Введение
Селекция клинических центров является обязательным условием проведения международных многоцентровых клинических исследований [1, 2]. D. Fogel, исследуя причины неудач в клинических исследованиях, указывает, что отбор клинических центров – это обязательная составляющая успеха всего исследования, и акцентирует, что неуспех клинического исследования в III фазе – это неуспех также и предыдущих двух фаз [3]. Пункт GCP 4.2.1 формулирует необходимые ресурсы клинического центра для участия в клиническом исследовании: «Исследователь должен быть способен продемонстрировать (например, на основании ретроспективных данных) возможность набора в течение оговоренного периода требуемого количества подходящих субъектов исследования». Поиск пула необходимых по протоколу пациентов – это одна из основных целей проведения исследования физибильности или отбора клинических центров перед стартом любого международного многоцентрового клинического исследования [4]. В исследование отбираются только клинические центры, доказавшие присутствие пациентов и назвавшие определенное число, которое центры способны набрать в исследование, и на этом основании строится прогноз на набор пациентов по времени и другим характеристикам. Также прогнозирование набора пациентов строится на поиске косвенных предикторов набора в исследованиях, не успешных по набору пациентов [5, 6] как ретроспективно [7], так и проспективно, путем проведения клинических исследований (NCT03019068) [8]. Тем не менее окончательный отбор клинических центров происходит под влиянием ответственных исполнителей на этапе физибильности [9], т.е. под влиянием субъективного фактора, что, на наш взгляд, связано с тем, что для исследования берутся общеизвестные данные – дизайн протокола, возраст и др.
Цель исследования: найти объективные критерии оценки клинических центров для отбора только тех сайтов, которые позволят выполнить таргетный набор пациентов.
Методы
Проведен анализ данных, полученных во время проведения следующих международных многоцентровых клинических исследований: Рака толстой и прямой кишки – III фазы (EudraCT – 2006-004214-41), Рака легких – IIB/III фазы (EudraCT – 2011-001084-42), Идиопатической пурпуры – II фазы (EudraCT – 2009-014842-28) и Рака головы и шеи – III фазы (EudraCT – 2010-019952-35).
В изученных клинических исследованиях набор пациентов был успешным.
Данные по рекрутменту пациентов (622 пациента) получены от клинических центров (70) России, Украины и Белоруссии (регион РУБ), а также обработаны данные набора пациентов от клинических центров из других регионов. Результаты набора пациентов и связанные с набором и основные результаты набора – по всем остальным. Всего число участвовавших пациентов по всему миру составило 1919.
Проведен статистический анализ с расчетом минимума и максимума значений, стандартного отклонения, средние значения, медиана, мода и для качественных значений рассчитана доля в процентах, для параметров и показателей (соотношения параметров) до старта набора пациентов и после завершения набора пациентов.
До старта набора пациентов анализировали следующие показатели:
1. Время ответа клинического центра на отосланный по электронной почте опросник (в днях и неделях).
2. «Планируемое число пациентов» – это план набора, спрогнозированный главным исследователем на этапе поиска клинических центров для проведения клинического исследования.
3. «Опыт исследователя в годах».
Параметры после завершения исследования:
1. Время первого скрининга.
2. Период рекруитмента (в днях и неделях) – период времени от активации сайта до последнего набранного пациента.
3. Набранное число пациентов в клиническом центре.
4. Финальная скорость набора пациентов.
5. Отношение Времени первого скрининга ко Времени первого отклика. Отношение Времени отклика к Предполагаемому набору пациентов.
Результаты
Средние значения изученных параметров набора пациентов представлены ниже в табл. 1–3.
Мы выделили показатели – соотношения параметров (табл. 3).
Мы провели типирование по фактической скорости набора пациентов и выделили 4 группы (типы сайтов):
- со скоростью набора – 0 рандомизированных пациентов (скрининг возможен) в месяц – молчащие сайты – (тип 1);
- скорость набора от 0,01 до 0,19 пациентов в месяц, т.е. 1 пациент за 5 месяцев – низкорекрутинговые (тип 2);
- скорость набора от 0,20 до 0,89 пациента в месяц, т.е. 1 пациент за 5–1,4 месяца – среднерекрутинговые (тип 3);
- скорость набора от 0,90 до 3 пациентов в месяц, т.е. 1 пациент за 1,1–0,3 месяца – высокорекрутинговые (тип 4).
Распределение параметров в зависимости от принадлежности к типу сайта представлено ниже (табл. 4).
Не показывают статистически значимой разницы параметры предполагаемого набора пациентов и опыт исследователя, в то время как видна статистическая разница во времени первого отклика во всех параметрах и показателях в зависимости от типа сайта, на тренде от низкорекрутинговых до высокорекрутинговых (рисунок).
Характеристика типов сайтов представлена в табл. 5.
Обсуждение
Первичный прогноз по набору пациентов в виде предуказания [10] или таргетный набор пациентов сделаны в протоколе любого клинического исследования, и это является основополагающим для количественной оценки главным исследователем предполагаемого набора пациентов в клиническом центре на этапе физибильности [11]. Наряду с другими данными о центре опыт исследователя в клинических исследованиях, в частности, должен показывать качество клинического центра с точки зрения успешности. Наши данные показали, что ни опыт исследователя в клинических исследованиях, ни цифры предварительного набора пациентов не говорят о возможности прогноза в сторону успешности в отобранном клиническом центре, что согласуется с данными литературы [12, 13]. Нами впервые предложены типы клинических центров по скорости набора пациентов, которые имеют статистическую разницу и по другим параметрам, в частности по параметру отклика центра. Этот параметр может быть соотнесен с данными литературы о предикторах успешности центра при мотивации центра делать клиническое исследование [14]. По данным литературы, [15] время первичного скрининга также может быть предиктором и прогнозировать последующий набор в отобранном центре. Мы выявили, что высокорекрутинговые центры имеют время первичного скрининга значительно длиннее, чем молчащие сайты, что согласуется с данными литературы [16]. Статистическая разница в выбранных типах клинических центров также найдена в соотношениях параметров между собой – соотношении Времени первого отклика и Предполагаемого набора пациентов и Времени первого скрининга. Мы не нашли данных литературы по предложенным нами показателям.
Практическое применение предложенных типов клинических центров позволяет сделать более ожидаемым прогноз набора пациентов в отобранных клинических центрах.
Заключение
Предложенная нами классификация клинических центров позволит проводить отбор клинических центров на основании объективных критериев, что приведет к успешному набору пациентов и снижению процента неудачных клинических исследований.
Вклад автора. С.С. Милованов полностью и единолично разработал модели, проанализировал и интерпретировал результаты, написал текст.
Благодарности. Автор выражает благодарность рецензентам статьи.
Дополнительная информация
Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы Милованова С.С. на соискание ученой степени докт. мед. наук: «Прогнозирование набора пациентов на сайте в рандомизированных клинических исследованиях II–III фазы после исследования отбора сайтов (исследования осуществимости) на примере клинических исследований II–III фазы по раку головы и шеи, раку легких, колоректальному раку и идиопатической пурпуре».
