Введение
Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – патологии респираторного тракта, характеризующиеся хронической бронхообструкцией. Оба заболевания возникают вследствие взаимодействий факторов окружающей среды и организма человека, которые приводят к широкому спектру клинических проявлений. В практике врача часто бывает сложно дифференцировать БА и ХОБЛ, несмотря на явные различия в их этиологии и патофизиологии, однако анализ данных спирометрии и маркеров воспаления часто выявляет фенотипы обструктивных заболеваний дыхательных путей, которые включают сочетание признаков БА и ХОБЛ.
У части больных хроническими заболеваниями дыхательных путей могут проявляться признаки как БА, так и ХОБЛ.
По данным литературы сочетание БА и ХОБЛ встречается у 11,1–61,0% из 339 млн больных БА и 4,2–66,0% из 252 млн больных ХОБЛ во всем мире [1, 2]. У пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ отмечается более тяжелое течение болезни и сниженное качество жизни. Больные с сочетанием БА и ХОБЛ требуют более высоких расходов со стороны здравоохранения по сравнению с больными, страдающими только БА или ХОБЛ.
Целью данной статьи стало обобщение и анализ материалов о текущих принципах диагностики, клинических проявлениях и подходах к терапии пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ. Проведен систематический поиск по электронным базам данных PubMed, Wiley, EMBASE database, Cochrane Library. Запланированная глубина поиска: с 2013 по 2023 г.
Что такое сочетание астмы и ХОБЛ?
Когорта пациентов, которая сочетает симптомы как БА, так и ХОБЛ, – это больные с перекрестом астмы и ХОБЛ (asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap – ACO). Больные с ACO – многоликая группа пациентов, характеризующихся фиксированной бронхообструкцией, клиническими и воспалительными признаками как БА, так и ХОБЛ. Для пациентов с сочетанием астмы и ХОБЛ характерен длительный стаж курения, а также воздействие вредных частиц и газов.
Однако до настоящего времени не существует общепринятого определения ACO, в первую очередь из-за его неоднородности. Продолжаются дискуссии: является ли ACO отдельной клинической формой или это часть континуума заболеваний дыхательных путей? Кроме того, существуют значительные различия между текущими определениями ACO, что делает диагностику потенциально сложной для врачей. Лечение ACO может быть не менее сложным, поскольку ACO – это недостаточно изученная популяция, а доказательная база для ее лечения в основном основана на исследованиях БА и ХОБЛ.
Впервые о сочетание БА и ХОБЛ было упомянуто в голландской гипотезе предложенной Orie и Sluiter в 1961 г. Голландская гипотеза доказывала, что больные БА и ХОБЛ имеют общее происхождение заболеваний. Противоположная британская гипотеза, утверждала, что БА и ХОБЛ это два разных заболевания.
Канадские ученые пытались разработать персонализированный подход к лечению больных с признаками как БА, так и ХОБЛ, спустя некоторое время Р. Gibson и J. Simpson назвали это состояние синдромом перекреста.
В Международных рекомендательных документах по лечению и диагностике БА и ХОБЛ в 2015 г. были выделены признаки, характерные как для БА, так и для ХОБЛ, и назвали их синдромом перекреста астмы и ХОБЛ (Asthma-COPD Overlap Syndrome – ACOS), который описывался наличием фиксированной бронхиальной обструкции с несколькими признаками, характерными для БА, и несколькими признаками, характерными для ХОБЛ [3]. В этом документе подчеркивалось, что ACOS не является единым заболеванием, включающим различные формы болезней дыхательных путей. Некоторые авторы считают, что ACOS не представляет собой уникальную форму заболевания и что объединение пациентов с различными эндотипами и фенотипами под этим общим термином не будет способствовать принятию оптимального решения в терапии данной патологии [4], хотя концептуальный интерес к ACOS остается. Консенсусный документ GINA также не рекомендует использовать ранее описанный термин ACOS, учитывая склонность рассматривать это явление как отдельное заболевание, подчеркивая гетерогенность пациентов с ACO [5]. Казалось бы, вопрос о понятии и определении пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ разрешился. Однако в «GOLD-2023» предложено выделить этиотипы ХОБЛ на основании этиологии заболевания и пациенты с сочетанием ХОБЛ и БА отнесены к этиотипу ХОБЛ-А [6].
Исходя из выше сказанного, дать точное определение больным с сочетанием астмы и ХОБЛ до настоящего времени невозможно, т.к. эта группа пациентов имеет множество фенотипов (пациенты с ХОБЛ с эозинофилией и частично обратимым ограничением воздушного потока; пациенты, страдающие БА с тяжелым течением, имеющие нейтрофильное воспаление и низкие показатели спирометрии; пожилые некурящие пациенты с затяжной астмой и необратимым ограничением воздушного потока).
Характеристика АСО
Хроническое воспаление дыхательных путей является ключевым компонентом ACO, характеризуется стойкой бронхообструкцией и ремоделированием дыхательных путей, симптомами респираторных нарушений, которые усиливаются во время обострений. Также для пациентов с АСО характерно сочетание признаков БА (обратимое ограничение воздушного потока и эозинофильное воспаление с и/или Тh2-типом иммунного ответа) и ХОБЛ (необратимое ограничение воздушного потока и нейтрофильное воспаление Th1- или Th17-типов). Повторяющиеся характеристики кластера перекреста включали не полностью обратимую обструкцию воздушного потока от средней до тяжелой степени, вариабельность пикового потока или гиперреактивность дыхательных путей и наличие атопии с точки зрения повышенного сывороточного IgE и специфического IgE к аллергенам. У пациентов с АСО наблюдаются различия в тяжести обструкции дыхательных путей, продолжительности курения и в количестве нейтрофилов и эозинофилов в мокроте и крови. Таким образом, в группе пациентов с АСО можно выделить подгруппы. Это означает, что для пациентов с АСО необходим персонифицированный подход к лечению, адаптированный к подгруппам. Считается, что ХОБЛ имеет более прогрессирующее тяжелое течение по сравнению с БА, однако проведено исследование, где было выделено две группы пациентов на основании первоначального диагноза: с АСО-БА и с АСО-ХОБЛ. Наибольшее число госпитализированных больных в отделения неотложной помощи выявлено в группе больных АСО-БА по сравнению с группой больных АСО-ХОБЛ [7]. Данное исследование показывает, что необходима стратификация пациентов, которые прогрессируют от БА до ACO по сравнению с пациентами с АСО-ХОБЛ, и что различия в лежащих в их основе механизмах представляют интерес для дальнейшего изучения.
Патогенетические особенности АСО
Патогенез БА и ХОБЛ различен, в его основе лежат типы воспаления дыхательных путей и фиксированная бронхообструкции. ACO идентифицируется по признакам, характерным как для БА, так и для ХОБЛ, т.е. по стойкому ограничению проходимости дыхательных путей и повышенной обратимости. До сих пор нет четких показателей, указывающих на отдельные структурные и иммунологические особенности АСО, что отражает отсутствие доказательств патогенеза АСО.
Предприняты попытки поиска биомаркеров воспаления дыхательных путей. При ХОБЛ воспаление преимущественно опосредуется Т-хелперами-1 (Th1), в то время как при астме – Т-хелперами-2 (Th2) и врожденными лимфоидными клетками 2-го типа, являющимися ключевыми участниками воспалительной реакции.
Биомаркеры считаются ключевыми при диагностике типов воспаления обструктивных заболеваний дыхательных путей и используются для персонифицированного подхода к терапии. В разных когортах пациентов с АСО изучались следующие биомаркеры: фракционный выдыхаемый оксид азота (FeNO), количество эозинофилов в периферической крови и/или мокроте, уровень IgE в сыворотке [8]. Количество эозинофилов в крови было определено как предиктор ответа на лечение ингаляционными кортикостероидами (ИГКС) при ХОБЛ [9]. GOLD - 2023 рекомендует включать в терапию ИГКС при ХОБЛ для пациентов с количеством эозинофилов в крови ≥300 клеток/мкл (и рассматривает лечение ИГКС для 100–300 клеток/мкл), однако данные о количестве эозинофилов в крови должны учитывать тяжесть и частоту обострений для точной интерпретации [6]. В работах описывается, что повышенный уровень сывороточного периостина выявлялся у пациентов с ACO-БА, тогда как YKL-40, хитиназоподобный белок, был значительно повышен у пациентов с ACO-ХОБЛ [10–12]. Однако другие работы показывают противоречивые данные об экспрессии периостина [13, 14] у пациентов с АСО. Повышенный уровень липокалина, связанного с желатиназой нейтрофилов, в мокроте показал себя многообещающим в качестве специфичного для ACO маркера [15]. Однако в крупнейшем сравнительном когортном исследовании NOVELTY не было обнаружено различий в количестве эозинофилов в крови между пациентами с БА, ХОБЛ и АСО [16], что может говорить о неспе-цифичности данных показателей для дифференциальной диагностики АСО.
К сожалению, до сих пор нет точных дифференциальных биомаркеров для диагностики пациентов с ACO.
Факторы риска развития АСО
Этиология ACO скорее всего включает взаимодействие между различными факторами хозяина и окружающей среды, начиная с самого раннего развития плода и продолжаясь во взрослом периоде жизни человека. Факторами риска развития ACO являются генетические факторы, подтвержденные семейным анамнезом, генетические маркеры (исследования COPDGene), частые респираторные вирусные инфекции, а также воздействие табачного дыма или загрязнение воздуха [17, 18]. У некоторых пациентов с астмой может развиваться фенотип ACO в результате развития необратимой обструкции дыхательных путей, возможно, вследствие прогрессирующих структурных изменений и ремоделирования дыхательных путей. Аналогичным образом старение связано со снижением объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), индекса Тиффно и может способствовать постоянной обструкции воздушного потока у пожилых пациентов, страдающих астмой.
Изучение генетических детерминант ACO может прояснить механизмы заболевания и помочь в ранней диагностике пациентов из группы риска. Многие генетические варианты, связанные с факторами риска как для БА, так и для ХОБЛ (ADAM33, TNFα, MMP9, TGFβ1, GSTM1, GSTP1), были идентифицированы с помощью исследований общегеномной ассоциации (GWAS) [19, 20]. До настоящего времени продолжается изучение АСО с позиции: это либо самостоятельная нозология, либо фенотип БА и ХОБЛ.
GWAS при исследовании неиспаноязычного белого и афроамериканского населения не выявило существенных различий в полиморфизмах между пациентами с ACO и пациентами с ХОБЛ, а предыдущее исследование GWASs еще не выявило значительных совпадений между локусами БА и ХОБЛ [21]. Тем не менее экспрессия ассоциированных с заболеванием генов из эпителия дыхательных путей пациентов с БА обогащается среди когорт ХОБЛ и подгруппы пациентов с ХОБЛ также демонстрируют повышенный Th2-иммунный ответ [22]. Были выявлены гены-кандидаты (ADRB2, GSTM1, GSTP1, IL13, TGFB1 и TNF), которые являются общими для БА и ХОБЛ, их роль в ACO изучается.
Диагностические критерии АСО
Португальские ученые предложили диагностические критерии ACO, такие как фиксированная обструкция воздушного потока (индекс Тиффно <0,7), связанная с двумя основными критериями (наличие астмы в анамнезе; наличие курения в анамнезе и/или воздействие сжигания биомассы; положительный постбронходилатационый тест (увеличение ОФВ1 по крайней мере на 200 мл, или 12%) более чем в 1 случае плюс 1 незначительный критерий (наличие атопии в анамнезе; возраст ≥40 лет; периферическая эозинофилия (>300 эозинофилов/мкл, или >5%); повышение уровня специфических IgE или положительные кожные пробы на распространенные аллергены [23].
Однако единых диагностических критериев ACO до настоящего времени нет, и этот вопрос продолжает дискуссироваться.
Терапия АСО
Пациенты с АСО имеют характеристики как БА, так и ХОБЛ, и отличить астму от ХОБЛ может быть сложно, особенно у пожилых курильщиков. Центральной частью лечения ХОБЛ являются броходилататоры пролонгированного действия. Противовоспалительное лечение с помощью ИГКС считается центральной частью для пациентов с БА.
В качестве фармакологического вмешательства первой линии для астматического компонента ACO рекомендованы ИГКС, которые снижают уровень IgE в сыворотке и эозинофилов в мокроте, а также улучшают функцию легких и показатели симптомов у некоторых пациентов с ACO. Не выявлено взаимосвязи терапии ИГКС с повышением ОФВ1 и уменьшением частоты обострений у больных АСО [24], однако дизайн исследования не включал количества эозинофилов до и после лечения ИГКС, следовательно, мог не охватывать действительно чувствительные к ИГКС группы больных. Бронходилататоры, а именно β2-агонисты длительного действия (ДДБА) и мускариновые антагонисты пролонгированного действия (ДДАХ), являются основными в лечение ХОБЛ и часто назначаются в сочетании с ИГКС пациентам, у которых ретроспективно выявлен ACO. В некоторых работах отмечено повышение величины ОФВ1 у пациентов с АСО по сравнению с пациентами с ХОБЛ после 3 месяцев лечения ИГКС/ДДБА [25]. У 250 тыс. пациентов с АСО лечение ИГКС/ДДБА и, что интересно, монотерапия ДДАХ были эффективными в снижении частоты обострений [26]. Все же необходимы проспективные исследования, где будет проведен сравнительный анализ ответа на комбинации терапии ИГКС/ДДБА, ИГКС/ДДАХ и ИГКС/ДДБА/ДДАХ и будут выделены предикторы ответов на терапию пациентов с АСО, что поможет улучшить текущие схемы лечения. Терапия ИГКС/ДДБА/ДДАХ является наиболее подходящей для лечения пациентов с ACO. Пациентов с АСО следует обучать технике использования ингалятора, которую следует оценить прежде, чем делать вывод о неэффективности текущей терапии.
У больных АСО с имеющимися выраженными клиническими симптомами, частыми обострениямм, получающих тройную комбинированную терапию, следует исследовать уровень общего IgE в сыворотке и уровень эозинофилов в периферической крови, которые могут указывать на тяжелый фенотип БА. Есть опыт применения омализумаба у пациентов с ACO [27, 28]. Меполизумаб, блокирующий ИЛ-5, также применялся у пациентов с эозинофильным фенотипом ХОБЛ [29]. Терапия меполизумабом способствовала снижению частоты обострений, наблюдаемых у пациентов с более высоким уровнем эозинофилов при скрининге [30]. Однако терапия бенрализумабом не улучшала частоту обострений у пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степеней тяжести, с частыми обострениями независимо от уровня эозинофилов [31]. Исходя из этих результатов, эффективность биологических препаратов при лечении АСО остается неопределенной.
Заключение
Необходимо продолжить наблюдение за пациентами с АСО, изучать механизмы ACO, поиск биомаркеров для диагностики и подбора индивидуальной терапии.
