ALLERGEN-SPECIFIC IMMUNOTHERAPY IN CHILDREN WITH ALLERGIC DISEASES


I.I. Balabolkin

FSBI " Scientific Center for Children's Health " RAMS, Moscow
The article describes the modern approaches to allergen-specific immunotherapy (ASIT) in children with allergic diseases. Allergens used for ASIT are presented; ways for its administration and the effect of this treatment on the immune response are shown; high therapeutic efficacy and safety of parenteral, sublingual and intranasal ASIT in bronchial asthma, pollen disease and insect allergy are discussed. Careful monitoring for children’s health during of immunotherapy, individual approach to the increase of therapeutic doses of allergens taking into account the patient’s condition, maximizing the dose of allergens and subsequent continuous maintenance therapy are an essential condition for optimal effect of ASIT.

Аллергические болезни (АБ) – частая причина нарушения состояния здоровья детей. По данным эпидемиологических исследований, аллергические реакции и АБ выявляются среди 20–50 % детского населения. Патогенетическую основу АБ составляет иммунное воспаление, возникающее под воздействием аллергенов вследствие нарушения регуляции иммунного ответа, наследственного предрасположения к аллергии [1], изменения барьерной функции органов и тканей [2]. Аллергия рассматривается как реакция организма на поступление аллергена в его внутренние среды [3]. В связи с этим в лечении АБ большое значение придается элиминации специфических триггерных факторов и применению иммунологических методов нивелирования воздействия причиннозначимых аллергенов [4].

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) – в настоящее время единственный метод лечения, оказывающий влияние на естественное течение АБ с достижением стойкой клинической ремиссии. АСИТ считается наиболее эффективным способом лечения АБ как у детей, так и у взрослых [5–9].

Метод АСИТ представляет собой введение в организм больного лечебных аллергенов (аллерговакцин) в возрастающих дозах до уровня, при котором возможно уменьшение проявлений болезни при последующей экспозиции с аллергеном.

Лечебные аллергены, применяемые для АСИТ

Для проведения АСИТ используют следующие группы лечебных аллергенов:

  • водно-солевые экстракты аллергенов;
  • модифицированные лечебные;
  • сублингвальные (САГ);
  • пероральные.

АСИТ проводится преимущественно водно-солевыми экстрактами причиннозначимых аллергенов, которые помимо аллергенных белков могут содержать другие примеси белкового и небелкового происхождения. Очищенные аллергены характеризуются высокой степенью антигенной стандартности, стабильности и активности на единицу массы, в связи с чем они обладают повышенной иммунологической безопасностью.

Модифицированные аллергены обладают более благоприятным профилем безопасности и выраженной иммуногенной активностью. В аллергологической практике для проведения АСИТ широко используются аллергоиды и депонированные лечебные аллергены.

За последние годы для проведения АСИТ стали чаще применяться САГ, выпускаемые в виде растворов и дозируемые каплями. Стандартизация САГ производится в тех же единицах, что и лечебных аллергенов для подкожного введения, но дозы САГ во много раз выше, чем при подкожном введении. Существуют быстрорастворимые формы САГ в виде таблеток для однократного приема. В России для проведения АСИТ используются водносолевые экстракты аллергенов, пыльцевые аллергоиды, САГ производства Sevapharma (Чехия), сорбированный на фосфате кальция пыльцевой аллерген – препарат Фосталь (Франция).

Механизмы АСИТ

АСИТ проводится при IgE-опосредуемых АБ: атопической бронхиальной астме (БА), персистирующем (круглогодичном) аллергическом рините (АР), интермиттирующем (сезонном) АР, поллинозах, дермореспираторном синдроме, инсектной аллергии.

Развитие указанных заболеваний в значительной мере связано со снижением контроля регуляторными Т-клетками (CD4+CD25+FOXP3 Treg, Tr1, Th3) гиперактивации иммунной системы [10]. Под влиянием АСИТ отмечается усиление регуляторной функции Tr1, Th3, CD4+CD25+Treg, проявляемое повышением продукции интерлейкина-10 (ИЛ-10), трансформирующего фактора роста β (TФР-β), уменьшением пролиферации аллерген-специфических Т-лимфоцитов, супрессией IgE-ответа, формированием аллерген-специфической толерантности. При проведении АСИТ под воздействием интенсивной антигенной стимуляции происходит перестройка иммунного ответа на новый тип, характеризуемый увеличением продукции интерферона γ (ИФН-γ) и ИЛ-10 Т-клетками, повышением содержания CD4+CD25+FOXP3+Т-клеток, числа клеток, продуцирующих ИЛ-12, что свидетельствует о переключении Th2-цитокинового профиля на Th1-цитокиновый профиль [11]. Под воздействием АСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами у детей с БА отмечается повышение продукции ИЛ-10, ИЛ-2, ИФН-γ и снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, фактор некроза опухоли α, ИЛ-6, ИЛ-8) в сыворотке крови [12]. Снижение активности Th2-лимфоцитов на фоне АСИТ проявлялось в снижении продукции ИЛ-4. Под влиянием АСИТ наблюдается усиление экспрессии рецепторов для ИЛ-2, что способствует уменьшению дисбаланса Th1/Th2-лимфоцитов. При позитивном результате АСИТ у детей с БА обнаружено снижение уровня Е-селектина, молекулы межклеточной адгезии ICAM-1 и хемокина RANTES [12], способствующее уменьшению аллергического воспаления бронхов.

Положительный результат АСИТ сопровождается увеличением продукции IgG-антител, повышением уровня IgG и IgA в секретах, супрессией сезонного повышения уровня специфических IgE-антител к пыльцевым аллергенам при поллинозах, сменяющейся при длительной АСИТ снижением их продукции, уменьшением количества медиаторов, высвобождаемых тучными клетками и базофилами при экспозиции с причиннозначимыми аллергенами, восстановлением баланса между Т-хелперами и Т-супрессорами [2, 4]. Содержание специфических IgG в сыворотке крови достигает максимума после 2 лет АСИТ и в последующем не претерпевает существенных изменений. Повышение содержания IgG в сыворотке крови под влиянием АСИТ происходит в основном за счет субкласса IgG4 и в меньшей степени – субкласса IgG1; при проведении АСИТ аллергеном Cladosporium herbarum IgG-ответ включает также повышение уровней IgG2 и IgG3 [13].

При АСИТ изменяется и продукция специфических IgE-антител. После первого ее курса аллергенами плесневых грибов Dermatophagoides pteronyssinus наблюдается повышение продукции специфических IgE-антител, при продолжении ее в течение нескольких лет отмечается постепенное снижение уровня общего и специфических IgE в сыворотке крови до значений нормы [7]. У детей с поллинозом проведенная до начала сезона цветения причинно-значимых растений АСИТ тормозит сезонный прирост продукции специфических IgE-антител [9]. Повышение уровня специфических IgG4-антител обычно представляет собой позднюю реакцию на высокую концентрацию вводимого аллергена.

АСИТ может избирательно стимулировать аллергенспецифический IgA2-ответ, продукцию ИЛ-10 и TФР-β, тем самым способствуя развитию толерантности к причиннозначимым аллергенам [14].

Результатом изменения характера реагирования на аллерген после успешно проведенной АСИТ является снижение тканевой (органной) чувствительности при воздействии на организм аллергена, снижение неспецифической тканевой гиперреактивности, ингибирование морфологических и функциональных признаков аллергического воспаления.

Показания к АСИТ

К основным показаниям к проведению АСИТ относится невозможность прекращения контакта с причиннозначимыми аллергенами, прежде всего c такими, как аллергены домашней пыли, микроклещей домашней пыли, пыльцевые аллергены, аллергены некоторых плесневых грибов. АСИТ проводится больным инсектной аллергией, проявляемой системными аллергическими реакциями, чаще всего возникающими у таких пациентов при укусах пчелами и осами.

АСИТ сравнительно редко проводится при пищевой аллергии. Имеются сообщения об эффективности ее проведения аллергенами коровьего молока, куриных яиц детям раннего возра-ста, страдающим гастроинтестинальной пищевой аллергией и атопическим дерматитом [15]. В то же время другие исследователи отмечают низкую эффективность АСИТ при пищевой аллергии у детей [16]. Проведение парентеральной АСИТ подростков с сочетанными проявлениями поллиноза и пищевой аллергии к продуктам, имеющим перекрестную аллергическую реактивность с пыльцевыми антигенами, оказывается эффективной для 80 % больных поллинозом и для 52 % – с пищевой аллергией.

Имеются сообщения об эффективности АСИТ детей при БА, ассоциированной с бактериальной сенсибилизацией, подтвержденной обнаружением в сыворотке крови специфических IgE к бактериальным аллергенам, при этом отмечено позитивное влияние АСИТ на течение болезни у 82 % больных [17].

АСИТ детей при АБ может проводиться только при четком подтверждении причиннозначимой роли аллергенов в патогенезе болезни и установлении IgE-опосредуемого механизма ее развития. Европейская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов рекомендует начинать АСИТ детям с 5 лет и старше; больным младше 5 лет АСИТ проводится по поводу тяжелой инсектной аллергии.

Больным БА АСИТ должна проводиться и при хорошем ответе на фармакотерапию, поскольку только специфическая иммунотерапия способствует достижению ремиссии признаков болезни и видоизменению ее течения за счет достижения аллергенспецифической толерантности.

Противопоказания к АСИТ

АСИТ не проводится при обострении АБ, при их сочетанных проявлениях с иммунодефицитами, тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, воспалительных заболеваниях печени, почек, поджелудочной железы. Противопоказанием к проведению АСИТ служит также наличие аутоиммунных заболеваний, острых инфекционных болезней. АСИТ противопоказана больным, получающим лечение β-адреноблокаторами. АСИТ не может проводиться детям с неконтролируемой или частично контролируемой БА.

Методы проведения АСИТ

Выбор аллергена для проведения АСИТ основывается на оценке данных аллергологического анамнеза, результатов кожного тестирования, аллергодиагностики in vitro, при необходимости – провокационных назальных и конъюнктивальных тестов с аллергенами.

В настоящее время используются инъекционные и неинъекционные методы проведения АСИТ.

Инъекционный способ проведения АСИТ состоит в подкожном введении аллергенов в нижнюю треть плеча.

К неинъекционным методам АСИТ относятся следующие способы ее проведения:

  • пероральный метод, предусматривающий одномоментное проглатывание аллергена в каплях, таблетках или капсулах;
  • сублингвальный метод, при котором аллерген удерживается под языком в течение 1–2 минут и затем проглатывается или выплевывается;
  • интраназальный метод, при котором водная или порошкообразная форма аллергена вводится в нос при помощи пипетки или специального устройства.

В зависимости от длительности курсового лечения выделяют круглогодичную, предсезонную и сезонную АСИТ. При выявлении причиннозначимой бытовой сенсибилизации проводят круглогодичную специфическую иммунотерапию. При поллинозе осуществляется предсезонная АСИТ.

Лечебную смесь аллергенов для иммунотерапии готовят с учетом выраженности выявляемой к ним чувствительности, выбирая при этом главные, клинически значимые аллергены. Не рекомендуется смешивать неродственные аллергены, поскольку они обладают взаимно подавляющей активностью (пыльцевые аллергены теряют свою активность при смешивании с аллергенами клещей домашней пыли, плесеней, тараканов) [2].

Начальную дозу лечебных аллергенов подбирают путем аллергометрического титрования с использованием prick-теста или внутрикожного теста с последующим началом АСИТ с разведения аллергенов, вызвавших сомнительную или слабоположительную реакцию. Чаще всего АСИТ начинают с введения аллергенов в разведении 1 : 1000000 (10ˉ⁶).

Парентеральный способ терапии является основным методом АСИТ. При данном методе иммунотерапии осуществляют постепенное наращивание дозы вводимого аллергена до достижения максимальной терапевтической дозы и в последующем проводят поддерживающую терапию. На этапе достижения максимальной терапевтической дозы лечебные аллергены в концентрации 10ˉ⁶ (0,01 PNU в 1 мл) по 10ˉ⁴ (1 PNU в 1 мл) вводят подкожно ежедневно или через день, затем с интервалом 7–10 дней до достижения поддерживающей дозы, которую вводят с интервалом 14 дней. АСИТ больных поллинозами детей заканчивают за 2 недели до начала сезона цветения причиннозначимых растений. В табл. 1 приведена примерная схема АСИТ неинфекционными аллергенами.

За последние годы в аллергологической практике стала шире использоваться ускоренная схема проведения АСИТ [18]. Ее применяют в случаях, когда возникает необходимость в сокращении сроков лечения и ускорении достижения поддерживающей дозы лечебных аллергенов для продолжения лечения. При проведении парентеральной АСИТ по ускоренной схеме аллергены вводят подкожно от 2 до 3 раз в день, лечение проводится в аллергологическом отделении.

Парентеральная АСИТ может проводиться модифицированными аллергенами. Аллергоиды характеризуются уменьшенной аллергенностью и значительной иммуногенностью. Применение их позволяет повышать эффективность лечения за счет введения большей суммарной дозы лечебных аллергенов и меньшей частоты развития побочных явлений. В табл. 2 приведена схема АСИТ отечественными аллергоидами из пыльцы деревьев, злаковых трав, полыни, домашней пыли. Первые подкожные инъекции аллергоидов проводятся ежедневно или через день. При введении аллергоидов в разведении 1 : 100 интервал между инъекциями увеличивается и составляет 3 дня. При иммунотерапии аллергоидами подкожно может вводиться цельный аллергоид с интервалом в 7 дней.

К пролонгированным формам лечебных аллергенов относится препарат Фосталь, содержащий ультрафильтрованный экстракт смеси пыльцы деревьев (ольха, береза, граб, орешник обыкновенный), адсорбированный на суспензии фосфата кальция. Содержание активного вещества в препарате выражается индексом реактивности (ИР/мл), определяемым с использованием экстракта аллергена 100 ИР/мл при кожном тестировании.

Для достижения максимальной терапевтической дозы осуществляется постоянное увеличение подкожно вводимой дозы аллергена с минимальной концентрацией 0,01 ИР/мл до максимальной 10 ИР/мл (табл. 3).

Для проведения поддерживающей терапии препарат вводится в концентрации 10 ИР/мл в объеме 0,8 мл. Первые две поддерживающие инъекции препарата Фосталь вводятся с интервалом 15 дней, затем 1 раз в месяц или реже, но интервал между инъекциями не должен превышать 6 недель. Иммунотерапия поддерживающей дозой этого препарата проводится в течение 3–5 лет. АСИТ препаратом Фосталь достаточно эффективна для больных поллинозом [19].

За последние годы в лечении детей с атопическими болезнями широкое применение находит сублингвальная АСИТ. Терапевтическую эффективность ее связывают с взаимодействием высоких доз лечебного аллергена с мукозальной иммунной системой, приводящим к формированию аллерген-специфической толерантности [20]. Сублингвальная АСИТ вызывает увеличение числа CD4+CD25+Foxp3+ клеток в слизистой оболочке полости рта, сопровождающееся повышением содержания в сыворотке крови аллерген-специфических IgG1 и IgG4, а также возрастанием в сезон цветения растений уровней IgA1 и IgA2 [21]. Установлено, что под влиянием сублингвальной АСИТ при поллинозах после 2 лет лечения отмечается возрастание уровней аллерген-специфических IgE, IgG, IgG4, IgA, а также TФР-β, при этом выявляется связь между повышением содержания IgA и TФР-β после первого и второго курсов иммунотерапии [22].

В настоящее время в России сублингвальная АСИТ проводится детям в основном стандартизированными аллергенами: весенняя смесь ранняя (аллергены пыльцы деревьев), смесь трав (аллергены пыльцы луговых трав), осенняя смесь пыльцевая (аллергены пыльцы сорных трав) и смесь плесеней наружных (грибковые аллергены) фирмы Sevapharma (Чехия).

Содержание активного вещества в указанных аллергенах выражено в биологических единицах JSK (единица стандартного качества), соответствующих PNU. Аллергены выпускаются во флаконах с различной концентрацией: 0,1; 1; 10; 100; 1000 и 10000 JSK/мл (PNU/мл). АСИТ проводится в два этапа: фаза инициации (она характеризуется постепенным повышением доз и концентрации до предельно допустимой дозы) и фаза поддержания, которая характеризуется многократной подачей максимально допустимой дозы. Начиная с 1 капли минимальной концентрации (0,1 JSK) каждый последующий прием доза повышается на 1 каплю вплоть до дозы 10 капель. В последующем переходят на более высокую концентрацию и опять повышают дозу от 1 до 10 капель. По достижении наивысшей концентрации максимальное количество (10 капель в сутки) назначают 3 раза в неделю. Кратность назначения препарата корректируется в соответствии с переносимостью препарата и состоянием больного. Сублингвальная АСИТ может проводиться как круглогодично, так и в предсезонный период.

Эффективность АСИТ

АСИТ видоизменяет характер реагирования иммунной системы на аллерген и влияет на естественное течение АБ. Под ее воздействием отмечается снижение органной и тканевой чувствительности к причиннозначимым аллергенам; проведение ее способствует достижению длительной и стойкой ремиссии АБ, уменьшению потребности в противоаллергических препаратах. АСИТ более эффективна на раннем этапе болезни, она предупреждает расширение спектра сенсибилизации, лечебное действие АСИТ достигается в полной мере после повторных (3–5) курсов лечения. Наиболее часто АСИТ проводится детям с атопической БА, поллинозами, АР.

Достаточно эффективна АСИТ при атопической БА [23–25, 28]. При проведении ее аллергенами домашней пыли, Dermatophagoides pteronyssinus парентеральным, сублингвальным и интраназальным способом положительный результат лечения достигается в отношении 86, 82 и 87 % больных соответственно [12]. Среди детей с легким течением БА положительный результат отмечается в 86,0 %, при среднетяжелом – в 81,5 % случаев. При тяжелой БА АСИТ проводилась при достижении контроля за течением болезни в результате проведения базисной (противовоспалительной) терапии. Положительный результат АСИТ у детей с тяжелой БА обеспечивался реже, чем при легкой и средне-тяжелой, – в 65,4 % случаев.

Более эффективна АСИТ при БА у детей с моновалентной, чем с поливалентной, сенсибилизацией (соответственно у 82,4 и 71,7 %). Эффективность неинвазивной АСИТ при БА была выше у детей в возрасте 3–5 лет (86,2 % положительных результатов) по сравнению с детьми старшего возраста (77 %).

Для проведения АСИТ у больных БА также используются аллергены плесневых грибов: лечение ими проводится после подтверждения IgE-опосредуемого механизма болезни и этиологической значимости в развитии сенсибилизации к этим аллергенам.

При БА, обусловленной сенсибилизацией к аллергенам домашних животных (кошки, собаки), при отказе родителей устранить их из жилого помещения, достаточно эффективной может быть АСИТ эпидермальными аллергенами. После 3-летнего курса АСИТ вакциной, приготовленной из перхоти кошки, толерантность к этим животным сохранялась у больных астмой в течение 5 лет после ее завершения [26].

Атопическая БА у 63 % детей сопровождается сопутствующим круглогодичным (персистирующим) АР. После проведения АСИТ у 80 % этих больных было отмечено уменьшение симптомов АР, улучшение назальной проходимости и достижение устойчивой ремиссии болезни [4, 6]. Проведение АСИТ при АР может предотвратить развитие БА у детей.

АСИТ является наиболее эффективным методом лечения поллинозов. Наиболее эффективна при поллинозах у детей парентеральная АСИТ. После первого года лечения положительный результат отмечается у 92,7 % больных, с увеличением продолжительности иммунотерапии до 2–3 лет увеличивается и число ее отличных и хороших результатов [4].

При поллинозах для детей и подростков эффективна сублингвальная АСИТ, проведение которой позволяет достигать ремиссии болезни или уменьшения проявлений ее у 85,7 % пациентов [27]. Значительное уменьшение симптомов поллиноза чаще отмечается среди больных, получивших при сублингвальной АСИТ более высокую суммарную дозу причиннозначимых пыльцевых аллергенов [28]. Парентеральная АСИТ высокоэффективна при сезонном (интермиттирующем) аллергическом конъюнктивите, обусловленном пыльцевой сенсибилизацией [29]. При поллинозах у детей интраназальная АСИТ позволяет 71,9 % больных добиваться отличных и хороших результатов [30]. Достаточно эффективна при поллинозах у детей интраназальная АСИТ пыльцевыми аллергоидами [8, 31, 32] и пероральными аллергенами [8, 33, 34].

Укусы перепончатокрылых насекомых (ос, пчел, шмелей, шершней) служат одной из наиболее частых причин развития системных аллергических реакций, проявляемых крапивницей, ангиоотеками кожи, подкожной клетчатки, слизистых оболочек, бронхоспазмом, спазмом гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, проявлениями сердечно-сосудистой недостаточности, а у отдельных больных и анафилактического шока.

АСИТ аллерговакцинами из ядов насекомых проводится без возрастных ограничений детям, в анамнезе которых присутствуют указания на тяжелые системные аллергические реакции на укусы насекомых и положительные кожные реакции на инсектные аллергены. В настоящее время для проведения АСИТ используют аллерговакцины из яда насекомых. Проводится парентеральная предсезонная АСИТ с начала зимы до конца весны, а на протяжении лета до середины осени вводятся поддерживающие дозы аллерговакцин, продолжительность лечения составляет 3–5 лет, положительные результаты АСИТ аллерговакцинами из ядов насекомых составляют 90–95 %.

Безопасность АСИТ

При проведении парентеральной АСИТ побочные явления в виде крапивницы и бронхоспазма отмечаются у 2,8 % детей с БА [23]. В ходе сублингвальной АСИТ системных реакций отмечено не было. Возникшие при проведении сублингвальной АСИТ побочные реакции у 11 % детей с поллинозом проявлялись обострением АР, атопического дерматита и БА [27].

У 16,7 % детей, получавших сублингвальную АСИТ, и у 28,9 % больных при интраназальной АСИТ были выявлены местные побочные реакции в виде обострения АР, зуда слизистой оболочки губ и щек, исчезавших после назначения антигистаминных препаратов [12]. Частота побочных явлений при проведении АСИТ меньше при использовании высокоочищенных, стандартизированных аллергенов и постепенном наращивании дозы лечебных аллергенов. Тщательное наблюдение за ребенком в ходе иммунотерапии, индивидуальный с учетом состояния больного подход к наращиванию дозы лечебных аллергенов, достижение максимальной дозы вводимых аллергенов и последующее проведение продолжительной поддерживающей терапии – важные условия для достижения оптимального эффекта от АСИТ.


About the Autors


I.I. Balabolkin –MD, Prof., Corresponding member of RAMS, Chief Researcher at the Department of Pulmonology and Allergology FSBI SCCH RAMS; e-mail: balabolkin.ivan@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа