TEDIZOLID - NEW GENERATION PREPARATION OF OXAZOLIDINONES FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS OF SKIN AND SOFT TISSUE


E.A.Ushkalova

Department of General and Clinical Pharmacology, People's Friendship University of Russia, Moscow
Treatment of infections caused by MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) remains a challenge, since the antibiotic resistance, toxicity or lack of oral dosage forms limit the use of currently available drugs. In June 2014 in the US, new drug from the group of oxazolidinones, tedizolid phosphate, was registered for the treatment of infections of the skin and soft tissue caused by Gram-positive organisms, including MRSA. The available data allow to consider the tedizolid as an effective and safe drug for the treatment of infections of the skin and soft tissues, including infections caused by pathogens resistant to other antibiotics.

Инфекции кожи и мягких тканей относятся к числу самых широко распространенных. Только в США ежегодно регистрируется более 15 млн случаев инфекций данной локализации, а 870 тыс. из них требуют госпитализации, что составляет 7–10 % от всех госпитализаций [1–3]. За последние два десятилетия частота этих инфекций значительно увеличилась, по крайней мере частично, за счет появления внебольничного MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus; CA-MRSA – community-associated- MRSA) [3]. Лечение инфекций, вызванных MRSA, остается сложной задачей, поскольку применение имеющихся в настоящее время препаратов ограничивает антибиотикорезистентность, токсичность или отсутствие пероральных лекарственных форм [4].

В июне 2014 г. в США был зарегистрирован новый препарат группы оксазолидинонов тедизолида фосфат (Сивекстро, Cubist Pharmaceuticals) для лечения инфекций кожи и мягких тканей, вызванных грамположительными микроорганизмами, включая MRSA [5]. Он стал вторым в течение месяца антибиотиком, одобренным FDA (Food and Drug Administration) для применения по данному показанию. Как и его предшественник далбаванцин, зарегистрированный 23 мая 2014 г., тедизолида фосфат был разрешен к медицинскому применению в рамках инициативы GAIN (Generating Antibiotic Incentives Now) на основании результатов двух сравнительных клинических исследований с дизайном «noninferiority» (не меньшей эффективности). В отличие от далбаванцина он будет доступен не только в лекарственной форме для внутривенного введения, но и в форме таблеток.

Необходимость разработки нового препарата группы оксазолидинонов была обусловлена прежде всего проблемами безопасности первого представителя этой группы линезолида, в частности его потенциальной гематотоксичности. Применение линезолида ассоциируется с повышенным риском развития анемии, тромбоцитопении, лейкопении и панцитопении, в связи с чем при лечении этим препаратом рекомендуется еженедельный мониторинг показателей крови, особенно пациентам с миелосупрессией в анамнезе и при одновременном приеме с другими лекарственными средствами, обладающими миелосупрессивным действием [6]. Поэтому разработка нового препарата, не уступающего линезолиду по эффективности, но обладающего более благоприятным профилем побочных эффектов и не требующего мониторинга картины крови, может улучшить не только клинические исходы терапии, но и снизить стоимость лечения [7].

Тедизолида фосфат (TR-700 или DA-7157; ранее торезолид) – представитель нового поколения оксазолидинонов. Его химические отличия от оксазолидинонов первого поколения способствуют расширению спектра действия, повышению активности, в т.ч. в отношении MRSA, и снижению потенциала развития резистентности [8].

Механизм и спектр действия

Тедизолид фосфат является пролекарством, которое под действием фосфатаз быстро превращается в организме в активное вещество тедизолид [9]. Механизм действия тедизолида аналогичен таковому линезолида. Связываясь с 50S-субединицей рибосомы и препятствуя образованию «комплекса 70S», он нарушает трансляционный процесс на первом этапе синтеза белка [10, 11].

Препарат проявляет высокую активность в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов. In vitro он по активности превосходил линезолид в отношении Staphylococcus spp., Streptococcus spp. и Enterococcus spp. [8, 12]. МИК50 (минимальные ингибирующие концентрациии для 50 и 90 % штаммов) и МИК90 тедизолида в отношении Staphylococcus aureus в 4–8 раз ниже, чем соответствующие показатели для линезолида [13]. При этом тедизолид проявлял активность в отношении штаммов, резистентных к линезолиду, а также к ванкомицину и даптомицину [13–16]. В нескольких исследованиях показано, что МИК90 тедизолида в отношении большинства грамположительных микроорганизмов, включая S. aureus, составляет 25 мкг/мл [13, 16]. MИК90 препарата одинаков для метициллинчувствительных штаммов S. aureus (MSSA – Methicillin-Sensitive Staphylococcus Aureus) и MRSA [13].

Тедизолид также продемонстрировал отличную активность in vitro в отношении 28 клинических штаммов Streptococcus pneumoniae [17]. При этом его МИК (МИК50 и МИК90 – 0,25 мкг/мл) были значительно ниже, чем у линезолида (МИК50 – 0,5 мкг/мл и МИК90 –1,0 мкг/мл). МИК тедизолида в отношении Streptococcus agalactiae и Streptococcus pyogenes, выделенных у пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей, не превышали 0,25 и 0,12 мкг/мл соответственно [18], а МИК90 в отношении энтерококков, включая резистентных к ванкомицину (0,5–1,0 мкг/мл), были в 2–4 раза ниже, чем у линезолида [19].

По активности в отношении анаэробных микроорганизмов тедизолид по крайней мере не уступает линезолиду или превосходит его [8]. Его активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов в целом невысокая [8, 12].

Фармакокинетика

Фармакокинетика тедизолида у животных и людей носит линейный характер при введении как однократной, так и многократных доз [20, 21] и не различается при пероральном и внутривенном введении [22]. При поступлении в организм вне зависимости от пути введения тедизолида фосфат быстро превращается в тедизолид путем гидролиза фосфатной группы фосфатазой [8].

При введении внутрь препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. В экспериментальных исследованиях концентрации тедизолида в крови определялись уже через 15 минут после перорального введения, максимальные концентрации создавались через 25,5–65,0 минут [9]. У здоровых добровольцев биодоступность препарата при приеме внутрь в дозе 200 мг составила 91,00–91,47 % [21, 22]. Максимальные концентрации в крови человека создавались через 1,28 часа после приема внутрь и составляли 1,99 мкг/мл, период полувыведения – 10,6 часа [9]. При внутривенном введении тедизолид определился в крови уже через минуту и достиг максимальных концентраций через 7,85–12,10 минуты [23].

В крови препарат примерно на 89 % связывается с белками плазмы [18]. Его объем распределения в 2–3 раза превышает таковой у линезолида [20]. Высокие концентрации тедизолида создаются в жировой ткани и скелетной мускулатуре [24]. Выводится препарат преимущественно с калом (80–90 %), с мочой в неизмененном виде экскретируется менее 1 % введенной дозы тедизолида фосфата [9, 18, 25]. Основной метаболит – тедизолида сульфат, обладающий значительно меньшей активностью, чем сам препарат, на 69 % выделяется с калом и на 10 % – с мочой [26]. Спустя сутки после введения тедизолид и тедизолида фосфат не определялись ни в моче, ни в кале экспериментальных животных [23]. При 7-дневном пероральном приеме препарата в дозе 200 мг наблюдалась его минимальная (28 %) кумуляция [22]. Фармакокинетика препарата не различалась у подростков, взрослых и пожилых лиц [26, 27].

Высокая антибактериальная активность в сочетании с благоприятными фармакокинетическими свойствами позволяют применять тедизолид при инфекциях кожи и мягких тканей однократно в сутки относительно короткими курсами – в течение 6 дней (по сравнению с 10–14 днями для других антибиотиков), а наличие лекарственных форм для внутривенного и перорального введения – проводить ступенчатую терапию.

Клинические исследования

Одобрение препарата к медицинскому использованию базируется на результатах двух сравнительных с линезолидом исследований III фазы с дизайном «noninferiority».

В обоих исследованиях тедизолид продемонстрировал эквивалентную линезолиду клиническую и микробиологическую эффективность при острых бактериальных инфекциях кожи и мягких тканей, включая случаи, вызванные MSSA и MRSA.

Участниками первого международного (страны Северной и Южной Америки и Европы) многоцентрового (n = 81) двойного слепого исследования ESTABLISH-1 были 667 взрослых пациентов с острыми бактериальными инфекциями кожи и мягких тканей, 332 из которых были рандомизированы в группу тедизолида фосфата и 335 – в группу линезолида [28]. Конечной точкой, согласно рекомендациям FDA, было прекращение распространения повреждений и отсутствие температуры через 48–72 часа, а согласно рекомендациям Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA – The European Medicines Agency), – оценка клинических результатов исследователями спустя 7–14 дней после окончания исследования, в т.ч. в группе всех участников, включенных в исследование (the intent-to-treat group). Конечная точка FDA при применении тедизолида была достигнута 72 % (53/74) пациентов в США и 82 % (37/45) – в Европе. В группе линезолида соответствующие показатели составили 69 (55/80) и 76 % (35/46). Конечная точка EMA была достигнута 82 % (61/74) пациентов, получавших тедизолид в США и 98 % (44/45) – в Европе. В случае линезолида эти показатели составили 78 (62/80) и 91 % (42/46) соответственно. Таким образом, и в Европе, и в США тедизолид превосходил по эффективности линезолид, согласно критериям обоих регуляторных агентств. Аналогичные результаты были получены и от 178 участников с инфекцией, вызванной MRSA.

Во втором исследовании III фазы (ESTABLISH-2), проведенном в 58 центрах 9 стран, участвовали 666 пациентов в возрасте старше 12 лет с острыми бактериальными инфекциями кожи и мягких тканей [7]. Из них 332 получали внутривенно тедизолид (200 мг/сут в течение 6 дней), а 334 – линезолид (600 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней). При улучшении состояния пациентов переводили на пероральный режим терапии теми же препаратами. Ранний клинический ответ в соответствии с критериями FDA наблюдался у 283 (85 %) пациентов группы тедизолида и у 276 (83 %) группы линезолида, что соответствовало критериям «неменьшей эффективности». Переносимость обоих препаратов была сопоставимой. К наиболее частым побочным эффектам отнесены желудочно-кишечные (16 % в группе тедизолида против 20 % в группе линезолида). В связи с развитием побочных эффектов препарат был отменен 1 (< 1 %) пациенту группы тедизолида и 4 (1 %) – группы линезолида.

Изучению переносимости тедизолида было посвящено несколько целенаправленных исследований [18, 29, 30].

В одном из них 40 здоровых добровольцев получали однократную дозу (от 200 до 1200 мг) активного препарата или плацебо [29]. В группе тедизолида было зарегистрировано 28 побочных эффектов, включая тошноту (10 %), головокружение (6,7 %), диарею (6,7 %) и заложенность носа (6,7 %). В другом исследовании (n = 10) изучалась переносимость препарата подростками 12–17 лет, получавшими однократную дозу 200 мг [30]. Единственным побочным эффектом была легкая боль в животе у 1 участника. Серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было.

Еще в одном исследовании оценивалась переносимость и безопасность тедизолида в дозах 200, 300 и 400 мг при приеме внутрь на протяжении 5–7 дней [18]. Участниками исследования были 188 взрослых пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей. Побочные эффекты наблюдались у 69,1 % пациентов, 24,6 % из которых были умеренными и 72,3 % – легкими. У 2,7 % пациентов отмечены серьезные побочные эффекты, однако ни в одном из случаев не было выявлено причинно-следственной связи с препаратом. Отмена тедизолида не понадобилась ни одному из пациентов. Побочные эффекты включили тошноту (16,5 %), диарею (8,5 %; Clostridium difficile не была выделена ни в одном случае), рвоту (6,9 %) и головную боль (6,4 %). У одного пациента зарегистрировано удлинение интервала QT более чем на 60 мс. Ни одна побочная реакция не носила дозозависимого характера. При внутривенном введении наиболее частым побочным эффектом была реакция в месте введения, частота которой увеличивалась при применении многократных доз и достоверно не различалась в группе активного препарата и группе плацебо [31].

Гематологическая токсичность тедизолида изучалась в экспериментальных исследованиях [32] и в сравнительном плацебо-контролируемом исследовании с линезолидом I фазы с участием 40 здоровых добровольцев, принимавших препарат в течение 21 дня в дозах 200, 300 и 400 мг 1 раз в сутки [33]. При приеме в дозе 200 мг/сут гематологических нарушений выявлено не было, однако их частота возрастала при увеличении дозы и продолжительности лечения. При применении в дозе 400 мг/сут гематологические нарушения возникали начиная со второй недели терапии. Эти нарушения были аналогичными таковым при применении линезолида 600 мг 2 раза в сутки и развивались примерно в то же время. В другом исследовании, проведенном теми же авторами, гематотксичность явилась причиной отмены тедизолида для двух пациентов, получавших препарат в дозе 400 мг/сут [34]. В одном случае причиной отмены стало снижение числа ретикулоцитов, в другом – лейкоцитов. Таким образом, гематотоксические реакции при применении линезолида наблюдались редко и только при применении препарата в высоких дозах в течение более недели. Поскольку клиническая и микробиологическая эффективность препарата не различается при использовании доз 200, 300 и 400 мг [13], риск развития гематотоксических реакций можно снизить путем применения более низких доз.

У пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей переносимость тедизолида при применении в дозе 200 мг/сут в течение 6 дней была аналогичной таковой при применении линезолида в дозе 600 мг/сут в течение 10 дней [8]. Частота побочных эффектов составила 24,2 % в группе тедизолида по сравнению с 31,0 % в группе линезолида.

Преимуществом тенизолида перед линезолидом с точки зрения безопасности было более редкое развитие тромбоцитопении и значительно более низкий потенциал лекарственных взаимодействий в связи со слабым ингибированием моноаминоксидазы in vivo [8, 35, 36].

В целом число клинических исследований тедизолида пока ограничено, однако имеющиеся данные позволяют рассматривать его как эффективный и безопасный препарат для лечения инфекций кожи и мягких тканей, в т.ч. вызванных резистентными к другим антибиотикам возбудителями. В стадии клинических исследований при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей находится еще один новый оксазолидинон, отличающийся от линезолида более широким спектром действия и повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий, – радезолид [37].


About the Autors


E.A. Ushkalova – MD, Prof. at the Department of General and Clinical Pharmacology PFUR; e-mail: eushk@yandex.ru


Бионика Медиа