: reasons for not seeking treatment in a general population sample. J. Stud .Alcohol. 1997;58(4): 365–71.
  15. Aubin H.J., Daeppen J.B. Emerging pharmacotherapies for alcohol dependence: a systematic review focusing on reduction in consumption. Drug Alcohol. Depend. 2013;133(1):15–29.
  16. Hodgins D.C., Leigh G., Milne R., Gerrish R. Drinking goal selection in behavioral self-management treatment of chronic alcoholics. Addictive Behaviors. 1997; 22(2):247–55.
  17. Heather N., Adamson S.J., Raistrick D. Initial preference for drinking goal in the treatment of alcohol problems: I. Baseline differences between abstinence and non-abstinence groups. Alcohol Alcohol. 2010;45(2):128–35.
  18. European Medicines Agency. Guideline on the development of medicinal products for the treatment of alcohol dependence. 2010. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2010/03/WC500074898.pdf.
  19. Luquiens A., Reynaud M., Aubin H.J. Is controlled drinking an acceptable goal in the treatment of alcohol dependence? A survey of French alcohol specialists. Alcohol Alcohol. 2011;46(5):586–91.
  20. European Medicines Agency. Selincro (nalmefene): EU summary of product characteristics. 2013. http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002583/WC500140255.pdf.
  21. France C.P., Gerak L.R. Behavioral effects of 6-methylene naltrexone (nalmefene) in rhesus monkeys. J. Pharmacol. Exp.Ther.1994;270(3):992–99.
  22. Bart G., Schluger J.H., Borg L., Ho A., Bidlack J.M., Kreek M.J. Nalmefene induced elevation in serum prolactin in normal human volunteers: partial kappa opioid agonist activity? Neuropsychopharmacology. 2005;30(12):2254–62.
  23. Gianoulakis C. Influence of the endogenous opioid system on high alcohol consumption and genetic predisposition to alcoholism. J. Psychiatry Neurosci. 2001;26(4):304–18.
  24. Chefer V.I., Czyzyk T., Bolan E.A., Moron J., Pintar J.E., Shippenberg T.S. Endogenous kappa-opioid receptor systems regulate mesoaccumbal dopamine dynamics and vulnerability to cocaine. J. Neurosci. 2005;25(20):5029–37.
  25. Shippenberg T.S., Zapata A., Chefer V.I. Dynorphin and the pathophysiol¬ogy of drug addiction. Pharmacol Ther. 2007;116(2):306–321.
  26. EMA-CHMP. Selincro Assessment report, December 13, 2012. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_ _Public_assessment_report/human/002583/WC500140326.pdf.
  27. Ingman K., Hagelberg N., Aalto S., Nagren K., Juhakoski A., Karhuvaara S., Kallio A., Oikonen V., Hietala J., Scheinin H. Prolonged central µ-opioid receptor occupancy after single and repeated nalmefene dosing. Neuropsychopharmacology. 2005;30(12):2245–53.
  28. Fudala P.J., Heishman S.J., Henningfield J.E., Johnson R.E. Human pharmacology and abuse potential of nalmefene. Clin Pharmacol Ther. 1991;49(3):300–06.
  29. Paille F., Martini H. Nalmefene: a new approach to the treatment of alcohol dependence. Subst Abuse Rehabil. 2014 Aug 8;5:87–94.
  30. June H.L., Grey С., Warren-Reese C., Durr L.F., Ricks-Cord A., Johnson A., McCane S., Williams L.S., Mason D., Cummings R., Lawrence A. The opioid receptor antagonist nalmefene reduces responding maintained by ethanol presentation: preclinical studies in ethanol-preferring and outbred Wistar rats. Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998;22(9):2174–85.
  31. June H.L., Cummings R., Eiler W.J.A., Foster K.L., McKay P.F., Seyoum R., Garcia M., McCane S., Grey C., Hawkins S.E., Mason D. Central opioid receptors differentially regulate the nalmefene-induced suppression of ethanol- and saccharin-reinforced behaviors in alcohol-preferring (P) rats. Neuropsychopharmacology. 2004;29(2):285–99.
  32. Walker B.M., Koob G.F. Pharmacological evidence for a motivational role of κ-opioid systems in ethanol dependence. Neuropsychopharmacology. 2008;33(3):643–52.
  33. Nealey K.A., Smith A.W., Davis S.M., Smith D.G., Walker B.M. κ-opioid receptors are implicated in the increased potency of intra-accumbens nalmefene in ethanol-dependent rats. Neuropharmacology. 2011;61(1–2):35–42.
  34. Kissler J.L., Sirohi S., Reis D.J., Jansen H.T., Quock R.M., Smith D.G., Walker B.M. The one-two punch of alcoholism:role of central amygdala dynorphins/kappa-opioid receptors. 2014;75(10):774-82.
  35. Mason B.J., Ritvo E.C., Morgan R.O., Salvato F.R., Goldberg G., Welch B., Mantero-Atienza E. A double-blind, placebo-controlled pilot study to evaluate the efficacy and safety of oral nalmefene HCl for alcohol dependence. Alcohol.Clin. Exp. Res. 1994;18(5): 1162–167.
  36. Mason B.J., Salvato F.R., Williams L.D., Ritvo E.C., Cutler R.B. A double-blind, placebo-controlled study of oral nalmefene for alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry. 1999;56(8):719–24.
  37. Anton R.F., Pettinati H., Zweben A., Kranzler H.R., Johnson B., Bohn M.J., McCaul M.E., Anthenelli R. Salloum I,. Galloway G., Garbutt J., Swift R., Gastfriend D., Kallio A., Karhuvaara S. A multi-site dose ranging study of nalmefene in the treatment of alcohol dependence. J. Clin. Psychopharmacol. 2004;24(4):421–28.
  38. Karhuvaara S., Simojoki K., Virta A., Rosberg M., Löyttyniemi E., Nurminen T., Kallio A., Makela R. Targeted nalmefene with simple medical management in the treatment of heavy drinkers: a randomized double-blind placebo-controlled multicenter study. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2007;31(7):1179–187.
  39. Volpicelli J.R., Pettinati H.M., McLellan A.T., O’Brien C.P. Enhanced Medication and Treatment Adherence for Addiction Treatment. The BRENDA Model. New York, NY, USA: Guilford Press; 2001.
  40. Starosta A.N., Leeman R.F., Volpicelli J.R. The BRENDA model: integrating psychosocial treatment and pharmacotherapy for the treatment of alcohol use disorders. J. Psychiatr. Pract. 2006;12(2):80–89.
  41. Mann K., Bladström A., Torup L., Gual A., van den Brink W. Extending the treatment options in alcohol dependence: a randomized controlled study of as-needed nalmefene. Biol. Psychiatry. 2013;73(8):706–13.
  42. Gual A., He Y., Torup L., van den Brink W., Mann K; ESENSE 2 Study Group. A randomised, double-blind, placebo-controlled, efficacy study of nalmefene, as-needed use, in patients with alcohol dependence. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23(11): 1432–42.
  43. Van den Brink W., Aubin H.J., Bladström A., Bladström A., Torup L., Gual A., Mann K. Efficacy of as-needed nalmefene in alcohol-dependent patients with at least a high drinking risk level: results from a subgroup analysis of two randomized controlled 6-month studies. Alcohol Alcohol. 2013;48(6): 570–78.
  44. Sinclair J., Batel P., Kiefer F. As-needed us of nalmefene in the treatment of alcohol dependence (poster). 21st European Congress of Psychiatry; 6–9 Apr 2013; Nice
  45. van den Brink W., Sorensen P., Torup L., Mann K., Gual A; for the SENSE Study Group. Long-term efficacy, tolerability and safety of nalmefene as-needed in patients with alcohol dependence: A 1-year, randomised controlled study. J. Psychopharmacol. 2014;28(8):733–44.
  46. Epub ahead of print
  47. Keating G.M. Nalmefene: a review of its use in the treatment of alcohol dependence. CNS Drugs. 2013;27(9):761–72.


About the Autors


E.A.Ushkalova – Doctor of Medical Sciences, Prof. at the Department of General and Clinical Pharmacology of the PFUR, Moscow
A.V.Ushkalova – PhD in Medical Sciences, psychiatrist, Department of Psychiatry and Psychotherapy of the European Medical Center, Moscow


Бионика Медиа