THE TREATMENT OF ACID-RELATED DISEASES FROM THE POINT OF VIEW OF PHARMACOECONOMICS


A.A. Samsonov (1), V.B. Grechushnikov (2), D.N. Andreev (1)

(1) SBEI HPE "Moscow State Medical Stomatological University n.a. A.I. Evdokimov" of RMPH, Moscow; (2) NGHCI "Central Clinical Hospital №6» of the JSC Russian Railways
To date, acid-related diseases, taking into account their high incidence, remains an important medical and social problem, as well as economic problem. This attributable to the fact that in modern clinical practice, in addition to the clinical efficacy of drugs, the cost, and the direct and indirect costs related to treatment of a particular disease should be taking into account. This fact emphasizes the importance of pharmacoeconomic analysis of appointed therapies for their clinical and cost optimization. The article presents the basic principles of pharmacoeconomic analysis and discloses private issues of pharmacoeconomics of acid-related diseases.

Введение

На сегодняшний день ингибиторы протонной помпы (ИПП) относятся к наиболее эффективным и безопасным препаратам для лечения кислотозависимых заболеваний. Они обладают выраженным кислотосупрессивным действием и способны при однократном приеме обеспечивать целевые показатели рН в течение 16–18 часов [1]. При этом, несмотря на эквивалентный механизм действия ИПП, представленных на фармакологическом рынке, между ними существуют некоторые различия, проявляющиеся в скорости наступления антисекреторного эффекта, его выраженности, продолжительности действия, быстроте купирования симптомов заболевания и частоте возможных побочных проявлений [2, 3].

По химической структуре все ИПП являются производными бензимидазола, различающимися «надстройками» ядра, которые обеспечивают их индивидуальные особенности. Отличительные свойства касаются в основном скорости наступления и продолжительности кислотоподавления, рН-селективности, зависимости от генетически-детерминированных вариантов метаболизма, взаимодействия с другими одновременно принимаемыми препаратами [1, 2]. В данном контексте необходимо отметить, что ИПП последнего поколения рабепразол (Париет®) обладает наиболее оптимальными характеристиками, выгодно отличающими его от других представителей разбираемого класса.

На сегодняшний день известно, что скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток определяется показателем константы ионизации (диссоциации) – рКа: чем больше константа, тем выше скорость трансформации ИПП в активную форму [4]. Рабепразол обладает наиболее высокой рКа = 5,0, что позволяет ему быстрее кумулироваться в кислых компартментах париетальных клеток и оказывать антисекреторное действие [3, 5, 6]. Отражением этого эффекта служит более быстрое купирование симптоматики в первый день лечения, что подтверждается клиническими исследованиями (рис. 1) [7].

Скорость метаболизма, а соответственно, и эффективность ИПП в первую очередь детерминирована полиморфизмом гена, кодирующего изоформу системы цитохрома Р450 – CYP2С19. В зависимости от типов мутаций CYP2С19 популяцию можно подразделить на три фенотипические группы: «быстрые» метаболизаторы (нет мутаций), «промежуточные» метаболизаторы (мутация в одной аллели) и «медленные» метаболизаторы (мутация в обеих аллелях) [6, 8]. Пациенты с фенотипом «быстрых» метаболизаторов осуществляют ускоренный метаболизм ИПП, а следовательно, антисекреторный эффект от приема ИПП у них имеет меньшую выраженность, чем у пациентов с фенотипами «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов [3, 4, 8]. Рабепразол метаболизируется преимущественно неэнзиматическим путем, за счет чего обладает более стабильным профилем фармакокинетики (наименьший разброс показателя AUC – Area Under Curve в зависимости от генотипа), в меньшей степени зависящим от полиморфизмов CYP2С19 (рис. 2) [9]. Данное свойство препарата обеспечивает более предсказуемый антисекреторный эффект.

Однако в современной клинической практике помимо непосредственной клинической эффективности препарата приходится учитывать и его стоимость, а также стоимость затрат, прямо или косвенно связанных с лечением конкретного заболевания [10]. Данное обстоятельство подчеркивает важность проведения фармакоэкономического анализа при лечении кислотозависимых заболеваний для клинической и экономической оптимизации терапии.

Общие принципы фармакоэкономического анализа

Фармакоэкономический анализ – это инструмент, помогающий выбрать, основываясь на минимальном соотношении «затраты–эффективность», препарат из группы аналогов. Анализ «стоимости болезни» (cost of illness) подразумевает оценку прямых (direct cost) и непрямых затрат (indirect cost), выраженных в денежных единицах. Прямые затраты (расходы) определяются как непосредственные расходы, связанные с оказанием медицинской помощи. Их можно разделить на прямые медицинские и непрямые медицинские [11, 12].

Прямые медицинские затраты включают:

  • расходы на содержание пациента в лечебном учреждении (гостиничные услуги) или стоимость оказываемых ему на дому услуг, в т.ч. средним медицинским персоналом;
  • стоимость профессиональных медицинских услуг (плата за врачебные консультации, оплата рабочего времени врачей и медицинских сестер);
  • стоимость лекарственных препаратов (ЛП);
  • стоимость лабораторного и инструментального обследования;
  • стоимость медицинских процедур (таких, как хирургические операции, реабилитационные мероприятия, санитарно-противоэпидемические мероприятия);
  • стоимость транспортировки больного санитарным транспортом;
  • стоимость питания больного в стационаре;
  • плату за использование медицинского оборудования, площадей и средств (распределение фиксированных затрат из статей бюджета);
  • коррекцию побочных эффектов ЛП.

Более сложным представляется учет непрямых (косвенно-социальных) затрат, к которым относят:

  • затраты за период отсутствия пациента на его рабочем месте из-за болезни или выхода на инвалидность;
  • «стоимость» времени отсутствия на работе членов семьи пациента или его друзей, связанного с его болезнью;
  • экономические потери от снижения производительности труда на месте работы;
  • экономические потери от преждевременного наступления смерти;
  • потеря дохода для семьи.

В последнее время фармакоэкономической наукой были усовершенствованы методы анализа, которые позволяют проводить взаимосвязанную оценку эффективности лекарств, затратности лечения и при определенных условиях сопоставления выделить наиболее клинически и экономически целесообразные схемы и их компоненты.

Основную группу таких методов составляют анализ «затраты–эффективность» (CEA – cost-effectiveness analysis), анализ «минимизации затрат» (CMA – cost-minimization analysis), «затраты–полезность» (CUA – cost-utility analysis) и «затраты–выгода» (CBA – cost-benefits analysis) [11, 13].

В соответствии с международными принципами выбора медицинских технологий применение как минимум одного из перечисленных методов представляется обязательной составляющей при сравнении двух и более альтернативных вариантов медицинских вмешательств. На практике с этой целью, как правило, используют анализ «затраты–эффективность», в результате которого исследователи получают значения одноименного коэффициента «затраты–эффективность» (CER – cost-effectiveness ratio), обобщенно выражающего соотношение стоимости и влияния на показатели здоровья сравниваемых вмешательств в определенный промежуток времени. Смысл данного показателя в том, что чем ниже значение CER, тем фармакоэкономически целесообразнее медицинское вмешательство [13].

В большинстве зарубежных руководств по проведению фармакоэкономического анализа рекомендуется приводить результаты анализа отношения «приращений» стоимости и эффективности вместе с указанием значений полной стоимости и эффективности для каждого медицинского вмешательства.

Определение собственно коэффициента затратной эффективности Кeff (отношение стоимости к эффективности) строится по формуле: Кeff = Сost/Eff (где Соst – суммарные затраты; Еff – эффективность).

За единицу эффективности могут быть приняты как непосредственно клинические параметры (уровень артериального давления, гемоглобина), так и показатель «сохраненных лет жизни». Коэффициент затратной эффективности Кeff рассчитывается для всех альтернативных вмешательств (отсутствие вмешательства также может считаться вмешательством). Если значение эффективности считается равным нулю (Eff = 0), то Кeff не определен. Следует отметить, что в отсутствие вмешательства эффективность, так же как и затраты, часто бывает отличной от нуля. Наиболее эффективно вмешательство с наименьшим коэффициентом затратной эффективности. Если значения коэффициента Кeff совпадают для двух или более медицинских вмешательств, то для выбора необходимо проведение дополнительного анализа значений стоимости и эффективности. Например, часто в основу выбора может быть положен поиск вмешательства с наименьшей стоимостью или с наибольшей эффективностью. Выбор параметра, описывающего эффект, обычно осуществляется произвольно и может быть обусловлен рядом различных причин. В некоторых случаях он может принимать и отрицательные значения. Например, изменение частоты случаев заболевания при профилактическом лечении. Если профилактика по каким-то причинам приводит к дополнительным случаям заболевания, она будет обладать отрицательной эффективностью, соответственно, значение Кeff будет меньше 0. Поэтому перед вычислением коэффициента Кeff следует проанализировать методику выбора параметра эффективности и сразу отбросить вмешательства со значениями эффективности, меньшими, чем в отсутствие медицинских вмешательств.

Определение Кefi-коэффициента отношения приращений – отношение приращения стоимости к приращению эффективности:

Кefi = (Сost1–Сost2) : (Еff1–Еff2), где Сost1, Сost2 – суммарные затраты, Еff1, Еff2 – эффективность для медицинских вмешательств 1, 2 соответственно.

Если сравнивается более двух терапевтических вмешательств, выбирается референтное вмешательство. Рассчитываются коэффициенты приращения отношений Кefi для всех остальных вмешательств относительно референтного. Наиболее эффективно вмешательство с наименьшим коэффициентом отношения приращений. Равенство коэффициентов Кefi указывает на одинаковую удельную эффективность сравниваемых вмешательств. В случае равенства эффектов разность Еff1–Еff2 равна 0, отношение Кefi не определено и в этом случае для сравнения следует использовать анализ минимизации затрат. В большинстве зарубежных руководств (по проведению фармакоэкономического анализа) рекомендуется приводить результаты анализа отношения приращений вместе с указанием значений полной стоимости и эффективности для каждого медицинского вмешательства. И в первом и во втором подходе в случае нулевой эффективности и равных эффективностей Eff1, Eff2, соответственно, возникает неопределенность коэффициентов Keff и Kefi. В первом подходе следует исключить из дальнейшего рассмотрения вмешательства с нулевой эффективностью, за исключением случая отсутствия вмешательства, во втором – перейти к анализу минимизации затрат. Обычно при принятии решения о выборе терапии проведение анализа «стоимость–эффективность» целесообразно, если есть возможность и необходимость выбирать между стоимостью терапии и величиной ее эффективности [13]. В некоторых случаях такая возможность может полностью отсутствовать или быть нецелесообразной. Например, сильно ограниченный бюджет, что случается очень часто, приводит к тому, что приходится использовать наиболее дешевую терапию, в то время как неограниченный бюджет позволяет выбирать лечение с наибольшей эффективностью (обычно гипотетический случай). Также сюда можно отнести случаи, когда эффективность терапии не может быть ниже определенного значения, поскольку это может приводить к осложнениям или смерти пациента [14]. Анализ «затраты–эффективность» прост с технической точки зрения.

Наибольшие затруднения могут возникать на стадии планирования фармакоэкономического исследования, связаны с определением структуры затрат и выбором параметров эффективности для описания исходов вмешательства, которые, естественно, влияют на результат анализа.

Фармакоэкономика и кислотозависимые заболевания

Частные вопросы фармакоэкономики кислотозависимых заболеваний были подробно проанализированы в обзорной работе И.В. Маева, А.С. Трухманова, Ю.А. Кучерявого в 2006 г. [10]. В данном обзоре были проанализированы ключевые работы A. Kivioja и соавт., Б.Д. Старостина и соавт., М.Ф. Осипенко и соавт., С.А. Афендуловым и соавт., проведенные с 2000 по 2005 г. [15–18].

Исследованием A. Kivioja и соавт. [15] на основании анализа минимизации затрат (СМА) на оригинальный рабепразол, омепразол, эзомепразол и лансопразол для больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) было установлено, что результаты сравнения находились в зависимости от длительности антисекреторного эффекта препаратов.

В группе ИПП с длительностью антисекреторного эффекта > 11 часов (10 мг оригинального рабепразола, 20 мг омепразола, 20 мг эзомепраэода и 15 мг лансопразола) минимальная стоимость лечения 1 больного (138,89 евро) отмечена при лечении лансопразолом.

В группе ИПП с длительностью антисекреторного эффекта > 12 часов (10 мг оригинального рабепразола, 40 мг омепразола, 20 мг эзомепразола и 30 мг лансопразола) наиболее экономичной оказалась терапия рабепразалом (193,81 евро на 1 больного). В группе ИПП с длительностью антисекреторного эффекта > 13 часов (10 мг оригинального рабепразола, 40 мг омепразола и 40 мг эзомепразола) такой же результат показан для рабепразола (193,81 евро на 1 больного), из чего следует, что Париет служит препаратом, характеризующимся минимальной стоимостью лечения среди всех ИПП с наиболее длительным антитисекреторным эффектом в поддерживающей (постоянной и но требованию) терапии ГЭРБ.

В исследованиях Б.Д. Старостина и соавт. [16] при 8-недельном лечении 98 пациентов с эрозивной и неэрозивной ГЭРБ Париетом (20 мг/сут) и эзомепразолом (40 мг/сут) общие затраты при использовании рабепразола были примерно в 2 раза ниже.

Несомненный интерес представляют результаты фармакоэкономического исследования, выполненного М.Ф. Осипенко и соавт. [17]. Проведен анализ стоимости схем эрадикационной терапии, отличающихся только по ИПП (применяли рабепразол 40 мг/сут и генерический омепразол 40 мг/сут). Бóльшая стоимость схемы терапии первой линии с рабепразолом проспективно нивелировалась ввиду большей ее эффективности, поэтому итоговый уровень затрат при применении генерического омепразола оказался выше, чем при использовании оригинального рабепразола (Париета). Это еще раз доказывает известный факт – использование более эффективных препаратов, несмотря на их кажущуюся высокую стоимость, в итоге оказывается экономически оправданным.

Аналогичные результаты были представлены С.А. Афендуловым и соавт. [18]. Проведенные авторами анализ динамики клинико-инструментальных показателей и стоимости лечения язвенной болезни, анализ минимизации затрат и анализ «затраты–эффективность» с определением приращения эффективности затрат при лечении различными антисекреторными препаратами показали, что при лечении рабепразолом отмечено 100 %-ное рубцевание язв в течение 3 недель, в то время как в остальных группах этот показатель варьировался в пределах 65,2–84,6 %. Данный факт, a также бóльшая клиническая эффективность оригинального рабепразола (более быстрое и выраженное купирование болевого абдоминального синдрома и симптомов диспепсии) определили и результаты фармакоэкономического анализа. Анализ стоимости болезни показал, что применение рабепразола характеризуется относительно небольшими затратами – 7764,75 руб., в то время как для омепразола эта сумма составила 10 361,40 руб. При анализе минимизации затрат на лечение установлено, что доля сэкономленных средств при лечении рабепразолом от общей стоимости болезни составляет 12 %, что значительно больше, чем собственно затраты на лечение этим препаратом.

С современных позиций, безусловно, актуальны фармакоэкономический анализ эффективности применения оригинальных препаратов и их сопоставимость с генерическими средствами, а также фармакоэкономические вопросы лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori.

Как известно, не всегда генерический препарат (ГП) обладает должной биологической, фармацевтической и терапевтической эквивалентностью с оригинальным препаратом в силу использования различного качества субстанций и вспомогательных веществ, а также малой доступностью ряда стран-производителей для контроля в сфере фармацевтической продукции. В связи с этим в настоящее время практикующий врач нередко сталкивается с проблемой недостаточной эффективности ГП [19]. Характерной иллюстрацией подобного тренда является ретроспективное исследование S. Cammarota и соавт. (2012) [20] в Неаполе (Италия), в котором оценивались частота и причины замены оригинального ИПП на ГП, а также потенциальная фармакоэкономическая выгода от этого субститута. Результаты данной работы продемонстрировали, что замена ИПП на ГП повлекла за собой достоверный рост расходов (как прямых, так и косвенных) на лечение в среднем на 61,14 евро в год на человека [20].

В контексте лечения кислотозависимых заболеваний отдельно стоит тема патологий, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori. В связи с этим необходимо упомянуть последнюю работу А.А. Самсонова и соавт. (2014) [21], в рамках которой проводилась оценка фармакоэкономических показателей лечения пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями при применении 6 схем эрадикационной терапии и различных ИПП (омепразол, эзомепразол, оригинальный рабепразол). В исследование включили 231 (ITT – intention-to-treat) и 229 (PP – per protocol) больных: 106 пациентов с язвенной болезнью луковицы двенадцатиперстной кишки, 2 – с язвенной болезнью желудка, 90 – с эрозивным гастритом и 31 пациент – с неатрофическим гастритом. Все больные, получавшие различные схемы антихеликобактерной терапии, проходили лечение в амбулаторных условиях без отрыва от работы. Расчет стоимости лечения проводился только с учетом прямых затрат на медикаментозное обеспечение. При расчете прямых затрат на лечение учитывали стоимость лекарственных средств, поскольку очевидно, что в условиях российского здравоохранения именно разница в цене лекарств обусловливает различия в общей стоимости лечения. Рассматривая все схемы, применяемые в данном исследовании, хотелось бы отметить, что наиболее эффективной с наименьшим коэффициентом затратной эффективности (Кeff) оказалась четырехкомпонентная схема с оригинальным рабепразолом (Париет) (рабепразол + висмута трикалия длицитрат + кларитромицин + амоксициллин), где Keff составил 29, а эффективность лечения – 96,7 % (рис. 3) [21].

Заключение

Резюмируя вышеизложенное, можно сделать следующее заключение: экономический аспект лечения приобретает особое значение в условиях постоянного роста стоимости медицинской и фармацевтической помощи, поэтому врачу и больному важно знать диапазон вероятных затрат на лечение заболевания, включая лекарственную терапию. Не менее важным аспектом изучаемой проблемы являются оправданность этих затрат и их соотношение между собой – стоимость того или иного препарата, его эффективность от применения, оценка одновременно эффективности и стоимости альтернативных методов лечения. Текущие фармакоэкономические исследования кислотозависимых заболеваний свидетельствуют о положительном эффекте использования оригинального рабепразола (Париета), т.к. его применение позволяет добиваться наиболее приемлемого соотношения стоимости лечения и его эффективности.


About the Autors


A.A. Samsonov – MD, Prof., Prof. at the Department of Propaedeutics of Internal Diseases and Gastroenterology, Medical Faculty SBEI HPE MSMSU n.a. A.I. Evdokimov of RMPH
V.B. Grechushnikov – PhD in Medical Sciences, Head of the endoscopic unit at the Central Clinical Hospital №6 of the JSC Russian Railways, doctor of the highest qualification category; e-mail: virtor_33307@mail.ru; Grechushnikov271960@yandex.ru
D.N. Andreev – Teaching Assistant at the Department of Propaedeutics of Internal Diseases and Gastroenterology, Medical Faculty SBEI HPE MSMSU n.a. A.I. Evdokimov of RMPH; e-mail: dna-mit8@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа