IS IT POSSIBLE TO REDUCE THE RISK OF NSAID-INDUCED GASTROPATHY?


O.V. Yakob

Institute of Advanced Medical Training, Medical Training Research and Clinical Center of Ministry of Defense of the Russian Federation n.a. P.V. Mandryka, Moscow
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the most commonly used class of pharmacological agents. They allow treating acute pain and controlling chronic pain; so, they are often appointed by a variety of specialists. Almost since the introduction of this class of drugs in clinical practice, doctors are aware of the fact that the positive effects of these drugs are associated with a number of side effects, and one of the most serious side effects is the damage of gastrointestinal tract and the development of bleeding. Pharmacologists had several attempts to create a NSAIDs that do not have side effects on the gastrointestinal tract. The article presents a new non-selective NSAID, amtolmetin guacil, and the the mechanism of its action. Gastroprotective properties of the drug associated with increased concentration of nitrogen oxide in the gastric mucosa are emphasized. The data of the efficacy and safety compared to other NSAIDs are discussed.

Боль, воспаление и лихорадка – наиболее мучительные проявления основных болезней, они сопровождают травмы, ранения, острые и хронические инфекционные процессы, а также аутоиммунные и онкологические заболевания. Именно поэтому с незапамятных времен наиболее востребованными считаются обезболивающие и противовоспалительные средства. В 1897 г. был осуществлен промышленный синтез аспирина – «чудо лекарства», пережившего все потрясения XX в. и оставшегося одним из наиболее популярных и востребованных средств среди нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), используемых и по настоящее время [1, 2].

Начиная с 1894 г. врачи знакомились не только с достоинствами, но и с недостатками НПВП. В British Medical Journal было опубликовано масштабное исследование, представляющее собой анализ спонтанных сообщений (всего 217) о побочных эффектах, возникающих на фоне приема жаропонижающих препаратов. Тем не менее в настоящее время препараты этого класса остаются чрезвычайно востребованными в лечении боли и воспаления, а также в антиагрегантной терапии.

Нестероидные противовоспалительные препараты – наиболее часто используемые средства в лечебной практике. Ежедневно во всем мире их принимают около 30 млн человек. В год выписывается около 500 млн рецептов на НПВП; 10–20 % лиц старше 65 лет принимают или принимали НПВП. Самостоятельный прием НПВП в 7 раз превышает рекомендуемый врачом. В соответствии с ежегодными отчетами Gruppo di lavoro OsMed процентное отношение частных расходов на НПВП составило 15 % в 2001 г., а к 2008-му оно увеличилось в 3,6 раза и составило 54 %. Предполагаемый прием НПВП будет только увеличиваться, что связано с ростом числа безрецептурных препаратов, старением популяции, ростом частоты назначения аспирина в качестве антиагреганта [3, 4].

Главным ограничением при приеме НПВП служит их повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), протекающее либо в виде диспепсии, снижающей качество жизни, или же в виде индуцированной НПВП-гастропатии, осложнением которой могут быть такие жизнеугрожающие состояния, как желудочно-кишечное кровотечение, перфорация язвы, которые не только снижают качество жизни, но и укорачивают ее.

Механизм действия НПВП

В настоящее время известно более 35 наименований различных НПВП. Некоторые отличия в химической структуре НПВП не влияют на основной механизм их действия. Анальгетический и противовоспалительный эффекты НПВП обусловлены неселективным ингибированием фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Циклооксигеназа активирует синтез простагландинов, основными физиологическими эффектами которых являются стимуляция секреции защитных гидрокарбонатов и слизи, активация пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации и усиление местного кровотока в слизистой оболочке. Этот фермент имеет несколько изомеров, наибольшее значение принадлежит ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Считается, что ЦОГ-1 – фермент, регулирующий синтез простагландинов, участвующих в цитопротекции, регуляции сосудистого тонуса, он способствует образованию простациклина, который и обеспечивает цитопротективные свойства слизистой оболочки желудка. Циклооксигеназа-2 – фермент, связанный с синтезом простагландинов в зоне воспаления, он влияет на активацию воспалительного процесса. Нестероидные противовоспалительные препараты способны одновременно подавлять активность обоих ферментов: структурной ЦОГ-1 и индуцибельной ЦОГ-2. Если подавление активности ЦОГ-2 приводит к ликвидации воспаления в различных тканях, вызванного продукцией простагландинов как медиаторов воспаления, то подавление активности ЦОГ-1 обусловливает нарушение структурной и функциональной целостности слизистой оболочки желудка [4–6].

НПВП-гастропатия

Впервые о патологическом воздействии НПВП на слизистую желудка было написано в Реальной энциклопедии медицинских наук в 1896 г., где имеется описание гастродуоденальных побочных эффектов салициловой кислоты: гастралгии и диспепсических явлений. Их появление связывалось в большей степени с местным раздражающим эффектом салицилатов, однако «…по мнению некоторых авторов, изменения в желудке могут представлять картину более глубоких анатомических изменений». Было указано, что прием салицилатов может приводить к развитию желудочного кровотечения [2].

На сегодняшний день установлено, что повреждение слизистой оболочки ЖКТ при приеме НПВП вызвано не столько прямым токсическим воздействием, сколько в большей степени снижением синтеза простагландинов, служащих ключевыми веществами, обеспечивающими защиту гастродуоденальной слизистой оболочки от повреждения за счет ингибирования ЦОГ-1 [6, 8, 9].

Термин «НПВП-гастропатии» был предложен в 1986 г., чтобы отличить специфическое поражение слизистой оболочки желудка, возникающее при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни. Гастропатия, вызванная приемом НПВП, чаще поражает не двенадцатиперстную кишку, а верхний отдел ЖКТ в отличие от классической язвенной болезни и обычно развивается у пожилых, а не у молодых больных.

Часто ли развиваются НПВП-гастропатии? На этот вопрос попытались ответить A. Helin-Salmivaara, S. Saarelainen и др.; они показали, что к 5-му дню приема НПВП у каждого пятого пациента развиваются эрозии, частота возникновения которых возрастает при использовании НПВП более 5 месяцев [9].

В 2011 г. группа других исследователей выявила, что НПВП-гастропатии наблюдаются у 87 % пациентов, принимающих НПВП, причем 22 % больных относятся к группе высокого риска развития желудочно-кишечных кровотечений [10, 11]. В исследовании 1996 г. было установлено, что у 81 % пациентов, принимающих НПВП, гастропатии носят бессимптомный характер [4, 8, 12]. Создается впечатление, будто среди больных без клинических проявлений язвенное поражение желудка при эндоскопии обнаруживается с той же частотой или даже чаще, чем среди больных с этими эффектами. Поэтому при выборе НПВП врач в большей степени должен обращать внимание не только на жалобы пациентов, но и на факторы риска тяжелых осложнений.

Необходимо отметить, что переход на парентеральное ректальное введение НПВП, а также использование препаратов с кишечным покрытием не снижают риска эрозивно-язвенных поражений и не оказывают существенного влияния на скорость рубцевания на фоне противоязвенной терапии, что еще раз подтверждает следующее положение: гастропатии, индуцированные НПВП, следует считать не местным, а системным побочным эффектом НПВП, связанным прежде всего с подавлением синтеза простагладинов и уже затем с прямым повреждающим эффектом на слизистую оболочку ЖКТ [4].

Среди основных задач, стоящих перед лечащим врачом, следует рассматривать как выявление пациентов с высоким риском развития тяжелых осложнений на фоне приема НПВП, так и возможности предотвращения развития этих осложнений либо снижение негативного влияния НПВП на гастродуоденальную слизистую оболочку [13].

Для решения этих задач используются два основных подхода:

  1. Сочетание НПВП:
    • с антисекреторными средствами (ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-рецепторов гистамина) [14];
    • с синтетическими аналогами простагландинов.
  2. Совершенствование самих НПВП:
    • использование препаратов, обладающих более высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид [Найз], коксибы) [14];
    • создание НПВП с наименьшими побочными эффектами (ибупрофен, диклофенак, донаторы оксида азота [NO]).

Создание НПВП с протективными эффектами (донаторы NO)

Сегодня все больше внимания привлекают к себе НПВП, обладающие защитными свойствами по отношению к гастродуоденальной слизистой. Препараты, влияющие на синтез NO, относятся к наиболее новым среди НПВП, а потому и наиболее интересны.

В экспериментальных и эпидемиологических исследованиях было показано, что NO оказывает протективный эффект на НПВП-индуцированные поражения слизистой оболочки желудка [16, 17]. Так, в исследованиях с дизайном случай–контроль показано, что лечение нитратами значительно снижает риск развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших НПВП и/или аспирин [17, 18]. В другом исследовании использование аспирина или НПВП совместно с нитратами, ингибиторами протонной помпы или Н2-блокаторами существенно редуцировало риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ, хотя эффект нитратов был достоверно слабее ингибиторов протонной помпы [17–19].

Оказалось, что NO является важнейшим компонентом эндогенной системы защиты слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной и тонкой кишки от повреждений. Оксид азота поддерживает структурную и функциональную целостность, в частности, верхних отделов ЖКТ за счет увеличения кровотока, слизеобразования и секреции бикарбоната, а также снижения провоспалительной активации клеточного состава. В реализации этого эффекта участвуют различные типы фермента NO-синтетазы, например nNOS и eNOS. Первая из них в большей степени отвечает за синтез слизи, вторая – за репаративные процессы [18–21].

Протекторные функции NO могут быть генетически обусловленными; так, специфический полиморфизм гена eNOS у некоторых субъектов, обусловливающий увеличение NO в плазме крови, ассоциируется со снижением риска кровотечений из верхних отделов ЖКТ [17]. Сохранение целостности и функциональности слизистой оболочки желудка достигается посредством совместной реализации одинаковых механизмов защиты: NO выступает как фундаментальный фактор защиты, который «дублирует» протективные свойства простагландинов и оказывает с ними однонаправленный эффект [17, 18, 20]. Доказано, что супрессия одного из этих факторов обусловливает компенсаторный подъем активности другого [20]. Можно предположить, что благоприятное влияние NO может компенсировать негативные эффекты подавления биосинтеза простагландинов в слизистой оболочке, возникающие на фоне приема НПВП.

Все вышеизложенное привело к созданию химических соединений, являющихся донаторами NO, способными ингибировать ЦОГ, – т. н. CINODs (циноды), или NO-НПВП [19, 22]. Этот новый класс НПВП обеспечивает большую, чем существующие НПВП, безопасность в отношении развития повреждений ЖКТ. Как указывалось выше, NO обладает способностью блокировать нежелательные эффекты НПВП и должен редуцировать токсичность этого класса соединений [11, 23]. Так, в проведенных исследованиях было показано, что напроксен увеличивал проницаемость кишечной стенки у здоровых больных, в то время как напроксцинод и плацебо, назначаемые также здоровым субъектам, не вызывали этого феномена [23]. Напроксцинод был не менее эффективен, чем напроксен, для больных остеоартритом, демонстрируя при этом несколько лучший профиль безопасности [23]. Поскольку различия между данными препаратами были недостоверными, они не нашли широкого применения в клинической практике.

Сегодня на фармацевтическом рынке появился новый НПВП, амтолметин гуацил (АМГ, Найзилат). Данный препарат является предшественником толметина, чьи противовоспалительные свойства известны с 1970-х гг. Амтолметин гуацил является синтетической комбинацией толметина с аминокислотой глицином и гваяколом. Это представитель класса НПВП, обладающий всеми свойствами этих препаратов. Он ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и уменьшает образование простагландинов (в т. ч. в очаге воспаления) [24, 25]. Чем же тогда отличается этот новый препарат от других неселективных НПВП?

Найзилат (АМГ) уникален среди других НПВС, т. к. обладает защитным действием на гастродуоденальную слизистую оболочку [24, 25]. Так как АМГ имеет в своем составе ванилиновую группу, он стимулирует капсаициновые рецепторы, что приводит к высвобождению гастроинтестинальных пептидов, включая пептид, кодируемый геном кальцитонина (CGRP), а это сопровождается активацией синтеза NO. Таким образом, в самой структуре АМГ заложен защитный эффект для гастродуоденальной слизистой оболочки, который восстанавливает ослабевшую защиту при снижении уровня эндогенных простагландинов вследствие блокады ЦОГ [24, 25]. В некоторых экспериментальных моделях было продемонстрировано, что АМГ действительно уменьшает поражение желудка, индуцированное этанолом, и этот защитный эффект исчезает при применении ингибиторов NO-синтазы [26].

В экспериментальных исследованиях АМГ вводили крысам внутрижелудочно в дозе 50–300 мг/кг, в результате ни после краткого, ни после 14-дневного курса не было выявлено повреждений слизистой оболочки желудка [30]. При световой и электронной микроскопии сосуды на фоне АМГ оставались сохранными, в то время как на фоне других НПВП наблюдается адгезия лейкоцитов к эндотелию. Этот феномен расценивают как основу для снижения кровоснабжения слизистой оболочки и ее повреждения [26, 27].

Также экспериментально, анализируя показатели перекисного окисления липидов, удалось доказать, что АМГ проявляет свойства антиоксиданта и защищает слизистую оболочку желудка от воздействия индометацина и этанола, а слизистую оболочку толстой кишки – от 2,4,6-тринитробензосульфоновой кислоты [28]. Слизистая оболочка желудка регулярно подвергается воздействию множества вредоносных субстанций и факторов, имеющих различную температуру и осмолярность, включая большие объемы продуцируемой соляной кислоты, пепсина, способного вызывать разрушение (переваривание) тканей, лекарств, токсинов, содержащихся в пище, алкоголя, Helicobacter pylori. Однако, несмотря на обилие потенциально вредных факторов, слизистая оболочка желудка сохраняет свою структурную целостность и функциональность [21], а синтез простагландинов и NO играет в этой защите не последнюю роль.

Сравнительная эффективность и безопасность применения Найзилата

В представленных выше материалах была показана доказанная эффективность АМГ, однако в клинической практике огромное значение имеет безопасность препарата и эффективность по сравнению с другими препаратами того же класса. Анализ контролируемых рандомизированных клинических исследований показал, что противовоспалительное и обезболивающее действия данного препарата как минимум той же величины, что и у других НПВП, а именно у диклофенака, напроксена, пироксикама, толметина и других средств, при лечении остеоартрита и ревматоидного артрита [29].

В гистологических исследованиях на крысах было продемонстрировано, что этот лекарственный препарат в отличие от классических НПВП не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в 6 раз превышающих необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления [29]. Кроме того, не наблюдалось адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Этот результат очень важен, т. к. адгезия нейтрофилов с последующей окклюзией сосудов и высвобождением свободных радикалов является ключевым этапом в патогенезе НПВП-индуцированного поражения слизистой оболочки [27, 12]. Амтолметин гуацил (Найзилат) в отличие от других НПВП, включающих аспирин, ибупрофен, индометацин, не вызывал повреждения желудочного трансэпителиального потенциала, что указывает на сохранение целостности слизисто-бикарбонатного барьера желудка [25].

Переносимости АМГ по сравнению с другими НПВП посвящен мета-анализ, в который вошло 18 клинических исследований [29].

В них эффективность и безопасность АМГ сравнивали с таковыми диклофенака, толметина, индометацина, напроксена, пироксикама и ибупрофена в основном при остеоартрозе и ревматоидном артрите [25, 26, 29]. Во всех исследованиях частота побочных эффектов и случаи преждевременного прекращения терапии были ниже в группе АМГ по сравнению с другими НПВП. Отношение шансов побочных эффектов АМГ по сравнению с другими НПВП, оцененными вместе, составило 0,2 (95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,1–0,3). Частота и выраженность повреждений гастродуоденальной слизистой оболочки по эндоскопической оценке были также ниже в группе AMГ по сравнению с другими неселективными НПВС. Отношение шансов тяжелых эндоскопических изменений на фоне АМГ по сравнению с другими НПВС оказалось 0,3 (95 % ДИ – 0,1–0,7), а умеренных и тяжелых эндоскопических изменений – 0,1 (95 % ДИ – 0,1–0,4) [29].

Принципиальным отличием АМГ от «цинодов», являющихся донорами NO-группы и высвобождающих NO в системную циркуляцию, является уникальная способность препарата увеличивать продукцию NO преимущественно в ЖКТ. Образующиеся в результате гидролиза метаболиты АМГ (толметин и толметинглицинамид) не способны увеличивать продукцию NO в желудке. Селективное и локальное повышение NO в слизистой оболочке желудка, а не в других тканях и органах следует оценивать как преимущество АМГ по сравнению с донорами NO, обладающими широчайшим спектром труднопрогнозируемых биологических эффектов.

Принципиальное значение имеет исследование безопасности и эффективности АМГ по сравнению с целекоксибом [23]. В исследование были включены 235 больных ревматоидным артритом, 180 пациентов завершили исследование (85 получали АМГ 600 мг 2 р/сут и 95 целекоксиб 200 мг/сут в течение 24 недель). Эффективность терапии ревматоидного артрита была оценена по индексу Американской коллегии ревматологов – ACR-20. Оба лекарственных препарата показали одинаковую эффективность при ее оценке на 4-й, 12 и 24-й неделях лечения. С целью контроля над проводимой терапией всем пациентам осуществили эзофагогастродуоденоскопию, оценку клинических симптомов со стороны ЖКТ, ЭКГ, клинические анализы крови и мочи, оценку побочных эффектов. При анализе данных эзофагогастродуоденоскопии не было выявлено разницы в группах, применявших АМГ или целекоксиб. При оценке гастроинтестинальных симптомов также не было получено статистически значимой разницы. Однако следует отметить тот факт, что симптомы диспепсии (боль и дискомфорт в эпигастрии) через 4 недели терапии встречались реже при приеме АМГ. Электрокардиография, клинические анализы крови и мочи также не выявили разницы на фоне сравниваемых НПВП. Профиль побочных эффектов тоже не выявил разницы между сравниваемыми группами. Таким образом, была продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность (в т. ч. безопасность для ЖКТ) АМГ и селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба [25].

Амтолметин гуацил (Найзилат) представляет собой НПВП, повышающий синтез NO в слизистой оболочке желудка. Это свойство обеспечивает его безопасность для гастродуоденальной слизистой оболочки. Таким образом, по безопасности АМГ существенно превосходит неселективные НПВП и не уступает селективным ингибиторам ЦОГ-2. Его противовоспалительная эффективность продемонстрирована в серии клинических исследований и эквивалентна другим представителям НПВП. Всасывание АМГ после перорального приема осуществляется быстро и полностью. В основном препарат концентрируется в стенках желудка и кишечника, где в течение 2 часов после приема поддерживается его очень высокая концентрация. Рекомендуемая доза АМГ составляет 600 мг 2 раза в сутки. В зависимости от степени контроля симптомов заболевания поддерживающая доза может быть снижена до 600 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза – 1800 мг.

Для сохранения гастропротективного действия препарат АМГ следует принимать на голодный желудок.

С учетом широты применения НПВП, актуальности проблемы НПВП-гастропатии, а также отсутствия NO-ассоциированных НПВП в России АМГ может стать альтернативой многим неселективным НПВП. Вероятно, ключ к решению проблемы НПВП-ассоциированных осложнений лежит не в создании революционных лекарств, обладающих совершенно иными, чем их предшественники, свойствами, а в рациональном использовании тех знаний и возможностей, которые есть на сегодняшний день. Этот вывод подтвержден доказанным выраженным противовоспалительным, анальгезирующим и антипиретическим эффектами АМГ (Найзилата) в сочетании с уникальным селективным двойным механизмом защиты слизистой оболочки желудка, обеспечивающим хороший профиль безопасности.


About the Autors


Yakob Olga Vladimirovna – MD, Professor, Institute of Advanced Medical Training, Medical Training Research and Clinical Center of Ministry of Defense of the Russian Federation n.a. P.V. Mandryka; e-mail: oyakob@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа