SECONDARY OSTEOPOROSIS IN RHEUMATIC DISEASES


I.V. Menshikova

Department of Hospital Therapy №1 of Medical Faculty SBEI HPE «First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of RMPH, Moscow
The problem of osteoporosis (OP) remains relevant for decades because of its high prevalence in the population and the growth of the number of osteoporotic fractures. Rheumatic diseases (RD) and glucocorticosteroids (GCS) used for their treatment remain one of the most common causes of secondary OP, which in turn complicates the course of RD. The mechanisms of the development of the se-condary OP and the GCS-induced OP are analyzed. Russian and international recommendations for the prevention and treatment of this disease are presented. Special attention is paid to modern drugs for the treatment of OP.

Остеопороз (ОП) – хроническое системное метаболическое заболевание скелета, которое характеризуется прогрессирующим уменьшением костной массы и ухудшением качества кости, что приводит к снижению ее прочности и возрастанию риска переломов. По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ОП диагностируется при снижении минеральной плотности кости на 2,5 и более стандартных отклонений от пиковой костной массы (Т-критерий), по данным двухэнергетической рентгеновской абсобрциометрии (DEXA)[1].

Об актуальности проблемы ОП свидетельствует его широкое распространение: более 75 млн человек в Европе, США и Японии страдают ОП. По данным ВОЗ [2], ежегодно в мире по причине ОП происходит 8,9 млн переломов костей, а к 2025 г. ожидается их двукратное увеличение.

ОП классифицируется как первичный 1-го типа (постменопаузальный), первичный 2-го типа (сенильный), ювенильный, идиопатический и вторичный. Вторичный ОП может возникать в любом возрасте вследствие самых разных по этиологии заболеваний и одинаково часто поражает женщин и мужчин. По некоторым данным, вторичный ОП составляет 60 % случаев ОП у мужчин, 50 % – у женщин в пременопаузе и 20 % – у женщин в постменопаузе. За последние годы выполнен ряд мета-анализов, систематических обзоров и крупных проспективных когортных исследований по оценке влияния различных заболеваний на риск развития остеопоротических переломов. Среди них оценивались некоторые ревматические заболевания (РЗ): уровень доказательности А имеет, в частности, ревматоидный артрит (РА), а уровень доказательности С – такие заболевания, как системная красная волчанка (СКВ) и анкилозирующий спондилоартрит (АС) [3]. Среди причин вторичного ОП значительное место занимают лекарственные средства, в т.ч. и применяемые в ревматологии, например циклоспорин А, циклофосфамид и метотрексат. Самой частой причиной вторичного ОП (30–50 %) остается лечение глюкортикостероидами (ГКС), которое временно или постоянно получают 0,5–0,9 % населения [4].

Костная ткань представляет собой сложную, динамически изменяющуюся структуру, в которой существует определенный баланс между процессами формирования и резорбции, составляющими цикл ремоделирования кости. Этот цикл длится 90–130 дней. Резорбция остеокластами на протяжении 3 недель предшествует образованию новой кости остеобластами в течение последующих 3–4 месяцев. К важным стимуляторам остеокластогенеза относятся макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ) и лиганд рецепторного активатора ядерного фактора κB (RANKL). Остеопротегерин (ОПГ), секретируемый остеобластами и стромальными клетками, блокирует взаимодействие RANKL с его рецептором RANK, действуя как физиологический регулятор костной резорбции. При воспалительных РЗ наиболее ярко видна роль иммунных факторов в развитии ОП.

Многие цитокины, 1,25-дигидроксивитамин D3, эстрогены, андрогены и другие молекулы влияют на продукцию RANKL и ОПГ:

  • продукция RANKL снижается под действием интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли α (ФНО-α);
  • витамин D3 повышает продукцию RANKL;
  • паратгормон и глюкокортикоиды повышают продукцию RANKL и угнетают продукцию ОПГ;
  • эстрогены и фактор роста опухоли повышают продукцию ОПГ;
  • интерферон-γ ингибирует индуцированный RANKL остеокластогенез;
  • липополисахарид повышает продукцию ОПГ в фибробластах десны;
  • ИЛ-7 стимулирует потерю костной массы через продукцию RANKL T-клетками;
  • АТФ снижает экспрессию RANKL человеческими остеобластами;
  • активированные Т-клетки продуцируют RANKL;
  • лептин стимулирует RANKL [5, 6].

При РЗ, таких как РА, СКВ и АС, на возрастание риска развития ОП и переломов влияют активность болезни, ограничение подвижности и лекарственные средства. Резорбция костной ткани повышается при воспалении под влиянием таких цитокинов, как ФНО-α и ИЛ, RANKL/ОПГ и ДКК (белок Диккопфа) [7].

Механизмы развития вторичного ОП наиболее хорошо изучены при РА. Предполагают, что патогенез как периартикулярного, так и генерализованого ОП при этом заболевании и костных эрозий имеет общий механизм. Эта гипотеза подтверждается обнаружением центральной роли остеокластов, стимулированных дисбалансом в системе RANKL/RANK/ОПГ, во всех этих процессах [8]. Данные клинических исследований показали, что исходное соотношение RANKL : ОПГ у больных ранним нелеченым РА служит независимым предиктором прогрессирования повреждения суставов через 5 лет болезни [6]. Средняя частота генерализованного ОП у больных длительно текущим РА колеблется в пределах 7–26 % для шейки бедра и 19–32 % для позвоночника.

Среди общих факторов риска развития ОП при РА важную роль играют пожилой возраст, менопауза, низкая масса тела, низкая физическая активность, коррелирующая со степенью нарушения функции суставов. Непосредственно с заболеванием связаны в первую очередь активность воспалительного процесса, длительность болезни, тяжесть функциональных нарушений и прием ГКС [9]. Считается, что при длительном течении РА частота развития переломов как позвонков, так и других локализаций возрастает вдвое [7].

При СКВ наблюдается аккумуляция факторов риска развития ОП и переломов: прием ГКС, женский пол, дефицит витамина D у пациентов, избегающих солнечных лучей, почечная недостаточность, аменорея, воспалительный процесс, ограничение подвижности. Наиболее важной причиной ОП для больных СКВ является применение ГКС.

Е.Л. Насонов и соавт. (1997) [10] указывают следующие механизмы развития ОП у этих больных:

  • Активность воспалительного процесса.
  • Снижение функции яичников у женщин и гипогонадизм у мужчин.
  • Поражение почек, вызывающее нарушение 1α-гидроксилирования витамина D.
  • Развитие вторичного гиперпаратиреоза.
  • Ограничение физической активности и недостаточная инсоляция.
  • Лечение ГКС, гепарином, непрямыми антикоагулянтами и др.

В исследовании Bultnik и соавт. (2005) [11] деформации позвонков были обнаружены у 20 % больных СКВ, средний возраст которых составлял 41 год. За последние десятилетия продолжительность жизни пациентов с СКВ возросла на фоне лечения ГКС в сочетании с иммунодепрессантами, поэтому можно ожидать нарастания риска развития остеопоротических переломов у больных этой группы.

При серонегативных спондилоартритах, в первую очередь АС, риск развития переломов позвонков повышен, очевидно, вследствие потери костной массы и/или увеличения ригидности позвоночника. В некоторых исследованиях показано, что при умеренной воспалительной активности АС костная плотность как позвоночника, так и шейки бедра снижена. Напротив, при высокой активности снижается лишь костная плотность шейки бедра, тогда как в позвоночнике она может быть повышена за счет синдесмофитов [10].

При других РЗ, в частности васкулитах (гранулематозе Вегенера, узелковом полиартериите и гигантоклеточном артериите), в настоящее время нет статистических данных о частоте остепоротических переломов. Предполагают, что плотность кости снижается в первую очередь за счет применения ГКС. Наибольшая потеря костной массы происходит на ранней стадии болезни, вероятно, за счет как высокой воспалительной активности, так и приема высоких доз ГКС, поэтому этой категории больных особенно важно проводить обследование для выявления ОП и своевременного назначения антиостеопоротической терапии [7].

Наиболее частой причиной вторичного ОП считается прием ГКС [12]. Эпидемиологические исследования показывают, что возрастание риска остеопоротических переломов пропорционально регулярности и длительности приема ГКС, выше в первые 3 месяца терапии ГКС, ассоциировано с ускоренной потерей костной массы в течение первого года приема ГКС и, вероятно, связано даже с приемом низких доз ГКС. Патогенез ГКС-индуцированного ОП (ГКС-ОП) сложен [4, 12] и имеет две фазы. Фаза быстрой потери костной массы (до 3 % в год) характеризуется чрезмерной резорбцией, превышающей образование новой кости. Под действием ГКС снижается образование остеобластов и до 3 раз повышается их апоптоз. В то же время повышается активность остеокластов, отчасти за счет снижения концентрации ОПГ. ОПГ действует как растворимый рецептор для RANKL, а сниженная активность этого белка увеличивает взаимодействие между RANKL и его рецептором RANK, что приводит к активации пути с участием NF-κB. Другие механизмы включают сниженную экспрессию морфогенетических белков костной ткани и дифференцировку клеток – предшественников костного мозга в сторону адипоцитов [13].

Действие ГКС на костную ткань осуществляется путем прямого влияния на ее формирование и резорбцию, через воздействие на метаболизм кости и через половые гормоны (рис. 1). Кроме того, риск переломов возрастает и вследствие ГКС-индуцированного снижения мышечной силы, приводящего к падениям. ГКС снижают пролиферацию и функцию остеобластов путем воздействия на инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1, ИФР-2) и фактор роста фибробластов (TGF-β1 – basic fibroblast growth factor), вызывают апоптоз остеоцитов (что может играть роль в развитии остеонекроза). ГКС могут вызывать отрицательный кальциевый баланс, уменьшая как всасывание кальция в кишечнике, так и реабсорбцию почками. Единого мнения об их молекулярном влиянии на витамин D нет, поскольку данные исследований на животных и человеке различны. ГКС могут также снижать продукцию половых гормонов, что приводит к усилению костной резорбции.

У пациентов, получающих ГКС, отмечена атрофия мышечных волокон 2-го типа и уменьшение количества волокон 1-го типа [14].

ОП отмечают у 30–50 % пациентов, системно получающих ГКС [4]. Потеря минеральной плотности кости (МПК) может достигать 10–12 % в год, а в течение первых 3 месяцев лечения риск переломов у таких больных возрастает в 2 раза по сравнению с популяцией. Установлено, что ГКС-индуцированные переломы возникают при более высоких, чем при первичном ОП, значениях МПК. У женщин в постменопаузе, принимающих ГКС, риск переломов выше. Он увеличивается при повышении дозы ГКС. Наиболее высокий риск имеют больные, принимающие ГКС в суточной дозе 7,5 мг и выше (уровень доказательности А), но и при приеме более низких доз ГКС снижается МПК и увеличивается риск переломов [14].

В то же время после прекращения приема ГКС скорость снижения МПК нормализуется. Все это диктует необходимость проведения профилактики ОП больным, получающим ГКС в любой дозе более 3 месяцев.

Профилактика вторичного и ГКС-ОП направлена в первую очередь на рациональное лечение основного заболевания, предотвращение потери костной массы и переломов. При этом следует также стараться исключить все другие факторы риска развития ОП (рис. 2).

Рациональное лечение любого из РЗ направлено на снижение воспалительной активности, предотвращение структурных повреждений, сохранение функции суставов и внутренних органов. Применяемые в лечении этих заболеваний ГКС обладают мощным противовоспалительным действием. Некоторые исследователи считают, что раннее назначение ГКС в малых дозах, в частности, в качестве «бридж»-терапии при РА может преду-преждать развитие костных эрозий. Однако применение даже малых доз ГКС в течение нескольких месяцев приводит к быстрой потере костной массы. Поэтому целесообразно стремиться назначать минимально эффективные терапевтические дозы ГКС, при возможности снижать их до полной отмены, использовать препараты для местного лечения, комбинации ГКС с цитостатиками или другими базисными препаратами (больными РА).

Согласно рекомендациям, принятым в Великобритании, начинать лечение ОП следует всем мужчинам и женщинам старше 65 лет одновременно с назначением ГКС, пациентам, имевшим переломы в анамнезе, и молодым пациентам с Т-критерием ≤ -1,5, которым предполагается назначение ГКС перорально, по крайней мере на 3 месяца [15].

Российские рекомендации по профилактике и лечению ГКС-индуцированного ОП (с указанием уровня доказательности) 2010 г. состоят в следующем [16]:

Для предупреждения потери МПК необходимо использование минимальных эффективных терапевтических доз ГКС, снижение дозы системных ГКС на фоне применения препаратов для местного лечения (А). Пациентам, принимающим ГК, рекомендуются сбалансированная диета с достаточным потреблением кальция, адекватная физическая нагрузка, исключение курения и алкоголя. Необходимы оценка риска падений и соблюдение рекомендаций по профилактике падений лицами, которые им подвержены (С).

Отклонение от пика костной массы (Т-критерий) на -1,5 и менее у пациентов, принимающих системные ГКС, что является основанием к назначению лечения (В).

Больным в возрасте 65 лет и старше, принимающим системные ГКС, а также пациентам, имеющим переломы в анамнезе, лечение ОП должно быть назначено одновременно с назначением терапии ГКС на длительный срок (А).

При назначении ГКС в любой дозе на срок более 3 месяцев одновременно необходимо рекомендовать проведение профилактических мероприятий (А).

Комбинация кальция и витамина D должна назначаться всем больным, начавшим прием системных ГКС. Доза витамина D для взрослых составляет 800 МЕ/сут, а элементарного кальция – 1000–1500 мг/сут, включая питание. Для больных, длительно принимающих ГКС, препараты витамина D и кальция должны быть обязательным компонентом любой схемы лечения ОП, однако не могут быть использованы в качестве монотерапии при вторичной профилактике и лечении.

Алендронат (5–10 мг/сут) – препарат первой линии для профилактики и лечения ГКС-ОП (А).

Инъекционная или назальная форма кальцитонина может быть использована в профилактике и лечении ГКС-ОП в постоянном (В) или интермиттирующем режиме (Д), однако он не может быть препаратом выбора из-за отсутствия данных о влиянии на риск переломов.

В качестве лечения ГКС-ОП может использоваться альфакальцидол (А).

Следует иметь в виду, что эффективность различных препаратов для лечения ОП ниже при ГКС-ОП, чем при постменопаузальном ОП, перечень зарегистрированных для этого показания препаратов меньше. Снижение риска переломов при ГКС-ОП доказано только для бисфосфонатов, доказательства о влиянии какого-либо препарата на снижение риска невертебральных переломов и предотвращение риска переломов бедра отсутствуют.

В 2006 г. с целью лечения ГКС-ОП был зарегистрирован препарат паратиреоидного гормона (терипаратид), эффективность которого для преду-преждения переломов выше, чем у алендроната [17, 18], однако его высокая стоимость служит ограничением для широкого применения. В настоящее время он используется в качестве лечения тяжелого ГКС-ОП. Согласно рекомендациям Американской Ассоциации эндокринологов, терипаратид показан при очень высоком риске переломов или при неэффективности лечения бисфосфонатами [19].

Еще одним новым препаратом для лечения ОП, зарегистрированным в России в 2011 г., является деносумаб – гуманизированное моноклональное антитело, избирательно связывающееся с RANKL и имитирующее действие ОПГ [20]. В клинических исследованиях доказана его способность снижать риск переломов тел позвонков на 68 %, внепозвоночных переломов – на 20 %, а переломов шейки бедра – на 40 %.

К преимуществам этого препарата относятся способ и кратность введения – подкожно 2 раза в год. Деносумаб обладает низкой иммуногенностью. Поскольку избыточная активность RANKL является основным фактором потери костной массы больными аутоиммунными и воспалительными заболеваниями, он может служить препаратом первого ряда для лечения ОП при РЗ [21]. И хотя ГКС-ОП пока не зарегистрирован в качестве показания к его назначению, применение деносумаба такими больными представляется весьма перспективным.

Среди новых потенциальных препаратов для лечения ОП разрабатываются ингибиторы катепсина К, глюкагоноподобный пептид 2, антитела к склеростину и ДКК, обладающие анаболическим действием; модуляторы малых молекул, воздействующие на чувствительные к кальцию рецепторы [18].

Успешное лечение вторичного ОП при РЗ зависит от рационального лечения основного заболевания, выявления всех факторов риска развития и диагностики потери костной массы уже в начале болезни, а также своевременного назначения антиостеопоротических препаратов с последующим мониторированием динамики костной массы.


About the Autors


I.V. Menshikov – MD, Prof. at the Department of Hospital Therapy №1 of Medical Faculty SBEI HPE «First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of RMPH; tel. 8 (499) 248-76-44


Similar Articles


Бионика Медиа