PERTUZUMAB – A NEW LOOK AT THE HER2-POSITIVE METASTATIC BREAST CANCER


I.P.Ganshina (1), L.G.Zhukova (1), I.E.Tyurin (2)

(1) FSBSI RORC n.a. N.N. Blokhin, Moscow; (2) SBEI HPE RMAPE of RMPH, Moscow
However, there is obvious fact that not all patients with HER2-positive respond to trastuzumab-containing therapy. The use of combination of pertuzumab, trastazumab and docetaxel in the first-line therapy of metastatic breast cancer has allowed to significantly increase the effectiveness of treatment. The CLEOPATRA study showed an unprecedented increase in overall survival of patients receiving combination of pertuzumab, trastuzumab and docetaxel as first-line treatment compared with the group receiving placebo, trastuzumab, and docetaxel (56.5 months vs 40.8 months) . In addition, the use of pertuzumab in combination with trastuzumab and docetaxel can increase the time to detection of brain metastases. The article also describes a clinical case of patient treated more than 60 months within the framework of the study.

Гиперэкспрессия HER2 встречается приблизительно в 20–25% случаев инвазивного рака молочной железы (РМЖ) и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. С момента внедрения трастузумаба — моноклонального антитела против рецептора HER2, в рутинную клиническую практику изменился взгляд на лечение данной подгруппы больных и на прогноз заболевания в целом. Больные с HER2-позитивными опухолями, ранее считавшимися наиболее неблагоприятными, в настоящее время имеют наилучший прогноз [1–3].

Однако очевиден тот факт, что не все пациенты с гиперэкспрессией HER2 отвечают на трастузумаб-содержащую терапию. Приблизительно 15% больных имеют прогрессирование на терапии с включением трастузумаба, что свидетельствует о наличии первичной или приобретенной резистентности к препарату [4]. На этом основаны дальнейшие поиски дополнительной терапии для включения в режимы лечения с лапатинибом, нератинибом, афатинибом, T-DM1 (трастузумаб мейтанзин) и пертузумабом.

Пертузумаб – гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с внеклеточным доменом II HER2-рецептора и препятствует димеризации HER-рецепторов.

Семейство рецепторов эпидермального фактора роста включает 4 рецептора: erbB1 (EGFR, HER1), erbB2 (HER2), erbB3 и erbB4, которые экспрессируются на подавляющем большинстве нормальных и опухолевых эпителиальных клеток. По своей структуре они относятся к трансмембранным тирозинкиназным рецепторам, состоящим из внеклеточного (экстрацеллюлярного) домена, трансмембранного домена, отвечающего за промежуточную передачу сигнала; внутриклеточного тирозинкиназного домена, запускающего каскад реакций, необходимых для конечной реализации действия рецептора. Внеклеточный домен дополнительно подразделяется на 4 части: домен I служит для связывания с лигандом, домен II – для димеризации с другими рецепторами семейства, домен IV – для связывания с трастузумабом.

Все рецепторы неактивны в виде мономеров, однако при связывании внеклеточного домена со специфическим лигандом происходит активация рецептора (образование гомо- и гетеродимеров). EGFR, ErbB3 и ErbB4 имеют установленные лиганды, воздействие которых приводит к димеризации рецепторов, необходимой для «запуска» тирозинкиназной эффекторной части. HER2 является единственным рецептором, которому для активации не требуется соединения с лигандом. При этом HER2 является предпочтительным партнером для димеризации благодаря открытой конформации рецептора. HER2-содержащие гетеродимеры имеют более высокую стабильность [5], из всех возможных гетеродимеров этого семейства наибольшей активностью обладает комплекс HER2:HER3. Предполагается, что именно димеризация (образование пар) рецепторов HER2 и HER3 является одной из ведущих причин развития лекарственной резистентности, т.к. ведет к повышению активности сигнальных путей PI3K и МАРК, ответственных за рост, пролиферацию и нарушение апоптоза опухолевой клетки. Блокируя образование HER2-содержащих димеров, пертузумаб угнетает многочисленные пути передачи сигнала, опосредованные HER-рецепторами (в первую очередь HER2:HER3). Пертузумаб и трастузумаб связываются с различными эпитопами HER2-рецептора, и их совместное использование благодаря комплементарным механизмам действия позволяет добиваться блокады большего количества сигнальных путей и как следствие – большей противоопухолевой эффективности.

В нескольких исследованиях I фазы изучали пертузумаб в монотерапии, в комбинации с различными режимами химиотерапии и с трастузумабом у больных метастатическим HER2-положительным РМЖ, резистентным к стандартным режимам лечения.

В результате проведенных исследований была показана хорошая переносимость пертузумаба, наиболее частые побочные эффекты не превышали 1–2-ю степени и включали астению, сыпь, диарею, тошноту, при этом максимально переносимая доза не была достигнута.

В ряде пилотных исследований II фазы было показано, что пертузумаб может быть эффективен и после неудачи терапии трастузумабом [6], однако наилучшие результаты были получены при комбинации этих двух моноклональных антител [7]. Из 66 включенных в исследование больных контроля болезни (полный+частичный регресс+стабилизация болезни>6 месяцев) удалось добиться в 50% случаев, причем длительной стабилизации – у 17 больных. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 месяца. Комбинация хорошо переносилась, не было отмечено случаев прекращения лечения из-за развития кардиальной токсичности.

На основании проведенных исследовании I–II фаз рекомендуемая доза пертузумаба составляет 840 мг – нагрузочная доза, далее 420 мг – каждые 3 недели.

Полученные результаты легли в основу рандомизированного исследования III фазы (CLEOPATRA) [8] по изучению эффективности комбинации пертузумаба и трастузумаба в I линии терапии метастатического HER2-положительного РМЖ.

Исследование CLEOPATRA является классическим международным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием III фазы. Основной целью исследования являлась оценка эффективности и переносимости комбинации пертузу-маб+трастузумаб+доцетаксел в качестве I линии терапии метастатического HER2-положительного РМЖ по сравнению со стандартной терапией I линии трастузумаб+доцетаксел.

С февраля 2008 по июль 2010 г. в исследование были включены 808 пациенток с подтвержденным в центральной лаборатории HER2-положительным статусом опухоли, не получавших ранее противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни. Допускалось включение больных, ранее получавших нео- и/или адъювантную терапию, в т.ч. и с трастузумабом, при условии, что от момента ее завершения до развития метастатической болезни прошло не менее 12 месяцев. Средний возраст включенных в исследование больных составил 54 года (от 27 до 89 лет), 48% имели опухоль с положительными рецепторами эстрогенов и/или прогестерона. Более трети (78%) больных имели висцеральные метастазы. Нео- и/или адъювантную терапию получали 47% включенных пациенток, причем 40% из них – антрациклин-содержащую терапию, 23% – таксаны, а 10,5% – трастузумаб-содержащие режимы.

Рандомизация проводилась в соотношении 1:1 в следующие группы терапии: пертузумаб+трастузумаб+до-цетаксел (исследовательская группа) и плацебо+трастузумаб+доцетаксел (группа контроля). Предусматривалась стратификация по стране участнику исследования и наличию/отсутствию предшествующей нео- и/или адъювантной терапии.

Пертузумаб вводили каждые 3 недели: нагрузочная доза – 840 мг и далее – по 420 мг. Трастузумаб использовался в стандартном 3-недельном режиме: 8 мг/кг – нагрузочная доза и далее – по 6 мг/кг. Доцетаксел начинали использовать в дозе 75 мг/м2, и в отсутствие значимой гематологической токсичности при последующих курсах доза могла быть увеличена до 100 мг/м2.

Минимальное число курсов доцетаксела при условии отсутствия прогрессирования болезни составило 6. Лечение проводилось до прогрессирования или развития непереносимой токсичности. Оценку эффективности проводили каждые 9 недель.

Первичной целью исследования стала выживаемость без прогрессирования (по оценке независимых экспертов). Вторичными целями – выживаемость без прогрессирования по оценке исследователей, общая выживаемость, непосредственная эффективность и переносимость лечения.

Первый запланированный анализ был проведен в мае 2011 г. при медиане наблюдения 19,3 месяца. Медиана выживаемости без прогрессирования (по оценке независимых экспертов) в контрольной группе, получавшей трастузумаб, доцетаксел и плацебо, составила 12,4 месяца, в то время как в исследовательской группе, получившей два анти-HER2-препарата и доцетаксел, – 18,5 месяца. Таким образом, различие в показателях медианы выживаемости без прогрессирования составило 6,1 месяца (отношение рисков [ОР]=0,62; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,51–0,75; p<0,001). Для 88 больных, ранее получавших нео- и/или адъювантную терапию трастузумабом, медиана выживаемости без прогрессирования составила 10,4 месяца в контрольной группе и 16,9 – в исследовательской (ОР=0,62, 95% ДИ – 0,35–1,07). Медиана выживаемости без прогрессирования у больных без предшествующей терапии трастузумабом также была значимо выше в исследовательской группе и составила 21,6 месяца по сравнению с 12,6 – у больных, получавших только трастузумаб и доцетаксел (ОР=0,6; 95% ДИ – 0,43–0,83).

Объективный ответ (полный+ частичный регресс) был достигнут в 69,3% случаев в группе контроля и в 80,2% в исследовательской группе соответственно (р=0,001).

Второй промежуточный анализ был проведен в мае 2012 г. при медиане наблюдения 30,1 месяца в группе плацебо и 29,7 – в группе терапии с включением пертузумаба [9].

Время до прогрессирования и частота объективного эффекта не изменились, анализ общей выживаемости показал, что ОР смерти от прогрессирования метастазов РМЖ был на 34% меньше в группе больных, получавших пертузумаб. Число летальных исходов в группе плацебо было выше по сравнению c группой терапии с включением пертузумаба – 38% (154 из 406) против 28% (113 из 402) (ОР=0,66; p=0,0008).

После получения впечатляющих результатов второго промежуточного анализа о преимуществе комбинации двух анти-HER2-препаратов (трастузумаб и пертузумаб) с июля 2012 г. все больные группы плацебо стали получать комбинацию трастузумаба и пертузумаба (crossover). Лечение во II, III и последующих линиях (после окончания терапии в рамках исследования) было сопоставимым в обеих группах.

При сравнении переносимости двух режимов частота развития нежелательных явлений в целом была сопоставимой. Различия отмечены в отношении таких нежелательных явлений, как диарея, сыпь, мукозиты, фебрильная нейтропения, сухость кожи. Больные, получавшие два анти-HER2-препарата, имели эти нежелательные явления чаще по сравнению с контрольной группой (табл. 1), однако эти нежелательные явления были преимущественно 1–2-й степени выраженности и не приводили к изменению плана лечения. В то же время кардиальная токсичность (систолическая дисфункция левого желудочка и снижение фракции выброса более чем на 10% по сравнению с исходным уровнем или менее 50%) чаще отмечалась у больных контрольной группы.

В сентябре 2014 г. в рамках конгресса ESMO (European Society for Medical Oncology) доложен окончательный анализ общей выживаемости при медиане наблюдения 50 месяцев. Медиана общей выживаемости в группе плацебо составила 40,8 месяца по сравнению с 56,5 – в исследовательской группе больных, которые получили трастузумаб, пертузумаб и доцетаксел (ОР=0,68; 95% ДИ – 0,56–0,84; p=0,0002) [10]. Кривые выживаемости представлены на рис. 1.

На основании проведенного исследования комбинация трастузумаб+пертузумаб +доцетаксел рекомендована FDA (Food and Drug Administration)в качестве I линии лечения метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER2.

Большой интерес представляет проведенный поданализ в рамках исследования CLEOPATRA, который оценивал частоту развития метастазов в головной мозг [12]. В общей популяции больных РМЖ метастазы в головной мозг выявляются в 6–16% случаев [13–15]. В то же время при РМЖ с гиперэкспрессией HER2 частота выявления метастазов в головной мозг составляет 28–43% [16]. В исследовании Gabos и соавт. [17] при поливариантном анализе было показано, что гиперэкспрессия HER2 является независимым прогностическим фактором развития метастазов в головной мозг (ОР=4,23; 95% ДИ 1,84–9,47; р<0,0007). Аналогичные данные получены при проведении ретроспективного анализа 9524 больных ранними стадиями РМЖ с гиперэкспрессией HER2 [18].

Следует отметить, что общая выживаемость больных РМЖ с гиперэкспрессией HER2 с метастазами в головной мозг составляет от 17,1 до 23,5 месяца, в то время как для больных с HER2-отрицательным статусом – 9,4 месяца (р=0,0002) [19–21].

Анализ частоты метастазирования в головной мозг в исследовании CLEOPATRA проведен в мае 2012 г. (второй промежуточный анализ). На момент анализа из 808 больных, включенных в исследование, у 51 (12,6%) – группы плацебо и у 55 (13,7%) – группы пертузумаба были выявлены метастазы в головной мозг. При этом метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) были единственным проявлением прогрессирования заболевания. У 11 больных группы плацебо и 8 – группы пертузумаба прогрессирование болезни отмечено со стороны как ЦНС, так и висцеральных органов. Медиана времени до появления метастазов в головной мозг составила 11,9 месяца для группы плацебо и 15,0 – для группы пертузумаба (ОР=0,58; 95% ДИ – 0,39–0,85; р=0,0049). Медиана общей выживаемости больных, у которых единственным проявлением прогрессирования заболевания были метастазы в ЦНС, составила 26,3 месяца для группы плацебо и 34,4 – для группы пертузумаба (ОР=0,66; 95% ДИ – 0,39–1,11; р=0,1139).

При проведении моновариантного анализа установлено, что фактором риска развития метастазов в головной мозг является наличие более 3 зон метастазирования (ОР=0,42; 95% ДИ – 0,28–0,63; р=0,0001).

Несмотря на то что частота развития метастазов в головной мозг была одинаковой для группы плацебо и группы пертузумаба, времени до выявления метастазов в головной мозг было достоверно больше у больных, получавших комбинацию пертузумаб+трастузумаб+доцетаксел. В то же время анализ общей выживаемости больных, для которых единственным проявлением прогрессирования заболевания были метастазы в ЦНС, статистической достоверности не показал. Тем не менее полученные результаты свидетельствуют о выраженной тенденции к значимому увеличению общей выживаемости больных РМЖ с метастазами в головной мозг, получивших в I линии лечения комбинацию пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела.

Представленные результаты свидетельствуют о значимости применения наиболее эффективных комбинаций в I линии лечения, что обеспечивает адекватный контроль висцеральных проявлений болезни, тем самым увеличивая время до выявления метастазов в головной мозг и общую выживаемость больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER2.

Частота развития РМЖ увеличивается с возрастом. По данным Hutchins и соавт., 49% больных РМЖ имеют возраст ≥65 лет, однако в клинических исследованиях принимают участие не более 9% больных данной возрастной категории. В связи с этим мы имеем лимитированные данные в отношении эффективности и безопасности применения химиотерапии в комбинации с анти-HER2-препаратами в отношении пожилых больных.

В исследовании CLEOPATRA проведен дополнительный субанализ эффективности и безопасности применения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела в I линии лечения HER2- положительного РМЖ в зависимости от возраста пациенток (<65 против ≥65 лет) [22]

Из 808 больных, включенных в исследование, 681 (84,3%) была моложе 65 лет и 127 (15,7%) – в возрасте 65 лет и старше.

В табл. 2 представлены анализируемые клинические характеристики болезни в зависимости от возраста больных. В обеих возрастных группах, рандомизированных на получение пертузумаба, больные чаще имели ECOG 0. Молодые женщины чаще получали неоадъювантную терапию с включением трастузумаба и антрациклинов. В группе пертузумаба ≥65 лет отмечена более длительная медиана времени до развития метастатической болезни после окончания системной неоадъювантной терапии – 62 месяца по сравнению с 28 и 29 месяцами в остальных группах.

Медиана выживаемости без прогрессирования для больных моложе 65 лет составила 12,5 месяца в группе плацебо и 17,2 – в группе пертузумаба (ОР=0,65; 95% ДИ 0,53–0,80). В то время как в группе больных ≥65 лет составила 10,4 месяца в группе плацебо и 21,6 – в группе пертузумаба (ОР=0,52; 95% ДИ – 0,31–0,86).

Объективный ответ (полный+частичный регресс) от больных моложе 65 лет достигнут в 68% случаев в группе плацебо и 79,5% в группе пертузумаба, от пациентов ≥65 лет – 75,9% в группе плацебо и 84% – в группе пертузумаба. Эффективность применения комбинации пертузумаб+трастузумаб+доцетаксел по сравнению с плацебо+трастузумаб+доцетаксел в зависимости от возраста представлена в табл. 3.

Частота диареи, нейтропении и изменения вкуса была выше в группе терапии пертузумабом вне зависимости от возраста. После завершения терапии доцетакселом частота диареи, слабости и сыпи была выше в группе терапии пертузумабом по сравнению с группой плацебо в обеих возрастных категориях.

Побочные эффекты ≥3-й степени чаще встречались в группе пертузумаба по сравнению с группой плацебо вне зависимости от возраста. Диарея 3-й степени чаще (14,8%) отмечалась среди пожилых пациентов по сравнению с 6,6% в группе больных моложе 65 лет. Кроме того, у пожилых больных чаще отмечалась периферическая невропатия 3-й степени: 8,2% по сравнению с 1,7% в группе больных моложе 65 лет. С другой стороны, фебрильная нейтропения чаще встречалась в группе больных моложе 65 лет: 14,7% по сравнению с 8,2% у больных ≥65 лет. Следует отметить, что применение Г-КСФ (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора) чаще требовалось группе больных моложе 65 лет по сравнению с больными ≥65 лет (39,0 против 19,7%).

При проведении однофакторного анализа было показано, что возраст не влияет на частоту развития систолической дисфункции левого желудочка. В связи с небольшим числом систолических дисфункций левого желудочка (n=51) провести адекватный анализ в зависимости от возраста не представляется возможным.

При интерпретации данных обращает на себя внимание длительность медианы выживаемости без прогрессирования в группе больных ≥65 лет, которая составила 21,6 месяца. Возможно, это связано с тем, что в подгруппе ≥65 лет большее число больных имели невисцеральные проявления болезни, меньшее число больных ранее получали неоадъювантную терапию трастузумабом и медиана времени до прогрессирования после окончания системной неоадъювантной терапии была значимо выше. Все это говорит о том, что среди больных, включенных в исследование CLEOPATRA, течение болезни имело более индолентный характер в старшей возрастной группе.

В группе больных ≥65 лет частота диареи ≥3-й степени встречалась чаще по сравнению с больными молодого возраста (14,8 против 6,6%), что говорит о необходимости более тщательного клинического мониторинга при использовании комбинации пертузумаб+трастузумаб+доцетаксел в рутинной практике.

Редукция дозы доцетаксела чаще отмечалась в группе больных старше 65 лет и медиана числа курсов доцетаксела составила 6 против 8 для группы <65 лет. Это, возможно, стало причиной более редкого применения Г-КСФ и меньшего числа фебрильных нейтропений в старшей возрастной категории. Тем не менее следует отметить что, несмотря на снижение дозы доцетаксела и меньшее число курсов терапии, общая эффективность в группе больных ≥65 лет была сопоставимой с таковой у больных молодого возраста. Это наблюдение в очередной раз ставит вопрос об оптимальной длительности химиотерапии при комбинации с анти-HER2-препаратами.

Комбинация пертузумаб+трастузумаб+доцетаксел не увеличивает риск развития дисфункции левого желудочка, не получено данных, свидетельствующих о развитии отсроченной кумулятивной кардиотоксичности вне зависимости от возраста.

Основываясь на данных по эффективности и безопасности, полученных в исследовании CLEOPATRA, мы считаем, что применение комбинации пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел в I линии лечения метастатического HER2-положительного РМЖ не должно быть лимитировано возрастом больных.

Описание клинического случая больной П. 1952 г.р.

Диагноз: Рак левой молочной железы T3N2M1 IV стадии с множественными метастазами в легкие установлен в ноябре 2009 г. По данным гистологического исследования биоптата опухоли левой молочной железы, инфильтративный протоковый рак 2-й степени злокачественности. При иммуногистохимическом исследовании: РЭ (рецепторы эстрогенов) и РП (рецепторы прогестерона) – отрицательные, HER2/neu – 3+.

При компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным (в/в) контрастированием (до начала лечения, см. рис. 2а, б) в левой подмышечной области определяются конгломераты увеличенных лимфатических узлов 3,6 и 2,6 см; в обоих легких, практически во всех сегментах, определяются многочисленные мелкие метастазы размером до 5 мм.

С ноября 2009 по май 2010 г. проведено 9 курсов химиотерапии в комбинации с таргетной терапией в рамках исследования CLEOPATRA в режиме: доцетаксел 75 мг/м2 в/в день 1-й каждые 3 недели на фоне терапии трастузумабом 8 мг/кг (нагрузочная доза), затем 6 мг/кг в/в день 1-й, каждые 3 недели, и пертузумабом 840 мг (нагрузочная доза), далее 420 мг в/в день 1-й, каждые 3 недели. Эскалация дозы доцетаксела не проводилась.

Максимальный эффект лечения при оценке каждые 12 недель по критериям RECIST – частичный регресс с полной резорбцией первичной опухоли, достигнутый после 9 курсов терапии: КТ органов грудной клетки и брюшной полости с в/в контрастированием (см. рис. 3а, б) – в левой подмышечной области определяются отдельные увеличенные лимфатические узлы до 1,5 см в диаметре; в обоих легких остались единичные мелкие очаги, размеры которых уменьшились до 1–2 мм. На фоне лечения клинически значимой токсичности, в т.ч. и кардиологической, отмечено не было.

С июня 2010 г. по настоящее время проведено 74 курса терапии трастузумабом (6 мг/кг в/в день 1-й, каждые 3 недели) и пертузумабом (420 мг в/в день 1-й, каждые 3 недели).

Достигнутый эффект сохраняется по настоящее время (последнее контрольное обследование выполнено 06.10.2014, см. рис. 4а, б), длительность терапии I линии составила 60 меся-цев.

Заключение

Таким образом, в исследовании CLEOPATRA было показано, что применение комбинации пертузумаба и трастузумаба с доцетакселом позволяет добиваться самого продолжительного показателя медианы общей выживаемости из всех полученных на сегодняшний день в рамках клинических исследований с включением больных HER2-положительным метастатическим РМЖ. Впервые продолжительность жизни в этой исходно неблагоприятной группе больных приблизилась к 5-летнему рубежу. При этом существенное увеличение эффективности терапии комбинацией двух таргетных анти-HER2-препаратов не сопровождалось ухудшением переносимости лечения.

На наш взгляд, внедрение данной комбинации пертузумаба и трастузумаба с доцетакселом в клиническую практику значительно расширяет возможности лечения пациентов с распространенным HER2-положительным РМЖ и должно способствовать изменению стандартов терапии для этой категории больных

Имеющиеся результаты открывают многообещающие перспективы применения данной комбинации и при раннем РМЖ в качестве (нео)адъювантной терапии.


About the Autors


I.P. Ganshina – PhD in Medical Sciences, Leading Researcher at the Branch of chemotherapy and combined treatment of malignant tumors FSBSI RORC n.a. N.N. Blokhin
L.G. Zhukova – PhD in Medical Sciences, Leading Researcher at the Branch of chemotherapy and combined treatment of malignant tumors FSBSI RORC n.a. N.N. Blokhin
I.E. Tyurin – MD, Prof., Head of the Department of Radiology and Radiotherapy SBEI HPE RMAPE of RMPH


Similar Articles


Бионика Медиа