COMPARATIVE ANALYSIS OF THE IMMEDIATE EFFECTIVENESS OF THREE COMPONENT (ANTHRACYCLINE-CONTAINING) AND TWO-COMPONENT (NO ANTHRACYCLINE-CONTAINING) REGIMENS OF INDUCTION CHEMOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED NASOPHARYNGEAL CARCINOMA


L.V.Bolotina, A.L. Kornietskaya , T.I. Deshkina

FSBI "Moscow Scientific Research Oncological Institute n.a. P.A. Herzen" of RMPH, Moscow
Therapeutic approach in nasopharyngeal carcinoma (NPC) depends on the extent of the process. Radiation therapy is the main method for treatment of localized forms of NPC. For the treatment of stage I, radiation therapy is used alone; in stage II, optimal treatment option includes simultaneous chemoradiation therapy with the addition of cisplatin. In locally advanced cases (III, IV A- , B- stages), radiation/concurrent chemoradiation therapy is limited by involvement or close proximity of vital structures with low tolerance to radiotherapy. In these situations, the application of induction chemotherapy (IHT) at 1st phase of treatment can be considered as optimal treatment approach. We have developed two IHT regimens (anthracycline – containing an no anthracycline – containing) and evaluated their efficacy and toxicity.

Среди опухолей головы и шеи рак носоглотки (РНГ) занимает особое место, что в первую очередь связано с отличными от других опухолей этой локализации биологическими особенностями, неэффективностью хирургического лечения и высокой чувствительностью к консервативным методам лечения, в т. ч. к лекарственной терапии. РНГ является достаточно редкой патологией, частота (около 80 тыс.) вновь выявляемых ежегодно в мире случаев составляет 0,7 % среди всех злокачественных новообразований. Необходимо отметить, что частота встречаемости данной патологии в мире существенно колеблется в зависимости от региона. Так, к эндемичным регионам могут быть отнесены Южный Китай, Сингапур, Северная Африка, где заболеваемость составляет 30–80 человек на 100 тыс. населения, занимая 4-е место в структуре онкологической патологии. Пик заболеваемости РНГ приходится на 40–60 (Азия); 10–25 и 50 лет (Африка).

В РФ заболеваемость РНГ на протяжении последнего десятилетия находится на стабильном уровне и составляет 0,41 на 100 тыс. населения, а удельный вес в общей структуре онкологической заболеваемости равен 0,11 % [1]. Мужчины болеют в среднем в 2 раза чаще женщин, а средний возраст заболевших составляет 55,5 года. Несмотря на визуальную локализацию опухоли и достаточно характерные симптомы заболевания, на момент установления диагноза 80 % пациентов имеют местно-распространенный процесс.

В подавляющем большинстве случае гистологическая структура опухолей носоглотки представлена неороговевающим плоскоклеточным раком (тип II) и недифференцированным носоглоточным раком (тип III). Именно эти два типа опухоли наиболее часто встречаются в эндемичных регионах (до 95 %), имеют этиопатологическую связь с вирусом Эпштейна–Барр, а также демонстрируют склонность к массивному лимфогенному и гематогенному метастазированию, обладая при этом высокой чувствительностью к консервативным методам лечения [2].

Лучевая терапия рассматривается как основной метод лечения локализованных форм РНГ. Эффективной лечебной дозой, подавляющей опухолевый рост, считается 70 Гр. Для лечения I стадии используется самостоятельная лучевая терапия, при II стадии процесса оптимальным вариантом лечения может быть одновременная химиолучевая терапия [3, 4]. Препаратом выбора при проведении одновременной ХЛТ является цисплатин. Применение данной комбинации обеспечивает улучшение общей выживаемости за счет как лучшего локорегионарного контроля, так и контроля отдаленных метастазов (5-летняя безрецидивная выживаемость – 86 %, общая – 90–95 %) [5, 6].

При местно-распространенных процессах (III-, IVА-, В-стадиях) оптимальным лечебным подходом может считаться последовательное применение методов консервативного лечения с назначением на 1-м этапе индукционной химиотерапии (ИХТ) [7].

В таких клинических ситуациях распространенность первичной опухоли (Т4) и степень поражения регионарных лимфоузлов (N2–3) выступают в качестве независимых факторов неблагоприятного прогноза, определяя тактику лечения. Общая пятилетняя выживаемость в данной группе не превышает 30 %, а при интракраниальном росте опухоли – 4 % [8]. Проведение при местно-распространенном процессе лучевой/одновременной химиолучевой терапии ограничено вовлечением или близким расположением жизненно важных низкотолерантных к лучевой терапии структур (хиазма, глазное яблоко, вещество мозга и т. д.).

При назначении ИХТ возникает важный вопрос: какие схемы избрать для проведения этого вида лечения? А точнее, какие препараты добавить к базовому цисплатину?

В отделении химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена разработан режим ИХТ лечения РНГ, сопровождающегося интракраниальным ростом и массивным поражением лимфоузлов. Материал объединяет 51 клиническое наблюдение пациентов, проходивших лечение в отделении с 2004 по 2010 г.

В исследование были включены больные, признанные условно курабельными в силу распространенности первичной опухоли (см. таблицу). Мужчин было 33 (67 %), женщин – 17 (33 %). Возраст колебался от 20 до 77 лет (медиана – 42 года).

Недифференцированный рак носоглоточного типа отмечен у 29 больных, низкодифференцированный плоскоклеточный рак – у 20.

Интракраниальный рост опухоли с вовлечением в процесс кавернозных синусов, вещества головного мозга, черепно-мозговых нервов; разрушением костей основания черепа; ретробульбарным распространением опухоли диагностирован более чем у 80 % больных, при этом у трети из них отмечено массивное метастатическое поражение лимфатических узлов шеи.

Данная группа больных получала трехкомпонентную ИХТ с включением следующих препаратов: доцетаксел 75 мг/м2 в 1-й день после стандартной премедикации, цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день с общепринятой методикой гипергидратации, доксорубицин 50 мг/м2 в 1-й день. Интервал между курсами составил 21 день. Максимально больные получали 8 курсов ИХТ.

Основными предпосылками, обусловившими целесообразность добавления доцетаксела к препаратам платины, в частности к цисплатину, который считается базовым препаратом лечения плоскоклеточных опухолей головы и шеи, стал тот факт, что доцетаксел не только подавляет сигнал выживания опухолевой клетки за счет воздействия на ингибиторы апоптоза, но и увеличивает ее чувствительность к повреждающему воздействию цитостатиков, используемых в комбинации с таксанами, при приемлемом уровне токсичности.

Необходимость применения антрациклинов была продиктована теми деструктивными изменениями костей черепа, которые наблюдаются при местно-распространенных формах РНГ.

Всего проведено 340 курсов лекарственного лечения. Более половины всех пациентов получили 8 курсов ХТ по предложенной схеме, дополнительно в отношении 37 % больных было реализовано 6 курсов ИХТ. Эффективность лечения оценивалась в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения, которые, на наш взгляд, являются более жесткими показателями, поскольку подразумевают определение частичного регресса только при уменьшении суммы всех опухолевых очагов на 50 % и более, в то время как, согласно критериям RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), частичный регресс констатируется при уменьшении объема опухолевой массы уже на 30 %.

Основной целью исследования была оценка непосредственной эффективности разработанного лечебного режима. После проведения ИХТ общий эффект составил 88 %, при этом практически у половины (48 %) больных был зарегистрирован полный регресс опухоли (ПР). Дополнительно среди 40 % пациентов отмечен частичный регресс. Прогрессирование процесса отмечено лишь в 6 % наблюдений. Таким образом, контроль над опухолью составил 94 %.

Нами проанализирована структура достигнутого объективного эффекта. Оказалось, что независимо от объема первичной опухоли и степени вовлечения регионарных лимфатических узлов, в т. ч. и при массивном их поражении, проведение ХТ позволило добиться частичной или полной резорбции опухоли практически в равном проценте случаев.

Оценивая взаимосвязь между степенью достигнутого лечебного эффекта, гистологической структурой новообразования и распространенностью процесса, нами уточнено, что частота полных резорбций была выше в группе больных с РНГ II типа, тогда как при III типе РНГ чаще всего имела место частичная резорбция опухоли.

Клинический пример

Больной И. 42 лет. Диагноз: рак носоглотки IV стадии, T4N1M0 (рис. 1).

Пациенту с 17.03.10 по 20.08.10 проведено 8 курсов ИХТ по схеме: доцетаксел 140 мг, цисплатин 140 мг, доксорубицин 100 мг.

По окончании химиотерапии проведено контрольное обследование, при котором зарегистрирована полная резорбция опухоли. Отмечена лишь фрагментарная деструкция большого и малого крыльев клиновидной кости справа с признаками частичной костной репарации (рис. 2).

Основным проявлением токсичности, возникшим в процессе проведения 80 % курсов ИХТ, стала нейтропения, что потребовало введения колониестимулирующих факторов (КСФ) более чем на 70 % курсов лекарственного лечения, а в ряде случаев – проведение антибактериальной и инфузионной терапии (фебрильная нейтропения – 12,4 %). Несмотря на это, спектр токсичности исследуемого режима представлялся прогнозируемым и управляемым, что не потребовало редукции доз или нарушения сроков лечения.

После завершения ИХТ в случае ее клинической эффективности больным проведена дистанционная лучевая терапия, а при поражении лимфатических узлов в объеме, соответствующем на старте лечения N2–N3, третьим этапом комбинированного лечения выполнено их удаление.

С целью уменьшения токсических реакций при проведении ИХТ проведена модификация лечебного режима. С августа 2011 г. нами начат набор пациентов в группу двухкомпонентной ИХТ. Использовался безантрациклиновый режим: доцетаксел 75 мг/м2 в 1-й день после стандартной премедикации, цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день с общепринятой методикой гипергидратации. Интервал между курсами составил 21 день. Максимально запланировано проведение 8 курсов ИХТ.

В настоящее время группа объединяет 20 пациентов, среди них 13 мужчин и 7 женщин в возрасте от 19 до 73 лет (медиана – 51,1 года). Третья стадия процесса зарегистрирована у 7 человек, IV – у 13. Плоскоклеточный рак G2 и G3 (II тип) выявлен у 11 больных, носоглоточный вариант (III тип) отмечен у 9 больных.

К настоящему моменту проведено 123 курса лечения. Восемь курсов терапии перенесли 7 больных, шестью курсами ИХТ объем лекарственной терапии органичен для 10 пациентов.

Оценивая предварительные результаты, можно констатировать, что общий эффект безантрациклинового режима оказался сравнимым с изученной ранее 3-компонентной схемой. Так, общий ответ составил 80 %.

Однако существенно поменялась структура достигнутого ответа: полный регресс опухоли зарегистрирован лишь в 15 % наблюдений, а частичный ответ составил 65 %. Помимо этого у 2 (10 %) больных зарегистрирован продолженный рост опухоли после завершения 6 курсов ХТ. Всем больным следующим этапом комбинированного лечения была проведена лучевая терапия.

Основным проявлением токсичности, возникшим в процессе проведения 39 % курсов индукционной ХТ, стала нейтропения, что потребовало введения КСФ с лечебной целью. Необходимо отметить, что большинству пациентов КСФ вводили профилактически с целью предотвращения развития глубокой лейкопении. Лишь в 1,5 % случаев была зарегистрирована фебрильная нейтропения, что потребовало проведения антибактериальной и инфузионной терапии.

Поводя итог вышеизложенному, можно сделать следующие выводы:

  • Проведение ИХТ при местно-распространенном РНГ позволяет добиваться объективного ответа ~ для 80 % больных.
  • Достигнутый эффект от ИХТ создает условия для проведения последующей лучевой терапии.
  • Трехкомпонентный антрациклинсодержащий режим более эффективен по сравнению с безантрациклиновым с точки зрения достижения полного регресса опухоли.
  • Безантрациклиновый режим имеет более благоприятный профиль токсичности (фебрильная нейтропения – 1,6 против 12,4 %).


About the Autors


L.V. Bolotina - MD, Head of Department of Chemotherapy, FSBI "Moscow Scientific Research Oncological Institute n.a. P.A. Herzen", lbolotina@yandex.ru.
A.L. Kornietskaya - Senior Researcher, PhD in Medical Sciences, FSBI "Moscow Scientific Research Oncological Institute n.a. P.A. Herzen", kornietskaya@mail.ru.
T.I. Deshkina - Junior Researcher at the Department of Chemotherapy FSBI "Moscow Scientific Research Oncological Institute n.a. P.A. Herzen", rew@yandex.ru.


Similar Articles


Бионика Медиа