Введение
В течение последнего десятилетия ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТИО) произвели революцию в лечении ряда онкологических заболеваний, значительно улучшив показатели выживаемости пациентов [1, 2]. Препараты данной группы являются моноклональными антителами, обладающими способностью ингибировать иммуносупрессивные молекулы CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4), PD-1 (белок запрограммированной клеточной гибели) и PD-L1 (лиганд PD-1), которые в некоторых случаях экспрессируются на поверхности клеток злокачественных опухолей и осуществляют негативную регуляцию процессов активации, дифференцировки и эффекторной функции Т-лимфоцитов, необходимых для реализации противоопухолевого клеточного иммунитета. ИКТИО включают следующие препараты: анти-CTLA-4 (ипилимумаб), анти-PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб, цемиплимаб), анти-PD-L1 (атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб), а также комбинированное лечение ипилимумабом и ниволумабом [1].
Однако прием ИКТИО наряду с высокой эффективностью лечения онкологических заболеваний ассоциирован с развитием некоторых эндокринных осложнений. Некоторые исследования и наблюдения продемонстрировали отсутствие четких доказательств, подтверждающих восстановление эндокринной функции на фоне прекращения лечения препаратами ИКТИО. В свою очередь наличие контролируемой эндокринопатии не является противопоказанием к инициированию и/или продолжению терапии ИКТИО. В каждом конкретном клиническом случае рекомендован командный подход онкологов и эндокринологов к принятию решения в отношении возможного прерывания терапии ИКТИО в случае тяжелого заболевания щитовидной железы (ЩЖ) или гипофизита, сопровождающегося сдавлением перекреста зрительных нервов. При других эндокринных нарушениях необходимости прерывать или приостанавливать лечение ИКТИО нет [1].
В статье освещены вопросы развития наиболее часто встречающихся эндокринных заболеваний, связанных с терапией ИКТИО (гипофизит, дисфункция ЩЖ, сахарный диабет – СД).
Эндокринопатии на фоне применения ИКТИО
Симптомы и признаки, указывающие на развитие эндокринопатий, могут появляться как на короткое время после начала лечения, так и во время курса терапии и после окончания лечения ИКТИО. Клинические проявления ИКТИО-индуцированных эндокринопатий весьма разнообразны [3], что нередко приводит к затруднениям в дифференциальной диагностике. Это обусловлено схожестью симптомов и признаков эндокринопатий с клиническими проявлениями онкологического процесса или побочными эффектами других видов лечения, часто используемых в сочетании с ИКТИО. Например, такие симптомы, как слабость, утомляемость, повышенное потоотделение, тахикардия, полидипсия, тошнота, рвота и боль в животе, могут как быть проявлением дисфункции ЩЖ, так и часто встречаться у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающими лечение цитотоксическими препаратами [4–6]. Таким образом, контроль уровня гормонов необходим для постановки правильного диагноза, особенно пациентам с новыми или прогрессирующими симптомами, такими как усталость и слабость [7]. Большинство эндокринных дисфункций помимо гипофизита, сопровождающегося сдавлением перекреста зрительных нервов, может переходить в постоянную форму заболевания независимо от прекращения приема ИКТИО. Таким образом, развитие эндокринопатий не диктует необходимости прекращения лечения ИКТИО.
В настоящее время учеными и исследователями не получено убедительных доказательств пользы применения высоких доз глюкокортикостероидов (ГКС) для лечения эндокринных осложнений, возникших на фоне применения ИКТИО, за возможным исключением тяжелой эндокринной офтальмопатии и патологии ЩЖ [1].
Гипофизит
Общая заболеваемость гипофизитом составляет до 17% пациентов, получавших ИКТИО, и зависит от типа и дозы препарата. Соотношение женщин и мужчин – 1:4. Средний возраст начала заболевания составляет около 60 лет.
У большинства пациентов, получавших лечение анти-CTLA-4, гипофизит развивается в течение нескольких недель после начала лечения (среднее время от начала лечения – 10,5±4,8 недели), а анти-PD-1-индуцированный гипофизит может развиваться от нескольких месяцев до более года после начала лечения [8].
Гипофизит, индуцированный ИКТИО, имеет несколько отличительных особенностей по сравнению с аутоиммунным (первичным) гипофизитом. Первый чаще встречается у мужчин, проявляется в более старшей возрастной группе и почти всегда сопровождается симптомами и признаками гипокортицизма [9–12].
Клинические проявления гипофизита разнообразны в зависимости от типа и дозы ИКТИО. При анти-CTLA-4-индуцированном гипофизите наиболее часто (95%) встречается дефицит адренокортикотропного гормона (АКТГ), сопровождающийся другими гипофизарными нарушениями в различном соотношении [8]. Вторичный гипотиреоз был описан у 85% пациентов, вторичный гипогонадизм – у 75%. Истинная распространенность дефицита гормона роста неизвестна, что обусловлено отсутствием рутинных анализов динамики выработки соматотропного гормона. Вовлечение задней доли гипофиза с развитием центрального несахарного диабета при гипофизите, вызванном приемом анти-PD-1 или анти-CTLA-4, в целом встречается редко и составляет около 3% [8, 13, 14]. Анти-PD-1-индуцированный гипофизит может проявляться лишь изолированным дефицитом АКТГ (97%) [8].
С целью подтверждения диагноза «гипофизит» и исключения других причин недостаточности функции гипофиза, таких как метастатические осложнения, рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) гипофиза. Эффективность МРТ-диагностики может различаться в зависимости от группы применяемых в лечении ИКТИО. Так, МРТ-отклонения, характерные для гипофизита на фоне лечения анти-CTLA-4, наблюдаются в 81% случаев, а при лечении анти-PD-1 только в 18% [8]. Отсутствие патологических изменений гипофиза при МРТ не исключает гипофизита.
Восстановление дефицита АКТГ при гипофизите происходит крайне редко, хотя имеются сообщения, подтверждающие нормализацию выработки АКТГ на фоне приема высоких доз ГКС. Однако не рекомендуется использовать высокие дозы ГКС в лечении гипофизита, за исключением компрессии перекреста зрительных нервов или наличия других тяжелых компрессионных симптомов [1].
Пациентам с гипофизитом и выявленными изменениями в тиреоидном профиле в виде сниженного или низко нормального уровня тироксина (T4св) рекомендуется заместительная терапия гормонами ЩЖ. В дальнейшем необходимо рассматривать возможность снижения дозы левотироксина до полной его отмены под контролем уровня гормонов [1].
При плохом онкологическом прогнозе пациентам репродуктивного возраста с гипофизитом и стойким гипогонадотропным гипогонадизмом не рекомендуется заместительная терапия препаратами тестостерона у мужчин и эстрогенами и прогестагенами у женщин. Также не рекомендуется заместительная терапия гормоном роста при его дефиците при наличии активного злокачественного процесса. Однако назначение десмопрессина пациентам с гипофизитом и подтвержденным диагнозом «центральный несахарный диабет» необходимо [1].
Дисфункция ЩЖ
Дисфункция ЩЖ представляет собой наиболее распространенную патологию при применении ИКТИО. Большинство случаев бессимптомные и легкие по течению. Во многих исследованиях описаны две распространенные модели дисфункции ЩЖ, связанные с лечением ИКТИО: тиреотоксикоз с последующим гипотиреозом или изолированный гипотиреоз [1].
Гипотиреоз встречается наиболее часто: примерно в 2,5–3,8% случаев терапии препаратами анти-CTLA4, 3,9–8,5% случаев терапии препаратами анти-PD1/PDL1 и 10,2–16,4% случаев комбинированного лечения.
У большей части пациентов гипотиреоз развивается в среднем через 8–12 недель от начала терапии ИКТИО [15]. У пациентов, получавших лечение препаратами группы анти-CTLA4, редко может развиваться вторичный гипотиреоз на фоне дефицита тиреотропного гормона (ТТГ), часто сочетающийся с дефицитом АКТГ. В такой ситуации гипокортицизм всегда должен компенсироваться до начала заместительной терапии гормонами ЩЖ [1].
Тиреотоксикоз обычно предшествует гипотиреозу и встречается реже: в 0,2–5,2% случаев терапии препаратами анти-CTLA4, в 0,6–3,7% случаев терапии препаратами анти-PD1/PDL1 и в 8,0–11,1% случаев комбинированного лечения [15]. Считается, что процент заболеваемости тиреотоксикозом занижен, поскольку гипертиреоз обычно носит транзиторный характер и имеет легкое течение, что увеличивает риск несвоевременной диагностики. Тиреотоксикоз развивается быстро: обычно через 4–6 недель от начала лечения ИКТИО, и длится примерно 6 недель [16]. Время развития тиреотоксикоза короче в случае комбинированного лечения ИКТИО [1].
Клинический диагноз основывается на исследовании показателей тиреоидного профиля (ТТГ и T4св), также позволяющем дифференцировать вторичный (центральный) гипотиреоз [1].
Большинство случаев дисфункции ЩЖ в связи с легким течением могут подлежать мониторингу без лечения. Заместительная терапия левотироксином пациентов, получавших ИКТИО, не рекомендуется с уровнем ТТГ в диапазоне 4–10 мМЕ/л и нормальным уровнем тироксина (T4св). Однако решение зависит от исходного содержания тироксина (T4св) в крови и его тенденции к снижению, а также от наличия клинических симптомов. Контроль ТТГ и Т4св в крови рекомендован каждые 3–6 недель. Частоту контроля можно снижать на более поздних этапах диагностики и лечения в зависимости от уровня гормонов и тенденции к улучшению. В случае прекращения терапии ИКТИО рекомендовано продолжить мониторирование функции ЩЖ (ТТГ и Т4св): каждые 6–12 месяцев и в случае появления симптомов гипо- или гипертиреоза. Обусловлена такая рекомендация тем, что патология ЩЖ может развиваться и в более поздние сроки, проявляться неспецифическими симптомами. Непрерывный мониторинг функции ЩЖ необходим как минимум в течение первых 2 лет [17].
Заместительная терапия левотироксином рекомендуется всем пациентам с лабораторно подтвержденным первичным гипотиреозом с уровнем T4св ниже референсного предела и/или ТТГ>10 мМЕ/л.
С целью симптоматического лечения тиреотоксикоза рекомендуется кратковременно назначать неселективные β-адреноблокаторы (например, пропранолол) на период купирования симптомов гипертиреоза. Радиоактивный йод и операции на ЩЖ не рекомендуются в качестве лечения первой линии тиреотоксикоза, связанного с применением ИКТИО.
В случае выраженной дисфункции ЩЖ симптомы и признаки ее не следует путать с проявлениями, связанными с основным злокачественным заболеванием или другими побочными эффектами ИКТИО.
С целью купирования симптомов дисфункции ЩЖ не рекомендуется применение высоких доз ГКС, за исключением случаев тяжелого тирео-токсикоза и тяжелой эндокринной офтальмопатии. Более того, назначение преднизолона в дозе больше 7,5 мг/сут на длительный период времени (более 2–3 недель) может вызывать вторичную надпочечниковую недостаточность [1].
СД, индуцированный ИКТИО
Общая заболеваемость СД, вызванным ИКТИО, колеблется от 0,9 до 2%. Соотношение женщин и мужчин составляет от 1:1,2 до 1:9, а средний возраст дебюта СД – старше 60 лет. Не все ИКТИО в равнозначной степени могут индуцировать развитие СД: до 76% больных развивают СД на терапии препаратами анти-PD-1, 8% – на терапии анти-PD-L1 и только 4% – на терапии анти-CTLA-4 [18, 19].
СД, индуцированный ИКТИО, развивается стремительно на фоне острой нехватки эндогенного инсулина, часто с наличием аутоантител и генотипов HLA, ассоциированных с СД 1 типа и приводящих к иммуноопосредованному разрушению островков поджелудочной железы. Тем не менее следует помнить и о возможном развитии СД2 или СД, обусловленного приемом ГКС, у онкологических пациентов [1].
При СД на фоне лечения ИКТИО, даже на фоне сахароснижающей терапии, часто (в 70% случаев) развивается осложнение в виде диабетического кетоацидоза (ДКА). Использование сахароснижающих препаратов группы ИНГЛТ-2 является дополнительным фактором риска развития ДКА [20].
При наличии гипергликемии на ранней стадии диагностики ДКА проводят анализ мочи на кетоны и измерение pH крови. Гликированный гемоглобин (HbA1c) не является параметром выбора для скрининга заболевания из-за типично острого развития гипергликемии при СД, индуцированном ИКТИО, хотя может выявлять ранее не диагностированный СД2. Антитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD), тирозинфосфатазе (IA2), к инсулину (IAA) и транспортеру цинка (ZnT8), являющиеся высокоспецифичными для диагностики аутоиммунного СД1, также могут выявляться в случаях СД, обусловленного приемом ИКТИО. Определение уровней инсулина и С-пептида может помогать в оценке эндогенной секреции инсулина [1].
С целью лечения СД, индуцированного ИКТИО, и восстановления функции β-клеток не рекомендуется применять высокие дозы ГКС. В настоящее время нет каких-либо четких доказательств того, что высокие дозы ГКС помогают восстанавливать нормальную секрецию инсулина. К тому же высокие дозы ГКС могут существенно повышать уровень глюкозы в сыворотке крови [1].
Пациентов с ДКА следует незамедлительно госпитализировать с целью внутривенной инфузии инсулина и гидратации в соответствии с действующими рекомендациями [21].
В дальнейшем пациентов переводят на стандартный режим лечения – режим многократного введения инсулина. Вероятность спонтанного выздоровления весьма низка [1].
В первые годы манифестации СД, индуцированного ИКТИО, рутинный скрининг осложнений заболевания не проводится. Обусловлено это тем, что данный тип СД развивается быстро и к началу заболевания осложнения не успевают развиваться. При диагностике СД2 у онкологических пациентов рекомендуется включать их в программу регулярного скрининга на своевременное выявление осложнений заболевания [1].
Диагностика эндокринопатий, индуцированных ИКТИО
Для диагностики эндокринопатий, индуцированных ИКТИО, могут быть показаны дополнительные исследования. К базовым минимальным тестам относятся определение уровня ТТГ в утренние часы (8.00–9.00), T4св, кортизола (интерпретация результата с учетом недавнего или текущего приема ГКС), глюкозы и электролитов (Na, K, Ca). Вышеуказанные исследования следует повторять всем пациентам каждые 4–6 недель перед каждым новым циклом лечения ИКТИО [1].
Комплексные тесты следует проводить при повышенном риске развития гипофизита, например, когда применяется отдельно ипилимумаб или ипилимумаб в сочетании с ингибитором PD-1. К комплексным исследованиям относятся определение уровней АКТГ в утренние часы (8.00–9.00), лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, эстрадиола (у женщин в пременопаузе), тестостерона (у мужчин), пролактина и HbA1c [1].
Заключение
Применение в клинической практике вышеуказанных рекомендаций поможет своевременно диагностировать эндокринопатии, индуцированные ИКТИО, и назначать правильное лечение.
Пациенты с эндокринопатиями должны обеспечиваться адекватным обучением по эффективному управлению своим заболеванием, включая инструкции о коррекции принимаемых ими лекарств в периоды болезни.
Успешное применение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в борьбе с некоторыми опухолями способствовало более широкому внедрению данных препаратов для лечения многочисленных злокачественных новообразований. Высокая эффективность лечения ИКТИО онкологических заболеваний объясняется прицельным воздействием на аутоиммунитет, что приводит к ряду побочных эффектов, затрагивающих множество систем организма, включая эндокринную [22]. В будущем частота применения ИКТИО в рутинной клинической практике еще больше возрастет, и поэтому крайне важными вопросами являются расширение информированности врачей – эндокринологов, онкологов, терапевтов, разработка правильной диагностической и терапевтической стратегии ведения пациентов с эндокринопатиями, особенно с учетом того, что эндокринные осложнения в большинстве необратимы и требуют пожизненной заместительной терапии [23].
