SERELAXIN: NEW HOPE FOR REVOLUTIONARY BREAKTHROUGH IN THE TREATMENT OF ACUTE HEART FAILURE


E.A. Ushkalova

The article discusses the results of studies of drugs for the treatment of acute heart failure (AHF). The focus is on drug serelaxin (recombinant analogue of human relaxin-2), which is a promising drug for first-line treatment of AHF, allows to relief symptoms and improve clinical outcomes. Results of the study were the basis for assigning the expedited review status for registration of serelaxin in the Food and Drug Administration.

FDA (Food and Drug Administ-ration) 1 июля 2013 г. присвоило серелаксину статус ускоренного рассмотрения. Такой статус получают препараты с принципиально новым механизмом действия, способные совершать революционный прорыв в лечении какого-либо заболевания. В случае серелаксина речь идет об острой сердечной недостаточности (ОСН) – состоянии, являющемся самой частой причиной госпитализации пожилых пациентов во всем мире [1–4]. В Европе и США по поводу острой декомпенсации сердечной недостаточности (СН) ежегодно госпитализируются более 1 млн больных [1, 2], однако оптимальная фармакотерапия при этом состоянии остается неизвестной и практически не меняется на протяжении 30 лет [3]. Смертность и частота повторных госпитализаций за последние десятилетия также практически не изменились [2, 5].

За последние 25 лет в разных странах было зарегистрировано несколько препаратов лечения ОСН. К ним относятся милринон, впервые разрешенный к медицинскому применению в США в 1988 г., несиритид, одобренный FDA в 2001 г., а также левосимендан, впервые зарегистрированный в Швеции в 2000 г. [6]. Однако надежды, связанные с этими препаратами, полностью не оправдались.

Милринон, подобно другим инотропным препаратам для внутривенного введения, повышает потребность миокарда в кислороде, обладает проаритмогенным действием и ассоциируется с повышенной летальностью, особенно для пациентов с гипотонией и нарушением перфузии тканей [7]. Согласно результатам исследования OPTIME-CHF (n = 949], он вызывал ухудшение исходов по сравнению с плацебо у больных СН ишемической этиологии [8].

Левосимендан в плацебо-контро-лируемых исследованиях REVIVE I и II (общее число пациентов – 700) приводил к быстрому улучшению клинического состояния пациентов с остро развившейся декомпенсацией СН, однако его применение сопровождалось повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений (желудочковой и предсердной аритмий, симптоматической гипотензии), головной боли, а также смертности в раннем периоде [9]. В исследовании SURVIVE (n = 664) добавление левосимендана к стандартной терапии приводило к снижению числа летальных исходов по сравнению с добутамином, особенно в первые 2 недели лечения, однако через 180 дней достоверных различий по показателю смертности между группами сравнения не наблюдалось [10]. Применение левосимендана было сопряжено с более высокой частотой фибрилляции предсердий, гипокалиемии и головной боли.

Несиритид, согласно результатам ретроспективного анализа данных клинических исследований, может ухудшать функцию почек у пациентов с исходно низким артериальным давлением (АД), приводя к повышению смертности [11]. В большом (n = 7141) пострегистрационном плацебо-контролируемом исследовании несиритида ASCEND-HF не удалось продемонстрировать благоприятное влияние препарата на смертность или частоту регоспитализаций по поводу СН в течение 30 дней [12]. Улучшение одышки, отмеченное пациентами через 6 и 24 часа, несколько чаще встречалось в группе несиритида, но не достигало статистической значимости. Нисеритид не ухудшал функцию почек, но ассоциировался с повышенной частотой гипотензии. На основании полученных результатов авторы не рекомендовали его рутинное применение пациентам с острой декомпенсацией хронической СН.

Новые надежды на улучшение исходов у этих больных связаны с применением серелаксина – рекомбинантного аналога человеческого релаксина-2.

Физиологические эффекты и механизм действия релаксина-2

Релаксин-2 представляет собой полипептидный гормон, принадлежащий к пептидам семейства инсулина [13]. Он вырабатывается в организме лиц обоего пола: у мужчин в предстательной железе, у женщин – преимущественно в желтом теле яичников, а также в молочных железах.

В период беременности концентрации релаксина-2 существенно увеличиваются, возможно за счет его продукции плацентой, хорионом и децидуальной оболочкой. Уровни релаксина во время беременности существенно различаются у разных видов млекопитающих, у человека они максимальные в I триместре, в связи с чем его рассматривают как гормон, регулирующий адаптацию организма к беременности [13]. В частности, он вызывает увеличение сердечного выброса, снижение системного и легочного сосудистого сопротивления и улучшение кровотока в почках [14–16]. При этом принципиальным отличием релаксина от других вазоактивных пептидов является его селективность в отношении суженных сосудов и снижение повышенного, но не нормального АД [17]. Подобные эффекты полезны и больным СН.

Механизм действия релаксина комплексный и включает продукцию оксида азота, угнетение эндотелина, угнетение ангиотензина II, продукцию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), продукцию матричных металлопротеиназ и др. [18]. Считают, что сердечно-сосудистые эффекты, включая действие на почечную гемодинамику, осуществляются преимущественно посредством оксида азота и эндотелиновых рецепторов В [19, 20]. Другие потенциальные медиаторы сосудорасширяющего эффекта релаксина – натрийуретический пептид, вырабатывающийся в сердце, и VEGF, продуцируемый в миометрии [21–23]. За последние годы показано, что релаксин вырабатывается во многих других тканях млекопитающих и действует как пара- или аутокринный фактор, оказывающий различные физиологические эффекты [13]. Релаксиновые рецепторы широко распространены в организме. Они найдены в головном мозге, сердце, сосудах, молочной железе, легких, коже, почках, печени, кишечнике, костях и половых органах (матке, яичниках, яичках) млекопитающих [13]. Возможно, что экзогенный релаксин, вводимый с терапевтической целью, может вызывать гемодинамические изменения и за счет непосредственного влияния на рецепторы, расположенные в сосудах [18].

Многочисленные механизмы действия, реализуемые через различные сигнальные системы и приводящие к краткосрочному и длительному действию на гемодинамику, обусловили интерес исследователей к релаксину в качестве препарата лечения ОСН.

Клинические исследования серелаксина

Первое открытое одноцентровое исследование серелаксина, целью которого стало определение безопасности препарата и подбор эффективных доз, было проведено в Германии [24]. В исследовании участвовали 16 пациентов с компенсированной застойной СН (классы II–III по NYHA) вследствие ишемической болезни сердца, гипертонической болезни или дилатационной кардиомиопатии с фракцией выброса левого желудочка < 35 %, давлением заклинивания легочных капилляров ≥ 16 мм рт. ст. и сердечным индексом ≤ 2,5 л/мин/м2. Рекомбинантный релаксин вводили внутривенно в течение 24 часов в дозах от 10 до 960 мкг/кг/сут. Введение релаксина приводило к улучшению ряда гемодинамических показателей. В дозах 10–100 мкг/кг/сут он оказывал более выраженный эффект на давление в правом предсердии и легочной артерии, давление заклинивания легочных капилляров, а также N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида, в то время как при применении доз 240–960 мкг/кг/кг наблюдалась тенденция к более сильному эффекту на сердечный индекс. Системное сосудистое сопротивление снижалось при применении любых доз, частота сердечных сокращений и АД не изменялись. Во время инфузии препарата отмечалось снижение уровней креатинина, мочевой кислоты и мозгового натрийуретического пептида предположительно вследствие улучшения почечного кровотока. Поскольку у пациентов, получавших дозу 960 мкг/кг/сут, на 9-й день после прекращения введения релаксина наблюдалось транзиторное, клинически незначимое повышение уровней креатинина и натрийуретического пептида выше исходного уровня, эта доза была признана максимально переносимой для внутривенного введения больным СН.

Определение оптимальной дозы серелаксина проводилось в международном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Pre-RELAX-AHF, участниками которого были 234 пациента с ОСН, одышкой, признаками застоя при рентгенографии грудной клетки, повышенным уровнем мозгового натрийуретического пептида или N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, легкой или умеренной почечной недостаточностью и систолическим давлением выше 125 мм рт. ст. [25]. Пациенты были рандомизированы в группы плацебо (n = 62) или активного препарата в дозах 10 (n = 40), 30 (n = 43), 100 (n = 39) и 250 (n = 50) мкг/кг/сут, вводимых в течение 48 часов. Внутривенную инфузию начинали в течение 16 часов после госпитализации. Конечными точками в исследовании были одышка, функция почек, клинические исходы и безопасность препарата.

Серелаксин быстро (в течение 6 часов) вызывал существенное уменьшение одышки, которое поддерживалось на протяжении 14 дней. Применение серелаксина также ассоциировалось с улучшением других признаков СН, сокращением числа эпизодов ухудшения СН в период госпитализации, укорочением продолжительности госпитализации, снижением частоты сердечно-сосудистых смертей и повторных госпитализаций в течение 60 дней (2,6 против 17, 2 %, p = 0,053), снижением смертности в течение 180 дней. Все эти эффекты были наиболее выражены при введении препарата в дозе 30 мкг/кг/сут. Одним из наиболее важных результатов исследования Pre-RELAX-AHF была демонстрация особенностей влияния рекомбинатного релаксина на АД. Препарат снижал АД у пациентов с систолическим давлением > 140 мм рт. ст., в то время как его влияние на АД с более низким систолическим давлением не отличалось от такового в группе плацебо. Частота серьезных нежелательных явлений в группе серелаксина также не отличалась от таковой в группе плацебо. Оптимальной с точки зрения эффективности и безопасности оказалась доза 30 мкг/кг/сут.

Продолжением исследования Pre-RELAX-AHF явилось международное многоцентровое (96 центров в 11 странах) двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы RELAX-AHF [6, 26]. Основной целью исследования стала проверка гипотезы, будто добавление серелаксина к стандартной терапии приводит к более выраженному уменьшению одышки по сравнению с применением стандартной терапии в сочетании с плацебо [6].

В исследовании участвовал 1161 пациент, рандомизированный в группы серелаксина или плацебо в соотношении 1 : 1. Критерии включения были аналогичными таковым в исследовании Pre-RELAX-AHF: 48-часовую внутривенную инфузию серелаксина или плацебо начинали в течение 16 часов после госпитализации. Доза препарата в соответствии с результатами исследования Pre-RELAX-AHF составляла 30 мкг/кг/сут.

У пациентов, получавших серелаксин, наблюдались следующие эффекты:

  • существенное уменьшение симптомов СН и снижение степени одышки на 20 %;
  • снижение 180-дневной смертности;
  • сокращение в период госпитализации более чем на 45 % числа эпизодов ухудшения симптомов СН;
  • сокращение примерно на 1/2 суток времени пребывания в палате интенсивной терапии;
  • сокращение примерно на сутки времени госпитализации;
  • улучшение маркеров повреждения сердца, почек и печени и снижение персистирующего застоя в малом круге кровообращения (тропонина Т, креатинина, цистатина С, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, N-терминального промозгового натрийуретического пептида) в первые дни после госпитализации, что ассоциировалось со снижением 180-дневной смертности [6, 24].

Однако применение серелаксина не приводило к улучшению вторичных конечных точек, таких как смертность от сердечно-сосудистых причин, повторная госпитализация или число дней жизни (days alive) в течение 60 дней после выписки из больницы.

Серелаксин хорошо переносился. Профиль побочных эффектов в целом был сопоставимым в группах серелаксина и плацебо. Единственным исключением стало нарушение функции почек, которое в группе серелаксина наблюдалось достоверно реже, чем в группе плацебо.

Авторы исследования пришли к следующему заключению: серелаксин является многообещающим препаратом терапии первой линии ОСН, позволяющим облегчать симптомы и улучшать клинические исходы. Результаты исследования послужили основанием к присвоению серелаксину статуса ускоренного рассмотрения заявки на регистрацию в FDA.

Мнение экспертов

Исследования Pre-RELAX-AHF и RELAX-AHF стали предметом активного обсуждения на ежегодной конференции Американской ассоциации сердца (American Heart Association) в ноябре 2012 г. Мнение экспертов в области кардиологии относительно применения серелаксина при ОСН в целом положительное, но достаточно осторожное в отношении интерпретации данных [25].

Наибольший интерес вызвало снижение 180-дневной смертности под влиянием серелаксина (отношение рисков по результатам двух исследований с участием 1395 пациентов – 0,62; 95 % доверительный интервал – 0,43–0,88; p = 0,0076). Однако эксперты предупреждают, что доказательства снижения смертности не сильные, получены в небольших исследованиях, включавших небольшое число клинических событий, и требуют подтверждения в дальнейших исследованиях. Беспокойство вызывает диссонанс между снижением смертности и отсутствием влияния на частоту повторных госпитализаций по поводу СН. Эксперты напомнили, что снижение риска смерти у больных СН в небольших исследованиях наблюдалось и под влиянием других препаратов, например везаринона, но в более крупных исследованиях с лучшим дизайном были получены прямо противоположные результаты.

Таким образом, место серелаксина в лечении ОСН должны определить дальнейшие исследования.


Similar Articles


Бионика Медиа