На долю гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) в общей структуре инфекционной заболеваемости в России приходится около 90 %, с ними связан ряд медицинских и социально-экономических проблем. ОРВИ вызываются разнообразными возбудителями, число которых составляет более 200. Все они весьма контагиозны, т. к. передаются воздушно-капельным путем. По данным ВОЗ, экономический ущерб от ежегодных эпидемий гриппа составляет от 1 до 6 млн долл. на 100 тыс. населения, а умирают oт гриппа и его осложнений от 250 до 500 тыс. человек. Заболевания гриппом и другими ОРВИ нередко приводят к серьезным осложнениям, особенно тяжело протекающим у пациентов с заболеваниями бронхолегочной и сердечно-сосудистой систем, у пожилых лиц и детей. У 60 % лиц, перенесших ОРВИ или грипп, в течение 1 месяца развивается синдром послевирусной астении, сопровождающийся эмоциональными нарушениями, психическими расстройствами и постоянной усталостью, ухудшающими качество жизни и отрицательно влияющими на трудоспособность. По данным ВОЗ, ежегодно каждый взрослый в среднем 2 раза болеет гриппом или другими ОРВИ, школьник – 3, ребенок дошкольного возраста – 6 раз. Дети первого года жизни переносят от 2 до 12 эпизодов ОРВИ. Эпидемии гриппа наносят большой экономический ущерб и продолжают оставаться самой серьезной медицинской и социально-экономической проблемой для мирового сообщества. Наиболее эффективным способом предотвращения распространения инфекций с воздушно-капельным механизмом передачи является повышение специфической и неспецифической резистентности организма [1].

Основным методом профилактики гриппа среди широких слоев населения в настоящее время обоснованно считается вакцинация с использованием живых и инактивированных вакцин. Следует отметить, что для наиболее эффективного влияния массовой вакцинации на заболеваемость гриппом всей популяции во время эпидемий необходим достаточно высокий уровень охвата вакцинацией населения. Для того чтобы эпидемия или эпидемическая вспышка гриппа не развилась, необходимо, согласно математической модели С.Е. Бреслера [2], заблаговременно в осенние месяцы прививать не менее 70 % жителей города или организованного коллектива взрослых или детей. Обычно достичь такого уровня охвата прививками не удается из-за многочисленных отказов, а также временных и постоянных противопоказаний. Так, например, в сезон 2010–2011 гг. в России было привито 33 % населения [3, 4]. Проведение вакцинации не всегда возможно, особенно в группах риска: среди детей, людей старше 50 лет, пациентов с сопутствующими заболеваниями, иммунодефицитами, аллергическими заболеваниями [5]. Кроме того, поствакцинальный иммунитет, развивающийся после применения противогриппозных вакцин, не является пожизненным и не может обеспечивать достаточно длительную защиту от гриппа; постоянные видоизменения вирусов гриппа приводят к тому, что выработанные организмом антитела не в состоянии полностью защищать нас от последующих заболеваний. Не следует забывать и о том, что вакцинация направлена главным образом на предотвращение заболеваемости гриппом.

Помимо иммунопрофилактики с помощью противогриппозных вакцин в распоряжении врачей имеется широкий арсенал средств, используемых для профилактики гриппа и ОРВИ: антивирусные химиопрепараты этиотропного действия, иммунотропные средства для проведения неспецифической профилактики. Поиск и внедрение в клиническую практику лекарственных средств профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ продолжают оставаться актуальной проблемой (табл. 1) [6].

Важная роль отводится противовирусным химиопрепаратам, таким как римантадин, озельтамивир, витаглутам и др. [7, 8]. Химиотерапевтические средства представлены двумя основными группами препаратов: блокаторами М2-каналов (амантадин, римантадин) и ингибиторами нейраминидазы (занамивир, озельтамивир). Препараты обеих групп обладают прямым противовирусным действием, нарушая различные фазы репликативного цикла вирусов. Перечень противовирусных химиопрепаратов постоянно расширяется, но римантадин остается пока непревзойденным по эффективности эталоном при изучении новых противовирусных веществ. В педиатрической практике применяется римантадин в сиропе со специальным матричным носителем, усиливающим противовоспалительное действие и снижающего токсичность препарата. Подавление репродукции вируса гриппа препаратом римантадина сопровождается индукцией интерферона (ИФН), что позволяет усиливать химиотерапевтическое действие препарата и предотвращать развитие наиболее грозных осложнений гриппа. Римантадин применяется как для профилактики, так и для лечения гриппа А в период эпидемий взрослыми и детьми от года и старше, а также оказывает антитоксическое действие при гриппе В. Однако в последние годы быстрое развитие устойчивости вирусов к римантадину ограничивает его применение. Новым разделом химиотерапии вирусных инфекций стал целенаправленный дизайн ингибиторов нейраминидазы. В 1990-е гг. в мире были выпущены в продажу препараты – ингибиторы нейраминидазы: занамивир, который вводится в дыхательные пути с помощью ингалятора или интраназального аэрозоля, и первый пероральный ингибитор нейраминидазы: озельтамивир фосфат. Оба препарата блокируют ключевой фермент репликации вирусов гриппа А и В – нейраминидазу (сиалидазу). При ингибировании данного фермента нарушается способность вируса проникать в здоровые клетки, что препятствует выходу вирионов из инфицированной клетки и приводит к ограничению распространения инфекции в организме. Препараты характеризуются системностью действия, их применение резко снижает развитие вторичных бактериальных осложнений. Механизм действия этих средств принципиально новый, т. к. они способны разрушать оболочку вируса, причем непосредственно тот фермент, который отвечает за его размножение, и тем самым предотвращать распространение вируса по дыхательным путям. Оба препарата предназначены как для профилактики гриппа А и В, так и для лечения [9–12]. К одним из самых принципиальных недостатков этих препаратов относится необходимость их раннего применения. Поэтому ингибиторы нейраминидазы не могут быть широко использованы в реальных условиях начинающейся эпидемии. К недостаткам всех химиопрепаратов следует относить возможность быстрого формирования резистентности вирусов гриппа при их приеме. В связи с этим в последние годы рекомендуют ограничить профилактическое применение химиопрепаратов и использовать их только в лечебной целях. Препаратом, активным в отношении вирусов гриппа типов А и В, а также в отношении ряда вирусов, вызывающих ОРВИ, является Арбидол, аналог азотистых оснований. Арбидол обладает вирусспецифическими, иммуномодулирующими свойствами, индуцирует продукцию эндогенного интерферона и активизирует фагоцитоз, что позволяет отнести его к препаратам т. н. первой линии защиты против гриппозной инфекции. Кроме того, он оказывает антиоксидантное действие, защищая клетку от воздействия перекисных соединений и радионуклидов. Изучение терапевтической эффективности Арбидола показало, что использование препарата позволяет достигать быстрого лечебного действия практически на всех стадиях инфекционного процесса; предотвращать тяжелое течение гриппа и других ОРВИ; сокращать длительность течения, снижать частоту осложнений и обострений хронических заболеваний; обеспечивать быстрое восстановление иммунитета [13].

Большой интерес вызывают препараты, влияющие на иммунную систему и повышающие неспецифическую резистентность организма, а также обладающие широким спектром действия на многочисленные возбудители ОРВИ. К этой группе препаратов следует отнести ИФН и их индукторы. Интерфероны – естественные цитокины, обладающие универсальными антивирусными свойствами: способностью к подавлению репликации многих РНК- и ДНК-содержащих вирусов благодаря ингибированию процессов транскрипции и трансляции вирусных матриц [14].

Образование и действие ИФН составляют важнейший механизм врожденного иммунитета. Интерфероны являются медиаторами иммунитета, повышают эффективность неспецифических защитных реакций: усиливают цитотоксичность сенсибилизированных лимфоцитов и NK-клеток, активность макрофагов, а также способствуют восстановлению нарушенного гомеостаза и оказывают иммуномодулирующее действие.

В зависимости от антигенной структуры ИФН и клеток-продуцентов выделяют продуцируемые макрофагами ИФН-α, фибробластами – ИФН-β и Т-клетками – ИФН-γ.

Антивирусные свойства более всего присущи ИФН-α и -β, а ИФН-γ оказывают преимущественно иммунорегуляторные и антипролиферативные эффекты. ИФН-α и -β имеют одинаковые рецепторы и относятся к первому типу ИФН, а ИФН-γ – ко второму: иммунным, многофункциональным ИФН, и синтезируется только клетками иммунной системы – это натуральные киллеры, Т-хелперы, Т-супрессоры. В настоящее время ИФН широко применяются для лечения и профилактики многих заболеваний, прежде всего вирусной этиологии [15]. По литературным данным, более 90 % заболеваний, вызванных вирусами и сопровождающихся поражением верхних дыхательных путей, могут быть предотвращены при использовании ИФН в интраназальной форме. Наиболее детально изучены взаимоотношения системы ИФН с вирусами гриппа. Последние обладают способностью угнетать выработку ИФН инфицированными клетками, что способствует быстрому прогрессированию инфекции. Установлено также подавление защитного действия ИФН при респираторной вирусной инфекции.

Доказано влияние возрастных особенностей на систему ИФН [16]. Сравнительное определение интерферонового статуса у взрослых и детей свидетельствует о существенно меньшей способности лейкоцитов и лимфоцитов детей к продукции ИФН-α- и -γ.

Чем меньше возраст, тем в большей степени снижены эти показатели.

В педиатрии выявлено по крайней мере 3 периода несовершенства функционирования системы ИФН: новорожденности (ранний период развития системы); возрастной период от 1 до 3 лет и младший школьный возраст. В 3-й период синтез ИФН у детей не достигает уровня взрослых. При любом инфекционном процессе способность клеток крови к продукции α и γ ИФН снижалась в обратной зависимости от интенсивности перекисного окисления липидов. Клинический эффект ИФН как средств неспецифической профилактики в первые часы заболевания получен при применении Бетаферона, Реаферона, Реальдирона, Роферона А, Интрона А, Веллферона, человеческого лейкоцитарного ИФН. Указанные препараты применяются как интраназально и внутримышечно, так и в виде аэрозолей [17].

Серьезным ограничением использования природных ИФН является вероятность их контаминации инфекционными агентами – вирусами гепатитов, ВИЧ, прионами, примесями неконтролируемых биологически активных веществ, балластными белками. Немаловажным был вопрос об объемах донорской крови, т. к. для получения 1 г ИФН необходимо обработать 100 тыс. литров крови. Препараты ИФН второго поколения – рекомбинантные ИФН – не только значительно дешевле природных, но и более безопасны [14]. Более изучены рекомбинантные ИФН-α, к которым относят рекомбинантный ИФН-α-2b, который представляет собой высокоочищенный стерильный белок, содержащий 165 аминокислот, идентичный человеческому лейкоцитарному ИФН-a-2b, и обладает универсальной активностью: противовирусной (изменение синтеза РНК, ДНК и белков) и иммуномодулирующей (повышает фагоцитарную активность макрофагов, усиливает специфическое цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки-мишени). Эти свойства препарата – определяющие для использования его в терапии вирусных заболеваний, в т. ч. вирусных заболеваний респираторного тракта [18].

Кроме моновалентных препаратов ИФН созданы комбинированные препараты, в состав которых помимо ИФН входят дополнительные компоненты, улучшающие их фармакодинамику и повышающие их эффективность. Так, в состав Гриппферона входят рекомбинантный ИФН, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид и трилон Б. Применяется в виде капель в нос, для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ у детей (с рождения) и у взрослых. В период сезонного повышения уровня заболеваемости гриппом и ОРВИ Гриппферон оказывает выраженный профилактический эффект в организованных коллективах, что обеспечивает снижение заболеваемости в 2,4–3,5 раза [19].

Виферон – комплексный противовирусный иммуномодулирующий препарат, применяется в виде ректальных суппозиториев, мази и геля. При создании Виферона рекомбинантный ИНФ-α-2b был объединен в комплексе с витаминами С и Е, обладающими мембраностабилизирующим и антиоксидантным свойствами, что позволило повысить противовирусную и иммуномодулирующую активность препарата [20].

Так как ИФН относятся к высокомолекулярным белковым соединениям, существенным моментом их использования является увеличение биодоступности. Одним из направлений повышения биодоступности может стать использование липосомальных форм. Включенные в липосомы лекарственные вещества становятся более устойчивыми к действию внешних факторов, в меньшей степени оказывают общетоксическое действие на организм, а также способны проникать внутрь клеток, с которыми они взаимодействуют путем слияния или эндоцитоза [21]. К таким препаратам можно отнести Реаферон-ЕС-Липинт липосомальный, полученный при культивировании штамма-продуцента бактерий E. сoli, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИФН-α-2. Реаферон обладает антивирусной, противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью. В НИИ гриппа (С.-Петербург) проведено эпидемиологическое наблюдение по применению препарата Реаферона-ЕС-Липинт в качестве средства неспецифической профилактики ОРВИ у взрослых в период полиэтиологичного сезонного подъема острой респираторной заболеваемости. За время профилактического приема Реаферона-ЕС-Липинт по 500 тыс. ЕД с интервалом 3–4 суток в защищаемой группе заболели ОРВИ 7,8 % наблюдаемых, в контрольной группе – 17,5 %; индекс эффективности был равен 2,2, осложнения возникали в 1,6 раза реже по сравнению с заболевшими в контрольной группе; кроме того, сократилась продолжительность заболевания.

Менее изучен ИФН-γ, Есть мнение, будто среди семейства интерферонов именно ИФН-γ наиболее важен в плане использования его для лечения и профилактики вирусных инфекций, вызванных вирусом гриппа, в т. ч. птичьего происхождения [22]. В Бюллетене ВОЗ по птичьему гриппу даны рекомендации по применению ИФН-γ как наиболее активному в отношении особо опасных вирусных инфекций, при которых развиваются состояния, квалифицируемые как острый иммунодефицит. Единственным лекарственным препаратом ИНФ-γ, зарегистрированным в России, является Ингарон. По результатам исследований, проведенных в НИИ гриппа, показано, что Ингарон проявляет выраженную противовирусную активность в отношении различных штаммов вируса гриппа, в т. ч. и вирусов гриппа птиц.

Известно, что применение препаратов ИФН может сопровождаться рядом побочных эффектов, а также развитием толерантности к применяемым дозам, что приводит к их последующему повышению, например, из-за образования аутоантител против экзогенного рекомбинантного ИФН, что особенно заметно при длительно протекающих заболеваниях, требующих многократного введения ИФН в высоких концентрациях. Другим немаловажным фактором, ограничивающим использование препаратов ИФН в широкой практике, служит высокая их стоимость [23]. Индукторы ИФН представляют собой весьма разнородную группу высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать образование ИФН. Существуют интерфероногены двух типов: вирусной и невирусной природы. Так, к первой группе относят препараты на основе живых вирусов – живые вакцины, такие как гриппозная, коревая, паротитная, полиомиелитная и др. Ко второй группе относят различные биологически активные вещества растительного происхождения (экстракт элеутерококка, женьшеня, настойки аралии и др.), животного происхождения, синтетические химические полисахариды и др. Индукторы ИФН сочетают ряд положительных качеств – высокий уровень и широкий спектр специфической активности, достаточную длительность противовирусного действия, высокий химиотерапевтический индекс, способность подавлять вирусную репродукцию. Среди индукторов ИФН большой интерес представляют производные акридинуксусной кислоты. Низкомолекулярный синтетический индуктор ИФН, относящийся к классу акридонов, циклоферон, обладает широким спектром противовирусной активности [24]. Циклоферон индуцирует синтез раннего ИФН-α. Ввиду низкой токсичности соединения возможно его как пероральное, так и парентеральное использование. Показана эффективность циклоферона в качестве средства экстренной профилактики ОРВИ и гриппа в период повышенного подъема заболеваемости. Другой низкомолекулярный индуктор эндогенного ИФН – Амиксин, относится к синтетическим соединениям класса флуоренов. Новым перспективным препаратом, в последнее время нашедшим широкое применение в практике здравоохранения, является Лавомакс производства компании «Нижфарм» [25]. Основным действующим веществом в препарате Лавомакс, так же как и в Амиксине, служит Тилорон. Лавомакс выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, 0,125 г. Препарат Лавомакс стимулирует образование в организме ИФН-α, -β, -γ. После приема внутрь максимум продукции ИФН определяется в последовательности кишечник–печень–кровь через 4–24 часа. Препарат обладает иммуномодулирующим, иммунокорригирующим, противовирусным действиями. Лавомакс эффективен в отношении широкого круга ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Надо отметить, что Лавомакс позволяет существенно увеличивать титр ИФН у пациентов с низким исходным его значением, но при этом не вызывает чрезмерной стимуляции иммунной системы организма. Противовирусный эффект Лавомакса отмечается в отношении вирусов гриппа, других ОРВИ, а также вирусов герпеса. Для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных заболеваний Лавомакс разрешен детям с 7 лет и взрослым. Взрослым – при лечении гриппа и ОРВИ по 125 мг 1 первые 2 дня, затем по 125 мг через 48 часов, на курс – 6 таблеток. Для профилактики гриппа и ОРВИ препарат назначают в дозе 125 мг 1 раз/нед в течение 6 недель.

В настоящее время во всем мире наблюдается тенденция к использованию препаратов растительного происхождения, которые отличаются от таковых химического синтеза более мягким воздействием на организм и меньшим количеством осложнений при их применении (табл. 2).

Значительный интерес представляют лекарственные средства, содержащие эфирные масла: сложные органические соединения, вырабатываемые растениями. Препаратом этого типа является Кармолис-капли (производитель – «Д-р А. и Л. Шмидгалл», Австрия). Кармолис-капли – лекарственное средство, изготовленное по старинному рецепту монахов-кармелитов и имеет 400-летнюю историю. Основу его составляют эфирные масла, полученные из аниса, гвоздики, лаванды, лимона, коричника китайского, мелиссы, мускатного ореха, индийской мяты, шалфея, тимьяна. Уникальное соотношение компонентов препарата позволяет достигать выраженного иммуномодулирующего и противовирусного эффектов, благодаря чему Кармолис-капли можно использовать в качестве эффективного средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ.

Высокая противовирусная активность этого класса соединений была показана, в частности, в лаборатории химиотерапии НИИ гриппа в 1990-х гг.

В 2003–2004 гг. была проведена оценка эффективности препарата. Исследование проводили в 2 этапа: первый этап – in vitro, второй этап – клинико-эпидемиологические наблюдения. На этапе исследования in vitro была показана высокая вирулицидная активность препарата, проявляющаяся существенным снижением титров вируса даже в низких концентрациях препарата. При помощи электронной микроскопии было продемонстрировано, что применение препарата приводит к разрушению оболочки вируса, а также к стойкому дозозависимому повышению процента дефектных вирионов в исследуемой вирусной популяции.

Клинико-эпидемиологические наблюдения были проведены среди подростков в коллективе интернатного типа с высоким риском перекрестного инфицирования в период эпидемии гриппа и сезонного подъема заболеваемости другими ОРВИ. Препарат Кармолис-капли оказал существенное влияние на формирование неспецифического иммунитета в отношении ОРВИ, в т. ч. и гриппа. Все лица, принимавшие препарат, отмечали хорошую его переносимость, удовлетворительные органолептические свойства, отсутствие побочных и аллергических реакций, жалоб на функции желудочно-кишечного тракта и других систем организма. Профилактический курс приема препарата Кармолис-капли, проведенный в период эпидемического подъема заболеваемости, способствовал снижению частоты возникновения заболеваний гриппом и другими ОРВИ у принимавших препарат в 2,9 раза по сравнению с лицами контрольной группы. Значительное снижение заболеваемостью гриппом и ОРВИ отмечено после 4-недельного приема препарата Кармолис-капли. Показатель защищенности был равен 73 %, что свидетельствует о стабильном эффекте препарата с положительным последействием. Наряду со снижением частоты случаев гриппа и ОРВИ отмечено более легкое течение заболеваний, отсутствие осложненных форм, сокращение продолжительности заболевания [26].

Таким образом, по мере накопления положительных результатов клинических наблюдений арсенал лекарственных препаратов для профилактики гриппа и ОРВИ постоянно расширяется. Тем не менее, несмотря на многочисленность препаратов для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ, нет оснований быть удовлетворенными результатами борьбы с ОРВИ. Названные средства при использовании их по отдельности не способны обеспечивать радикальный эффект, и данные заболевания продолжают оставаться слабоконтролируемыми. Успех зависит от их правильного и своевременного применения. Важным принципом системы мероприятий по защите населения от гриппа и других ОРВИ является комплексность, использование всех эффективных средств и методов профилактики в разных условиях и различных группах населения. Наиболее эффективной и научно-обоснованной представляется следующая схема для профилактики гриппа и ОРВИ [27]. В осенние месяцы (в предэпидемический период) наряду с комплексом санитарно-оздоровительных мероприятий необходимо проводить специфическую профилактику с использованием гриппозных вакцин и сезонную профилактику средствами неспецифической защиты (иммуномодуляторы, адаптогены растительного происхождения, поливитамины).

В период эпидемического подъема заболеваемости гриппа и ОРВИ необходимо применять средства экстренной профилактики, обладающие прямым действием и ингибирующие репродукцию вирусов (химиопрепараты, ИФН и быстродействующие индукторы ИФН). В случае начала регистрации гриппа и ОРВИ (в первые часы после появления типичных симптомов заболевания) необходимо использовать средства, предназначенные для интенсивной этиотропной наряду с симптоматической терапией (противокашлевые, жаропонижающие, бронхолитические, антигистаминные).

В завершающей фазе заболевания показано применение иммуномодуляторов, особенно растительного происхождения, как средств вспомогательного лечения.