PROBLEMS AND PROSPECTS OF REPERFUSION THERAPY IN ISCHEMIC STROKE IN RUSSIA


N.A. Shamalov

SRI of Cerebrovascular Disease and Stroke of the SBEI HPE RNSMU n.a. N.I. Pirogov of RMPH, Moscow
In recent years, reperfusion therapy in our country has become a part of routine clinical practice; the results of the introduction of thrombolytic therapy (TLT) in terms of safety and effectiveness are comparable to foreign data. Given the opportunity of available stroke units operating using a uniform procedure and standards of care, it is absolutely real and necessary to increase the number of TLT procedures through active public information campaigns in order to maximize the early hospitalization of patients with acute stroke in specialized units, as well as further organizational improvement of medical care for patients with stroke at all stages of care.

Ишемический инсульт (ИИ) – проблема чрезвычайной медицинской и социальной значимости вследствие высоких показателей частоты его развития, смертности и инвалидизации [1]. Новые технологии лечения ИИ включают применение высокоэффективных методов реперфузии вещества головного мозга в первые часы заболевания, направленных на восстановление кровотока в пораженном сосуде, что позволяет предотвращать развитие необратимого повреждения вещества головного мозга либо уменьшать его объем, т.е. минимизировать степень выраженности остаточного неврологического дефицита.

Внутривенный (системный) тромболизис с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) служит наиболее эффективным методом терапии ИИ в первые 4,5 часа от начала развития симптоматики в соответствии с рекомендациями Европейской инсультной организации (ESO) и Американской Ассоциации сердца и инсультной ассоциации (AHA/ASA – American Heart Association/American Stroke Association) (класс доказательности 1, уровень А) [2, 3]. Эффективность и безопасность rt-PA при инсульте показаны в ряде крупных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (NINDS, ECASS 1, 2, 3, ATLANTIS A, В) [4–8].

С учетом наибольшей эффективности тромболитической терапии (ТЛТ) по сравнению с другими методами лечения в острейшем периоде инсульта, а также исходя из фармакоэкономических данных [9, 10], в настоящее время значительные усилия прилагаются к увеличению числа пациентов, в отношении которых может использоваться тот или иной метод реперфузии [11].

В Российской Федерации (РФ) методы системного и селективного внутриартериального тромболизиса впервые были внедрены в клинике НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России в 2005–2006 гг. [12, 13], однако до 2008–2009 гг. тромболизис применялся только в отдельных центрах – преимущественно в университетских или академических клиниках [14, 15]. В соответствии с постановлениями Правительства РФ с 2008 г. в нашей стране была начата реализация мероприятий, направленных на совершенствование медицинской помощи больным сосудистыми заболеваниями. В составе региональных сосудистых центров и первичных сосудистых отделений созданы подразделения для лечения пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК), в которых внедряются современные методы диагностики, лечения, реабилитации и вторичной профилактики инсульта, в т.ч. реперфузионная терапия [16].

По данным федерального госпитального регистра стационарного больного ОНМК, в процессе реализации программы совершенствования медицинской помощи сосудистым больным наблюдалось существенное увеличение абсолютного числа процедур системной ТЛТ (453 процедуры в 2009 г., 5515 – в 2014 г., см. рисунок). Таким образом, в течение последних 6 лет возникла отчетливая положительная тенденция к увеличению числа больных, которым был выполнен системный тромболизис (более чем в 10 раз). Частота процедур системной ТЛТ, по данным за 2014 г., составила 1,9% от всего числа пациентов с ИИ. Данный показатель существенно меньше аналогичного в развитых западных странах, где частота выполнения процедур реперфузии может достигать 5–10% [17, 18]. Необходимо отметить, что достижение аналогичного (2–3%) показателя, например, в США заняло около 10 лет (с момента одобрения rt-PA в качестве метода рутинной терапии в 1996 г.) [19], при этом ТЛТ внедрялась в действующих инсультных центрах, тогда как в РФ в достаточно сжатые сроки (2008–2012) была реализована программа по созданию центров, их оборудованию, обучению специалистов и внедрению современных методов диагностики и лечения, в т.ч. и тромболизиса.

При анализе эффективности и безопасности ТЛТ при помощи метода регрессионного анализа (табл. 1) выявлено, что с летальным исходом были ассоциированы такие факторы, как возраст (отношение шансов [ОШ]=1,029, 95% доверительный интервал [ДИ] –1,002–1,056), уровень систолического артериального давления (АД) при поступлении (ОШ=1,009, 95% ДИ – 1,001–1,016), выраженность неврологического дефицита по шкале NIHS – National Institutes of Health Stroke Scale (ОШ=1,121, 95% ДИ – 1,062–1,184).

На вероятность благоприятного функционального восстановления оказывали влияние такие факторы, как уровень диастолического АД при поступлении (ОШ=1,012, 95% ДИ – 1,001–1,023), тяжесть инсульта по шкале NIHS (ОШ=1,117, 95% ДИ – 1,07–1,166). При анализе вероятности возникновения геморрагической трансформации очага поражения головного мозга (как симптомной, так и асимптомной) было выявлено, что на ее развитие оказывали влияние такие факторы, как наличие ранних компьютерно-томографических (КТ)-признаков инфаркта головного мозга (ОШ=2,057, 95% ДИ – 1,206–3,509), возраст (ОШ=1,034, 95% ДИ – 1,012–1,057), а также выраженность неврологического дефицита по NIHSS (ОШ=1,097, 95% ДИ – 1,049–1,147). Таким образом, выраженность клинической симптоматики по шкале NIHS оказывала значимое влияние на все анализируемые исходы, что еще раз подчеркивает необходимость тщательного обследования и отбора пациентов для ТЛТ.

В целом результаты безопасности и эффективности внедрения метода ТЛТ в РФ были сопоставимыми с результатами наиболее крупных исследований и регистра SITS-MOST (табл. 2).

Более высокие показатели симптомной геморрагической трансформации и летальности по сравнению с ECASS III и SITS-MOST, вероятно, связаны с исходно более тяжелым неврологическим дефицитом по шкале инсульта NIHS при поступлении (13 баллов против 10,7 и 12,0 соответственно).

Следует отметить, что, по данным госпитального регистра, в нашей стране только около 18% пациентов с ИИ госпитализируются в период терапевтического окна. Частота выполнения ТЛТ у больных, поступивших за первые 4,5 часа от начала инсульта, составляет 7–8%, что существенно меньше ожидаемой потребности в реперфузионной терапии. Как свидетельствует опыт ведущих клиник, выполнение системной ТЛТ возможно для 40–50% всех пациентов, госпитализированных в период терапевтического окна [19–22] (соответственно 50–60% приходится на долю пациентов с геморрагическим инсультом и другими противопоказаниями к тромболизису или с другими заболеваниями, имитирующими инсульт).

Таким образом, в инсультных отделениях РФ имеется существенный потенциал к увеличению частоты выполнения процедур системной ТЛТ. Прогнозируемое число больных, которым должен проводиться тромболизис (исходя из ежегодного количества 450 тыс. случаев ОНМК и с учетом поступления в первые часы 18% пациентов с ИИ), может составить около 20 тыс. в год.

Можно выделить ряд факторов, препятствующих дальнейшему росту удельного веса процедур реперфузии у больных ИИ: поздняя обращаемость за медицинской помощью по поводу ОНМК в связи с низкой медицинской грамотностью населения, различные задержки и проблемы на догоспитальном этапе, недостаточная организация при поступлении больных в стационар (прежде всего задержки в выполнении различных диагностических процедур), в ряде случаев – недостаточная мотивация медицинского персонала к выполнению ТЛТ.

Краеугольным камнем внедрения новых высокоэффективных технологий лечения инсульта является максимально раннее поступление больных в специализированные отделения для лечения больных ОНМК. В связи с этим особое значение имеют проведение образовательных кампаний для населения с целью повышения информированности о признаках ОНМК, минимизация задержек при транспортировке на догоспитальном этапе, сокращение времени обследования больного и правильная маршрутизация потоков поступающих больных внутри стационара.

Промежуток времени от возникновения первых симптомов ОНМК до обращения за медицинской помощью служит одним из наиболее значимых факторов задержек на догоспитальном этапе [23–25]. С целью максимального охвата населения следует использовать ресурсы, имеющие наибольший информационный охват, такие как средства массовой информации, в частности, как это было показано в исследовании C. Hodgson и соавт. [26]. Авторы оценивали эффективность влияния средств масс-медиа, в частности телевизионных информационных роликов, на осведомленность населения старше 45 лет о симптомах инсульта, частоте госпитализации больных в первые 2,5 и 5,0 часов от начала развития заболевания, а также на количество поступлений с диагнозом транзиторной ишемической атаки (ТИА). Результаты исследования убедительно показали, что информирование населения подобным образом является эффективным мероприятием, способствующим повышению обращаемости за медицинской помощью (увеличение для общей обращаемости на 9%, 15% увеличения поступлений в течение 5 часов и 5% поступлений в течение 2,5 часа от начала заболевания, для ТИА – на 30%).

Кроме низкой информированности населения о признаках ОНМК, негативно влияющей на раннюю госпитализацию больных инсультом, существует множество факторов, связанных с организацией работы службы скорой медицинской помощи (СМП), также приводящих к более поздней госпитализации.

В РФ подавляющее большинство пациентов с ОНМК в первую очередь обращаются за медицинской помощью в службу СМП и, соответственно, ею и госпитализируются. До последнего времени имелись существенные региональные различия по ряду показателей, таких как частота госпитализации, точность диагностики ОНМК и время транспортировки больных в стационар. По данным регистра инсульта, проведенного Национальной ассоциацией по борьбе с инсультом в конце 1990-х – начале 2000-х гг., частота госпитализации варьировалась от 38,5 до 81,1% в различных городах [27]. Внедрение программы совершенствования медицинской помощи позволило значительно уменьшить временные затраты при обслуживании вызова бригадами СМП, сократить время от начала заболевания до обращения за медицинской помощью, а также время от вызова бригады до первого контакта с больным. Кроме того, значительно увеличилось число больных, госпитализированных в первые часы заболевания [28, 29]. Тем не менее и в настоящее время можно выделить ряд факторов, существенно ограничивающих быструю госпитализацию пациентов в специализированные отделения (табл. 3).

Прежде всего это связано с неиспользованием формализованных алгоритмов телефонного опроса диспетчером СМП, недостаточным качеством диагностики ОНМК бригадой СМП, отсутствием информирования стационара о поступлении больного, госпитализацией пациента через общий приемный покой, стремлением бригады СМП выполнить весь стандарт лечения больного с ожиданием эффекта от лечения, что особенно критично для больных в период терапевтического окна, вызовом на себя специализированной бригады. В некоторых случаях, особенно на удаленных территориях в условиях фельдшерской бригады, практикуется транспортировка пациента в ближайшую медицинскую организацию, где отсутствует специализированное инсультное отделение, для подтверждения диагноза ОНМК врачом и в случае подтверждения такового – госпитализация уже в первичное или региональное сосудистое отделение. Совокупность данных факторов может приводить к значительным задержкам в госпитализации в специализированное отделение и как следствие – к уменьшению частоты выполнения процедур ТЛТ.

В соответствии с рекомендациями AHA/ASA показатель времени «от двери до иглы» (от поступления до начала ТЛТ) не должен превышать 60 минут (в идеале – чем меньше, тем лучше) [3]. Данный показатель является интегративным и в целом отражает качество организации помощи при госпитализации пациентов в конкретной медицинской организации.

К основным факторам, влияющим на показатель «от двери до иглы» относятся время от поступления до осмотра врачом-неврологом, время выполнения и получения результатов нейровизуализации, время выполнения необходимых лабораторных показателей, время от поступления до перевода в блок интенсивной терапии и реанимации после КТ-исследования в соответствии с Порядком оказания медицинской помощи больным ОНМК (приказ МЗ РФ от 25.11.2012 № 928н, табл. 3).

Перечисленные факторы служат временными индикаторами качества медицинской помощи [29]. С точки зрения процессуальных индикаторов качества (выполнение необходимых диагностических, лечебных и других вмешательств) можно выделить следующие, критично влияющие на безопасность и эффективность ТЛТ: ошибки в определении противопоказаний к реперфузии, несоблюдение протокола проведения тромболизиса и последующего мониторинга состояния больного.

Как показал анализ более чем 200 историй болезни из инсультных отделений различных регионов, при определении противопоказаний к ТЛТ наиболее часто встречаются следующие ошибки: некорректное использование шкалы инсульта NIHS, являющейся общепризнанным инструментом определения степени тяжести больного ОНМК [3] (например, оценка двигательного дефицита только в паретичных конечностях, неправильная оценка дизартрии, афазии, чувствительных нарушений и т.д.), недооценка ранних КТ-признаков ишемического поражения головного мозга (наиболее критично игнорирование гипотензивности более трети размера бассейна средней мозговой артерии), неполный сбор анамнеза. Подобные нарушения протокола приводят к выполнению ТЛТ пациентам с тяжелым инсультом (в т.ч. в сопоре и в коме), которым реперфузия уже противопоказана, зачастую – с осложнениями или без существенного эффекта. Все это не может не приводить к увеличению летальности, способствует разочарованию специалистов в методике. В ряде случаев в историях болезни отсутствуют результаты лабораторных исследований, необходимых для выполнения ТЛТ; например, данные о количестве тромбоцитов (наиболее критичного показателя) отсутствовали в 20% проанализированных историй болезни.

Среди отклонений от протокола выполнения процедуры ТЛТ и последующего мониторинга в течение последующих 24 часов следует отметить следующие: отсутствие или недостаточный мониторинг витальных показателей (АД, частоты сердечных сокращения и др.) в 17% случаев, невыполнение повторного КТ или МРТ-исследования в конце первых суток заболевания – в 23%, назначение антиагрегантов или антикоагулянтов в 10% случаев, что существенно увеличивает риск геморрагических осложнений [3]. Несоблюдение или недостаточное выполнение временны́х и процессуальных индикаторов может сказываться на показателях индикаторов качества медицинской помощи по исходу заболевания – уровню летальности и степени функционального восстановления.

Таким образом, за последние годы реперфузионная терапия в нашей стране стала частью рутинной клинической практики и не является прерогативой ограниченного числа крупных научных центров, результаты внедрения ТЛТ в отношении безопасности и эффективности сопоставимы с зарубежными данными. С учетом имеющегося потенциала созданных инсультных отделений, работающих по единым порядкам и стандартам оказания медицинской помощи, представляется абсолютно реальным и необходимым увеличение числа процедур ТЛТ посредством проведения активных информационных кампаний среди населения с целью максимально ранней госпитализации пациентов с ОНМК в специализированные отделения, а также дальнейшее организационное совершенствование системы оказания медицинской помощи пациентам с инсультом на всех этапах ее оказания.


Literature


  1. Krishnamurthi R.V., Feigin V.L., Forouzanfar M.Hb., Mensah G.A., Connor M. Bennett D.A., Moran A.E., Sacco R.L., Anderson L.M., Truelsen T., O’Donnell M., Venketasubramanian N., Barker-Collo S., Lawes C.M., Wang W., Shinohara Y., Witt E., Ezzati M., Naghavi M., Murray C.; Global Burden of Diseases, Injuries, Risk Factors Study 2010 (GBD 2010); GBD Stroke Experts Group. Global and regional burden of first-ever ischaemic and haemorrhagic stroke during 1990–2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. The Lancet Global Health. 2013;1(5):259–81.
  2. European Stroke Organisation (ESO). www.eso-stroke.org.
  3. Jauch E.C., Saver J.L., Adams H.P.Jr., Bruno A., Connors J.J., Demaerschalk B.M., Khatri P., McMullan P.W. Jr., Qureshi A.I., Rosenfield K., Scott P.A., Summers D.R., Wang D.Z., Wintermark M., Yonas H. American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Nursing; Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Clinical Cardiology. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association. Stroke. 2013;44:870–947.
  4. Tissue Plasminogen Activator For Acute Ishemic Stroke. N. Engl. J. Med. 1995;333(24):14.
  5. Hacke W., Kaste M., Fieschi C., Toni D., Lesaffre E., von Kummer R., Boysen G., Bluhmki E., Höxter G., Mahagne M.H., et al. Intravenous Thrombolysis With Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Acute Hemispheric Stroke The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA. 1995;274(13).
  6. Hacke W., Kaste M., Fieschi C., von Kummer R., Davalos A., Meier D., Larrue V., Bluhmki E., Davis S., Donnan G., Schneider D., Diez-Tejedor E., Trouillas P. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). The Lancet. 1998;352(9136):1245–51.
  7. Clark W.M., Wissman S., Albers G., Jhamandas J.H., Madden K.P., Hamilton S. Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator (Alteplase) for Ischemic Stroke 3 to 5 Hours After Symptom Onset. The ATLANTIS Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 1999;282:2019–26.
  8. Hacke W., Kaste M., Bluhmki E., Brozman M., Dфvalos A., Guidetti D., Larrue V., Lees K.R., Medeghri Z., Machnig T., Schneider D., von Kummer R., Wahlgren N., Toni D.; ECASS Investigators.. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke. N. Engl. J. Med. 2008;359:131729.
  9. Fagan S.C., Morgenstern L.B., Petitta A., Ward R.E., Tilley B.C., Marler J.R., Levine S.R., Broderick J.P., Kwiatkowski T.G., Frankel M., Brott T.G., Walker M.D. Cost-effectiveness of tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. NINDS rt-PA Stroke Study Group. Neurology. 1998;50:883–90.
  10. Guzauskas G.F., Boudreau D.M., Villa K.F., Levine S.R., Veenstra D.L. The cost-effectiveness of primary stroke centers for acute stroke care. Stroke. 2012;43:1617–23.
  11. Kruyt N.D., Nederkoorn P.J., Dennis M., Leys D., Ringleb P.A., Rudd A.G., Vermeulen M., Stam J., Hacke W., Roos Y.B. Door-to-Needle Time and the Proportion of Patients Receiving Intravenous Thrombolysis in Acute Ischemic Stroke: Uniform Interpretation and Reporting. Stroke. 2013;44:3249–53.
  12. Скворцова В.И., Голухов Г.Н., Губский Л.В., Бодыхов М.К., Шамалов Н.А., Сидоров А.М., Киреев А.С., Рамазанов Г.Р., Якимович П.В. Системная тромболитическая терапия при ишемическом инсульте. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006;106:12:24–31.
  13. Скворцова В.И., Голухов Г.Н., Волынский Ю.Д., Губский Л.В., Шамалов Н.А., Киреев А.С., Рамазанов Г.Р., Якимович П.В., Кириллов М.Г. Высокая эффективность селективного внутриартериального тромболизиса при лечении ишемического инсульта у больных окклюзией артерий крупного калибра. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006;106(12):32–40.
  14. Демин Т.В., Сайхунов М.В., Хасанова Д.Р. Опыт применения внутривенного тромболизиса при ишемическом инсульте. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010;1:42–6.
  15. Домашенко М.А., Максимова М.Ю., Лоскутников М.А. и др. Механизмы реперфузии при внутривенной тромболитической терапии пациентов с ишемическим инсультом. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012;4:53–7.
  16. Скворцова В.И., Шамалов Н.А., Анисимов К.В., Рамазанов Г.Р. Результаты внедрения тромболитической терапии при ишемическом инсульте в Российской Федерации. Инсульт. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;12(2):17–22.
  17. Bray B.D., Campbell J., Cloud G.C., Hoffman A., Tyrrell P.J., Wolfe C.D., Rudd A.G.; Intercollegiate Stroke Working Party Group. Bigger, Faster? Associations Between Hospital Thrombolysis Volume and Speed of Thrombolysis Administration in Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2013;44:3129–35.
  18. Kunisawa S., Kobayashi D., Lee J., Otsubo T., Ikai H., Yokota C., Minematsu K., Imanaka Y. Factors associated with the administration of tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2014;23(4):724–31.
  19. Katzan I.L., Hammer M.D., Hixson E.D., Furlan A.J., Abou-Chebl A., Nadzam D.M.; Cleveland Clinic Health System Stroke Quality Improvement Team. Utilization of Intravenous Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke. Arch. Neurol. 2004;61:346–50.
  20. van Wijngaarden J.D., Dirks M., Niessen L.W., Huijsman R., Dippel D.W. Do centres with well-developed protocols, training and infrastructure have higher rates of thrombolysis for acute ischaemic stroke? QJM. 2011;104:785–91.
  21. van Wijngaarden J.D., Dirks M., Huijsman R., Niessen L.W., Fabbricotti I.N., Dippel D.W.; Promoting Acute Thrombolysis for Ischaemic Stroke (PRACTISE) Investigators. Promoting Acute Thrombolysis for Ischaemic Stroke (PRACTISE) Investigators. Hospital rates of thrombolysis for acute ischemic stroke: the influence of organizational culture. Stroke. 2009;40(10):3390–92.
  22. Boode B., Welzen V., Franke C., van Oostenbrugge R. Estimating the number of stroke patients eligible for thrombolytic treatment if delay could be avoided. Cerebrovasc. Dis. 2007;23(4):294–98.
  23. Keskin O., Kalemoglu M., Ulusoy R. A clinic investigation into prehospital and emergency department delays in acute stroke care. Med. Princ. Pract. 2005;14:408–12.
  24. Mosley I., Nicol M., Donnan G., Patrick I., Kerr F., Dewey H. The impact of ambulance practice on acute stroke care. Stroke. 2007;38:2765–70.
  25. Stern E.B., Berman M.E., Thomas J.J., Klassen A.C. Community Education for Stroke Awareness. An Efficacy Study. Stroke. 1999;30:720–23.
  26. Hodgson C., Lindsay P., Rubini F. Can mass media influence emergency department visits for stroke? Stroke. 2007;38:7:2115–22.
  27. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Киликовский В.В., Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в России. Consilium medicum. 2003;5(5):5–7.
  28. Биденко М.А., Шпрах В.В. Оценка качества оказания медицинской помощи больным мозговым инсультом по данным госпитального регистра в г. Иркутске. Сибирский медицинский журнал. 2009;2:68–70.
  29. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Лелюк В.Г. и др. Становление системы оказания медицинской помощи больным с церебральным инсультом в Российской Федерации. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сосудистыми заболеваниями». Ярославль, 2011. С. 13–33.


About the Autors


N.A. Shamalov – Doctor of Medical Sciences, Prof. at the Department of Fundamental and Clinical Neurology and Neurosurgery, Head of the Department of Treatment and Diagnosis of Cerebrovascular Disease and Stroke of the SRI of Cerebrovascular Disease and Stroke of the SBEI HPE RNSMU n.a. N.I. Pirogov of RMPH; e-mail: shamalovn@gmail.com


Similar Articles


Бионика Медиа