В первой линии лечения больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) стандартная практика химиотерапии, основанная на двухкомпонентных режимах с включением производных платины, приводит у 60–80 % больных к объективному эффекту или стабилизации болезни с медианой общей выживаемости 8–11 месяцев и временем до прогрессирования 4–6 месяцев.

Согласно рекомендациям Европейской и Американской ассоциаций онкологов до 2008 г., после проведения 4–6 курсов индукционной терапии больные подлежали наблюдению. При проведении большего числа курсов нарастали частота и степень выраженности побочных эффектов, существенно лимитирующих вторую линию лечения. Это положение подтверждено в рандомизированном исследовании по сравнению результатов четырех курсов химиотерапии карбоплатином и паклитакселом и большего числа курсов в таком же режиме [1]. Клиническая эффективность и общая выживаемость были одинаковыми. Значимая разница отмечена только в негематологической токсичности лечения. Так, сенсорная полинейропатия развилась у 19,9 % больных после четырех курсов и у 43 % – после восьми.

Таким образом, показано, что у значительной части больных достаточно проведения именно четырех курсов индукционной терапии.

Последующее прогрессирование болезни в значительном числе случаев было ранним, в течение 2–3 месяцев после завершения лечения. При этом примерно у половины пациентов проведение 2-й линии лечения оказывалось невозможным из-за симптомов, ассоциированных с прогрессированием заболевания.

Это стало основанием для разработки современной тактики 1-й линии терапии НМРЛ: минимальное, но адекватное по эффективности число курсов индукционной химиотерапии (двухкомпонентные комбинации на основе производных платины, № 4) и если опухоль чувствительна к лечению – последующая поддерживающая терапия.

Основная задача поддерживающей терапии – максимальное увеличение срока без прогрессирования при хорошей переносимости лечения, что подразумевает выбор лекарства, имеющего минимальный спектр побочных эффектов и отсутствие кумулятивной токсичности.

Существуют различные подходы к выбору поддерживающего лечения. Применяются как химиопрепараты, так и таргетная терапия. В качестве поддерживающего лечения может быть продолжено введение одного из препаратов, входивших в режим индукционной терапии, или использован новый препарат с другим механизмом действия и спектром побочных эффектов.

Влияние назначаемой сразу после завершения индукционной фазы лечения поддерживающей терапии на время без прогрессирования болезни было изучено у больных НМРЛ в нескольких исследованиях.

Пеметрексед в качестве средства поддерживающего лечения был исследован в двойном слепом рандомизированном исследовании III фазы [2]. Больные в фазе индукции получали четыре курса химиотерапии двухкомпонентными платиносодержащими комбинациями. В отсутствие прогрессирования болезни проводилась рандомизация 2 : 1 на поддерживающее лечение пеметрекседом (441 больной) или только наблюдение (222 пациента). Медиана времени без прогрессирования была достоверно выше в лечебной группе, чем в группе контроля: 4,3 против 2,6 месяца (отношение рисков [ОР] – 0,50; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,42–0,61; p < 0,0001). Если у больных был верифицирован плоскоклеточный рак, медианы времени без прогрессирования были одинаковыми в обеих группах – 2,4 и 2,5 месяца соответственно (p = 0,896); при неплоскоклеточном раке эта медиана была достоверно выше у получавших пеметрексед: 4,4 и 1,8 месяца (ОР – 0,47; 95 % ДИ – 0,37–0,60; р < 0,00001). В лечебной группе была достоверно выше медиана общей выживаемости: 13,4 против 10,6 месяца (ОР – 0,79; 95 % ДИ – 0,65–0,95; p = 0,012). Наибольшие различия медианы общей выживаемости достигнуты у 328 пациентов с аденокарциномой: 16,8 против 11,5 месяца (ОР – 0,73; 95 % ДИ – 0,56–0,96; p = 0,026) и пациентов, имевших стабилизацию болезни после фазы индукции [3]. Полученные данные позволяют сделать вывод, что применение пеметрекседа наиболее перспективно в поддерживающем лечении у больных аденокарциномой легкого при стабилизации болезни после индукционной химиотерапии.

Для проведения поддерживающей фазы у больных НМРЛ, исходя из лечебной активности и удовлетворительной переносимости, на наш взгляд, перспективен еще не включенный в рекомендации FDA США гемцитабин. В небольшом (206 больных) европейском рандомизированном исследовании III фазы после индукционной фазы химиотерапии гемцитабином и цисплатином оценивали эффективность гемцитабина в качестве поддерживающего лечения (рандомизация 2 : 1 на поддерживающую терапию или наблюдение). Было продемонстрировано значимое увеличение медианы времени без прогрессирования в период поддерживающего лечения у получавших гемцитабин (3,6 против 2,0 месяцев; р < 0,001). Медианы общей выживаемости достигли, соответственно, 10,2 и 8,1 месяцев, но, к сожалению, статистической разницы продемонстрировано не было (р = 0,172) [4].

В настоящее время доступны результаты другого исследования, в котором после четырех курсов индукционной фазы гемцитабином и цисплатином больные НМРЛ были рандомизированы в три группы: продолженное лечение гемцитабином, эрлотинибом или наблюдение. Медианы времени без прогрессирования в этих группах составили 3,7; 2,8 и 2,1 месяца соответственно [5]. У больных, получавших поддерживающую терапию, в обеих группах отмечено достоверное увеличение медиан времени без прогрессирования в сравнении с группой наблюдения. В то же время различия в медианах общей выживаемости не имели статистической значимости (12,1; 11,8 и 10,7 месяца соответственно) [6]. Лучшие результаты лечения гемцитабином были получены при плоскоклеточном раке легкого.

Ряд исследователей при проведении поддерживающей терапии считают целесообразной смену препарата, примененного в фазе индукции, на альтернативный (переключение). Согласно этому варианту лечения, в качестве препарата поддерживающей терапии была исследована эффективность доцетаксела [7]. В исследование были включены 566 больных НМРЛ, получивших четыре курса химиотерапии гемцитабином и карбоплатином. В отсутствие прогрессирования болезни больные были рандомизированы (1 : 1) к лечению доцетакселом в поддерживающей фазе или наблюдению с последующим назначением доцетаксела при прогрессировании болезни. Медиана общей выживаемости была статистически недостоверно выше у получавших поддерживающее лечение – 12,3 против 9,7 (р = 0,0853). Последнее можно объяснить структурой исследования. Медиана времени без прогрессирования была достоверно выше у получавших доцетаксел в поддерживающую фазу – 5,7 против 2,7 месяца (р = 0,0001).

При проведении поддерживающей терапии отрицательным фактором является не только повышение токсичности, но и психологическое состояние больных – они лишены “светлого промежутка” без лечения. С этой точки зрения наиболее перспективны ингибиторы тирозинкиназы EGFR, показавшие эффективность при НМРЛ и в отличие от химиотерапии имеющие иной, более благоприятный профиль побочных эффектов. Они применяются внутрь и, что весьма важно, не имеют перекрестной резистентности с препаратами 2-й линии химиотерапии.

К настоящему времени доступны результаты исследований, в которых в качестве препарата для поддерживающей терапии применяли эрлотиниб.

В регистрационном исследовании III фазы SATURN 889 больных без признаков прогрессирования болезни после четырех курсов двухкомпонентных платиносодержащих режимов (46 % от включенных в исследование) рандомизировали в соотношении 1 : 1 в группы поддерживающего лечения эрлотинибом или плацебо [8]. Медиана времени без прогрессирования была достоверно выше у получавших эрлотиниб: 3,1 против 2,8 месяца (ОР – 0, 71; 95 % ДИ – 0,62–0,82; р < 0,0001). Отмечена также достоверная разница в медиане общей выживаемости: 12 против 11 месяцев (ОР – 0,81; 95 % ДИ – 0,70–0,95; р = 0,0088). Хотя было показано преимущество эрлотиниба при аденокарциноме и бронхиолоальвеолярном раке, препарат продемонстрировал свою эффективность независимо от гистологического типа опухоли. При анализе результатов лечения в подгруппах в зависимости от статуса EGFR достоверная разница была получена при наличии как “дикого”, так и мутированного типа. У имевших мутацию ЕGFR разница была более существенной, однако таких больных было немного (22 в группе эрлотиниба и 27 в группе плацебо). Медиана общей выживаемости коррелировала с эффектом индукционной фазы: у больных, имевших объективный эффект, она составила 12,5 месяца в лечебной группе против 12,0 – в контрольной. У больных, имевших стабилизацию болезни, разница была более существенной: 11,9 против 9,6 месяца (ОР – 0,72; 95 % ДИ – 0,59–0,89; р = 0,0019). Целесообразность назначения эрлотиниба при достижении объективного эффекта химиотерапии сомнительна.

Хотелось бы заострить внимание на том, что предикторами высокой эффективности эрлотиниба являются гиперэкспрессия EGFR (мутированный тип), морфологические характеристики (аденокарцинома или бронхиолоальвеолярный рак), а также клинические данные (женский пол, отсутствие курения в анамнезе, азиатская раса, удовлетворительный соматический статус). Косвенным признаком эффективности может быть и появление сыпи II–III степени на фоне лечения. Однако все перечисленные признаки не абсолютны и их отсутствие не может являться противопоказанием к назначению эрлотиниба.

В США и Европе эрлотиниб рекомендован для поддерживающей терапии НМРЛ. По этому же показанию у больных без прогрессирования болезни после четырех курсов индукционной химиотерапии (включающей производные платины) эрлотиниб зарегистрирован в России в августе 2010 г.

Включение бевацизумаба в режим индукционной терапии позволило улучшить результаты лечения [9]. После завершения химиотерапии введение бевацизумаба продолжают. Этот подход вполне оправдан, т. к. ранняя отмена препарата критична с точки зрения активации неоангиогенеза и последующего прогрессирования заболевания. У таких больных роль дополнительных препаратов в поддерживающем лечении пока неясна. В настоящее время инициирован ряд исследований, результаты которых будут представлены в ближайшие два года. Доступны данные сравнительного исследования III фазы ATLAS [10]. При неплоскоклеточном раке легкого IIIB–IV ст. 1160 больных получили 4 курса химиотерапии в комбинации с бевацизумабом (15 мг/кг каждые 3 недели), затем в отсутствие прогрессирования (66 % – 768 больных) в соотношении 1 : 1 им назначили либо только бевацизумаб, либо комбинацию бевацизумаба с эрлотинибом (150 мг/сут). Медиана времени до прогрессирования была незначительно выше у получавших комбинацию: 4,8 против 3,7 месяца, при этом разница была достоверной (ОР – 0,72; 95 % ДИ – 0,59–0,88; p = 0,0012). Медиана общей выживаемости была выше в группе получавших комбинацию препаратов: 15,9 против 13,9 месяца, но различия были статистически недостоверны (р = 0,27).

Таким образом, к настоящему времени установлено, что поддерживающее лекарственное лечение после эффективных индукционных курсов химиотерапии у больных НМРЛ способно увеличить время без прогрессирования болезни и, возможно, общую выживаемость больных.

После стандартного индукционного лечения (4–6 курсов химиотерапии, двухкомпонентный режим с включением производных платины) в случае отсутствия прогрессирования болезни может быть назначена поддерживающая терапия до прогрессирования болезни или развития неприемлемой токсичности. При решении вопроса о ее назначении необходимо учесть возраст, тяжесть состояния, а также психологический настрой самого больного. Поддерживающая терапия предпочтительна при достижении стабилизации болезни на фоне индукционного лечения.

Выбор оптимального препарата для поддерживающей терапии НМРЛ с точки зрения эффективности и безопасности в зависимости от морфологической характеристики и молекулярных маркеров остается задачей будущего.

Исходя из имеющихся к настоящему времени данных при неплоскоклеточном раке легкого наиболее эффективно поддерживающее лечение эрлотинибом и пеметрекседом; при плоскоклеточном – доцетакселом, эрлотинибом и гемцитабином. В случае когда в индукционном лечении применяли бевацизумаб, целесообразно продолжить его использование, возможно в комбинации с эрлотинибом. Результаты поддерживающего лечения комбинациями бевацизумаба с химиопрепаратами ожидаются.