Болезнь Помпе является тяжелым, прогрессирующим, часто фатальным, наследственным заболеванием с системными проявлениями. Относится к гликогенозам (гликогеноз II типа) и характеризуется недостаточностью фермента лизосомной кислой альфа-глюкозидазы (GAA) (кислой мальтазы), функцией которого является деградация гликогена. Кислая мальтаза локализуется в лизосомах, осуществляет гидролиз гликогена и других олигосахаридов до свободной глюкозы. Нарушения обмена гликогена сопровождаются его аномальным накоплением в лизосомах и цитоплазме миокарда (сократительной и проводящей системе), скелетных мышцах и печени, что приводит к необратимым повреждениям органов и тканей больного. Частота встречаемости данной патологии варьируется в разных популяциях от 1 : 14 тыс. до 1 : 300 тыс., суммарная частота всех форм болезни Помпе оценивается как 1 : 40 тыс. [1, 2]. Распространенность болезни Помпе в России неизвестна.

Симптомы заболевания могут появиться в любом возрасте – от младенческого до зрелого (инфантильная и юношеская формы). По характеру течения выделяют стремительно (со смертельным исходом на первом году жизни) и медленно, но неуклонно прогрессирующую (со значительным ухудшением состояния больного и/или преждевременной смертностью) форму болезни. Инфантильные формы (или формы с ранним началом) чаще манифестируют в первые месяцы жизни.

К основным при этой форме относятся проявления со стороны сердечно-сосудистой системы в виде выраженной кардиомегалии (гипертрофическая кардиомиопатия) и быстропрогрессирующей сердечной недостаточности (отеки, гепатомегалия, цианоз). При аускультации обычно регистрируются тахикардия, ритм галопа, грубый систолический шум за счет обструкции выходного тракта желудочков. Параллельно развивается выраженная и быстропрогрессирующая мышечная слабость (гипотония, синдром «вялого ребенка», запрокидывание головы).

У всех детей отмечается задержка двигательного развития, утрата приобретенных навыков. Несмотря на мышечную слабость, икроножные мышцы выглядят гипертрофированными, при пальпации плотные. К экстракардиальным проявлениям также следует отнести гепатомегалию, макроглоссию. Характерны частые респираторные заболевания (пневмония, бронхит), нарушение дыхания, особенно во сне, развитие дыхательной недостаточности. Частые аспирационные пневмонии способствуют прогрессированию сердечной недостаточности. Трудности при кормлении и глотании сочетаются с недостаточной прибавкой в весе. Смерть больных наступает в возрасте до года от сердечной или сердечно-легочной недостаточности. Поскольку заболевание развивается еще во внутриутробном периоде, может быть внутриутробная смерть плода из-за тяжелой сердечной декомпенсации, приводящей к водянке.

Юношеская и взрослая формы (или формы с поздним началом) манифестируют в более старшем возрасте. Основные проявления при юношеской форме: проксимальная мышечная слабость, нарушение походки, мышечная боль, трудности при подъеме по лестнице, частые падения. Болезнь обычно проявляется прогрессирующей слабостью мышц тазового пояса, спинального отдела. Возможно развитие симптоматики легочной гипертензии с правожелудочковой недостаточностью, усиливающейся в ночные часы, что связано с гиповентиляцией из-за прогрессирующего нервно-мышечного поражения диафрагмы. Характерны ортопноэ, одышка при физической нагрузке, респираторные инфекции, дневная сонливость, утренняя головная боль, ночная гиповентиляция, дыхательная недостаточность в отсутствие кардиомегалии. Затрудненное жевание или слабость челюстной мускулатуры создают трудности при кормлении и глотании, обусловливают недостаточную прибавку в весе. В отличие от инфантильной при юношеской форме кардиомегалия не характерна и может стать случайной находкой при обследовании по поводу мышечной слабости, а хроническая сердечная недостаточность может длительно иметь латентный характер. Гепатомегалия встречается гораздо реже, в единичных случаях – макроглоссия. Преждевременная смерть больных наступает от сердечно-легочной недостаточности.

Диагностика болезни Помпе включает детальный анамнез как семьи (случаи смерти в раннем возрасте, миопатий и т.д.), так и заболевания с учетом данных обследования в период внутриутробного развития (гипертрофия миокарда, нарушения ритма сердца у плода). В спектре клинических проявлений обращают внимание доминирующая мышечная слабость, утрата навыков и/или сердечно-легочная недостаточность и, что важно, сочетание этих проявлений с повышением в крови уровня креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы (вследствие фрагментации миофибрилл). Наиболее высокая активность фермента, как правило, наблюдается при инфантильной форме болезни Помпе (до 2000 МЕ/л).

Дальнейшие действия врача должны быть направлены на обследование пациента с участием консультантов (кардиолога, невролога и др.) для определения любых потенциальных причин выявленных клинических нарушений. В перечень обязательных для проведения инструментальных исследований включают эхокардиограмму, электрокардиограмму, рентген грудной клетки, электромиографию, исследования крови (уровень креатинкиназы в плазме, аланин- и аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы и др.).

При кардиомегалии на электрокардиографии характерны признаки левожелудочковой или бивентрикулярной гипертрофии миокарда, высокий вольтаж комплексов QRS и зубцов Т, укороченный интервал P-R (гликоген стимулирует процессы проводимости). Почти всегда имеются нарушения реполяризации в виде депрессии, реже – подъема сегмента ST и симметричной инверсии зубца Т, преимущественно в I, II и левых грудных отведениях. При юношеском типе и у взрослых могут наблюдаться синдром WPW и атриовентрикулярная блокада I–II степеней; рентгенологически определяются шаровидной формы тень сердца, преимущественно за счет левых отделов, усиление сосудистого рисунка легких. Эхокардиографическое исследование выявляет гипертрофию миокарда, уменьшение полости левого желудочка, признаки обструкции выводных отделов (картина гипертрофической кардиомиопатии). Гипертрофия миокарда часто концентрическая симметричная, реже асимметричная с преимущественной гипертрофией межжелудочковой перегородки. При наличии асимметричной септальной гипертрофии фиксируется переднесистолическое движение створки митрального клапана, а при допплерографии регистрируется градиент давления между аортой и левым желудочком. Наряду с гипертрофией левого желудочка нередко определяется гипертрофия свободной стенки правого желудочка и увеличение его контрактильности.

Для подтверждения диагноза важно оценить активность фермента GAA. Ранее в качестве биологического материала использовали культуру кожных фибробластов, биоптат мышц или печени. В настоящее время применяют минимально инвазивные анализы крови (в т.ч. по методу сухих пятен крови), что позволяет проводить количественное определение активности GAA [3]. При выявлении снижения его уровня осуществляют молекулярно-генетическое исследование для выявления мутации в гене кислой мальтазы, в т.ч. и для установления носительства (семья/сибсы). Определение мутации может иметь и прогностическое значение.

Дифференциальная диагностика проводится с миопатиями, заболеваниями центральной нервной системы (тазово-плечевая миопатия, миодистрофии Дюшенна и Беккера, спинальная амиотрофия, полимиозит), необходимо исключить болезнь Данона (гликогеноз IIb-типа) и кардиомиопатии другой этиологии.

Прогноз зависит от возраста манифестации заболевания, начала проведения фермент-заместительной терапии (ФЗТ). Течение инфантильной формы заболевания приводит к летальному исходу, средний возраст на момент смерти без проведения ФЗТ составляет 8,7 месяца [4].

Длительный период времени оказания медицинской помощи пациентам с болезнью Помпе ограничивалось симптоматическими мерами, направленными на купирование проявлений сердечно-легочной недостаточности (диуретики, β-блокаторы, ингибиторы АПФ, искусственная вентиляция легких, трахеостомия) и миопатического синдрома (лечебная физкультура, массаж, гимнастика). Проводимая терапия в этом случае позволяла лишь временно улучшить качество жизни, но не способна была изменить течение заболевания.

Единственный специфический способ лечения болезни Помпе – это ФЗТ, направленная непосредственно на первичный дефект метаболизма. В настоящее время возможна патогенетическая ФЗТ путем внутривенного введения рекомбинантной кислой глюкозидазы человека (алглюкозидазы-альфа, торговое название препарата «Майозайм»), которая восполняет отсутствующий или недостающий фермент и, так же как кислая альфа-глюкозидаза, расщепляет гликоген до глюкозы, эффективность которой убедительно доказана [4, 5]. Алглюкозидаза-альфа представляет собой рекомбинантную форму человеческой кислой глюкозидазы-альфа и производится по технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеточной культуры яичника китайского хомяка. Установлено, что алглюкозидаза-альфа восполняет активность лизосомальной кислой глюкозидазы-альфа, что приводит к стабилизации или восстановлению функции сердечной и скелетных мышц (включая дыхательные мышцы). Лечение препаратом алглюкозидаза-альфа должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами, страдающими болезнью Помпе или другими наследственными метаболическими или нейромышечными заболеваниями. Рекомендованный режим дозирования алглюкозидазы-альфа: 20 мг/кг массы тела один раз каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии. Инфузии следует проводить с постепенным увеличением скорости введения препарата.

Эффективность ФЗТ зависит от формы, стадии заболевания; для получения лучших результатов важно начать ФЗТ как можно раньше. При инфантильной форме заболевания наиболее благоприятные результаты достигнуты при начале терапии в раннем возрасте – до развития значительного повреждения скелетной мускулатуры. Эффективность терапии значительно ниже при поздних стадиях заболевания, когда обширная вакуолизация и замещение интерстициальной тканью приводят к необратимому повреждению мышечных волокон и структуры тканей, хотя некоторое улучшение моторной и дыхательной функций может быть достигнуто и в случае позднего начала ФЗТ [6]. У некоторых больных наблюдаются заметные клинические улучшения, у других ответ на терапию минимальный. Результаты применения ФЗТ у грудных детей с младенческой формой болезни Помпе включают увеличение продолжительности жизни и уменьшение потребности в искусственной вентиляции легких, лечение или профилактику угрожающих жизни проявлений болезни, приобретение новых двигательных навыков, увеличение или поддержание параметров роста в пределах возрастных норм. У детей старшего возраста и взрослых отмечается уменьшение потребности в искусственной вентиляции легких, увеличение форсированной емкости легких, возрастание мобильности и способности передвигаться, обретение утраченных двигательных навыков, увеличение массы тела в соответствии с возрастной нормой, улучшение качества жизни. По результатам клинического исследования, в которое был включен 21 ребенок (3–43 месяца; М = 13 месяцев), 44 % пациентов, получавших ФЗТ, не потребовалась инвазивная респираторная поддержка, у 100 % больных уменьшился индекс массы миокарда левого желудочка, у 62 % детей появились новые моторные навыки. По сравнению с ретроспективной когортой пациентов, не получавших специфического лечения, риск смерти снизился на 79 % (р < 0,001), а риск инвазивной вентиляции легких – на 58 % (р < 0,02) [7]. Ранняя ФЗТ в возрасте до 6 месяцев при инфантильной форме болезни Помпе по сравнению с началом специфической терапии в возрасте 6–36 месяцев показала более высокую эффективность; так, выживаемость в течение года составила 100 и 73 %, инвазивная респираторная поддержка не потребовалась 83 и 50 % пациентов, уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка было отмечено в 100 и 87 % случаев, восстановление и развитие моторных навыков – у 72 и 40 % детей соответственно [8].

В кардиологическом отделении НЦЗД РАМН с 2011 по 2013 г. обследовались и получали лечение 4 ребенка (3 мальчика, 1 девочка) с инфантильной формой болезни Помпе, которым одним из первых в России в нашем центре была начата ФЗТ путем внутривенного введения рекомбинантной кислой глюкозидазы человека [9]. Анализируя результаты наблюдения за этими детьми, следует отметить необходимость комплексного подхода к ведению и лечению этой категории больных с привлечением специалистов в области кардиологии, неврологии, пульмонологии, диетологии, лечебной физкультуры и др., обязательно имеющих опыт работы с больными, страдающими болезнями накопления.

В соответствии с данными литературы и нашими наблюдениями следует отметить, что не все пациенты отвечают на проводимое лечение в равной мере, что обусловлено как генотипом заболевания, так и длительностью болезни до начала ФЗТ. Несмотря на яркую клиническую картину, болезнь зачастую остается нераспознанной или диагноз ставится слишком поздно, что при инфантильной форме болезни неминуемо ведет к летальному исходу в возрасте до года. Необходимость как можно более ранней диагностики обусловлена доступностью в настоящее время ФЗТ альфа-глюкозидазой и доказанной ее эффективностью, позволяющей остановить прогрессирование заболевания и избежать летального исхода в раннем возрасте.

В связи с полисистемным характером заболевания все пациенты с болезнью Помпе помимо ФЗТ нуждаются в мультидисциплинарном подходе к лечению и наблюдению.

Таким образом, за последние годы в России появились реальные возможности ранней диагностики и специфического лечения болезни Помпе. Подтверждение диагноза, молекулярно-генетическое исследование возможно осуществить в генетической лаборатории в кратчайшие сроки с применением минимально инвазивных методик. У врачей появился стимул как можно более ранней постановки диагноза в связи с доступностью проведения ФЗТ.