Химиотерапия плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ)


И.С. Романов

ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” РАМН, Москва
В последние годы появление таргетных препаратов (в частности, цетуксимаба) и результаты исследований его применения данной категорией пациентов дают обоснованную надежду на увеличение арсенала химиотерапевтических средств лечения неоперабельных локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов ПРГШ.Химиотерапия плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ) заняла достойное место как в схемах лечения местно-распространенных первичных опухолевых процессов, так и при лечении рецидивов, а также отдаленных метастазов. Современные схемы лечения местно-распространенного ПРГШ требуют своевременного и адекватного включения всего арсенала химиотерапии, эффективного при данном виде опухолей. В частности, обоснованно применение таксанов при индукционной химиотерапии как препаратов, обеспечивающих наивысший локорегионарный контроль. Использование таргетной терапии, в частности препарата цетуксимаб, расширило наши терапевтические возможности при лечении местно-распространенных опухолевых процессов и обеспечило высокую эффективность химиотерапии 1-й линии при рецидивах и отдаленных метастазах
ПРГШ.

Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) составляет около 5 % от всех опухолей человека. При этом проблема его лечения заключается в том, что с данной патологией зачастую сталкиваются врачи достаточно узких специальностей, например ЛОР-специалисты, стоматологи, челюстно-лицевые
хирурги. Отсутствие достаточной онкологической настороженности среди этих специалистов, а также слабая информированность самого населения приводят к тому, что зачастую больные обращаются к врачу, а затем направляются к онкологу с запущенными стадиями заболевания. В связи с этим достаточно остро стоит проблема улучшения лечения данной категории пациентов, в частности использования всего современного арсенала средств их лечения, в который входят не только хирургические вмешательства и лучевая терапия (ЛТ), но и химиотерапия.

Химиотерапия больных раком головы и шеи имеет достаточно давнюю историю, но в течение длительного времени применялась в лечении с паллиативной целью: добиться симптоматического эффекта и несколько продлить жизнь пациента при неоперабельных распространенных опухолевых
процессах. В 1982 г. были представлены результаты лечения первичных пациентов с местно-распространенными процессами комбинацией цисплатина (100 мг/м2 в 1-й день) и 120-часовой инфузией фторурацила (1000 мг/м2 в сутки), которые оказались впечатляющими — 93 % общего эффекта, из них 63 % полных ремиссий. [1]. Пожалуй, с этого года химиотерапия стала равноправным компонентом сочетанного воздействия вместе с хирургическим и лучевым методами лечения.

К настоящему моменту на основании накопленного опыта сформирован ряд противоопухолевых препаратов, наиболее эффективных в отношении местно-распространенного, рецидивирующего и метастатического ПРГШ. К ним относятся цисплатин, карбоплатин, фторурацил, паклитаксел,
доцетаксел и цетуксимаб. В зависимости от дозы и режима применения, а также линии лечения были получены различные результаты.

Наиболее значимым противоопухолевым препаратом лечения рака этой локализации является цисплатин. На его основе за последние три десятка лет проведены многочисленные исследования различных комбинаций полихимиотерапии (ПХТ) для пациентов с местно-распространенными и рецидивными процессами.

Мета-анализ рандомизированных клинических исследований, проведенных с 1980 по 1992 г., выявил следующие важные факты, касающиеся лекарственной противоопухолевой химиотерапии ПРГШ [2]:
1. Цисплатин эффективнее метотрексата.
2. Комбинация цисплатин + фторурацил более эффективна, чем терапия
одним препаратом.3. Длительная инфузия фторурацила более эффективна, чем струйное введение.
4. Комбинация цисплатин + фторурацил имеет наибольшую эффективность по сравнению с другими режимами ПХТ.
Появившиеся в клинической практике в 1990-х гг. таксаны были изучены в терапии рака головы и шеи в комбинации с другими цитотоксическими агентами. Эффективность лечения зависела от предшествующей терапии и была выше для пациентов, ранее не получавших лечения.

Таким образом, на сегодняшний день химиотерапия ПРГШ применяется в разных клинических ситуациях.

Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи

Химиотерапию применяют при первичных местно-распространенных опухолевых процессах в виде нескольких курсов индукционной (неоадъювантной) ПХТ перед ЛТ или хирургическим лечением. Индукционная химиотерапия позволяет отбирать пациентов с опухолями, чувствительными к дальнейшему лучевому лечению, и проводить хирургическое вмешательство на ранних этапах в случае неудовлетворительного ответа на химиотерапию. Индукционная химиотерапия не увеличивает числа осложнений от последующего хирургического вмешательства, снижает риск развития отдаленных метастазов, дает возможность сохранять органы, но не улучшает локорегионарный контроль и выживаемость [3–5]. В последние годы в клинической практике широко применяют конкурентное (сочетанное или одномоментное) химиолучевое лечение, когда на фоне ЛТ больному вводят химиопрепараты. Чаще всего применяют цисплатин, что повышает выживаемость, улучшает локорегионарный контроль и увеличивает процент сохранения органов, что особенно важно при лечении таких локализаций, как гортань и гортаноглотка [6–9].

Логичным продолжением применения химиотерапии при местнораспространенных первичных опухолевых процессах явилось появление схем т. н. последовательного (sequential) химиолучевого лечения. При данном виде лечения на первом этапе проводится несколько курсов индукционной
ПХТ с последующим конкурентным химиолучевым лечением. Основной комбинацией, которую используют при проведении индукционной ПХТ, на сегодняшний день признана схема ТПФ (доцетаксел с цисплатином и фторурацилом). Она представляется как наиболее эффективная, но и наиболее токсичная. В таблице представлены результаты рандомизированных исследований III фазы, в которых сравнивали схемы ПХТ с включением таксанов и стандартных схем ПХТ в качестве компонентов последовательного химиолучевого лечения.

Таблица. Результаты рандомизированных исследований III фазы применения различных схем ПХТ
в качестве компонентов последовательного химиолучевого лечения.

Успешной иллюстрацией применения последовательного и конкурентного режимов химиолучевого лечения с применением доцетаксела могут служить результаты исследования DeCIDE [14], в котором сравнивали две группы пациентов с местно-распространенным ПРГШ (с наличием регионарных метастазов в стадии N2/N3): одна группа получила 2 курса индукционной ПХТ по схеме ТПФ с последующим конкурентным химиолучевым лечением (с использованием доцетаксела, фторурацила и гидроксимочевины), второй группе пациентов проведено только конкурентное химиолучевое лечение.
В обеих группах исследования получены идентичные высокие показатели общей (75 и 73 % соответственно, p = 0,70) и безрецидивной (69 и 64 % соответственно; p=0,39) выживаемости. При этом в группе индукционной ПХТ отмечен низкий уровень реализации отдаленных метастазов: 10 против 19 % (p = 0,025) [14].

К сожалению, с увеличением курсов индукционной ПХТ, появлением конкурентного химиолучевого лечения повышение выживаемости больных стало ассоциироваться с увеличением числа и интенсивности токсических реакций, часто несопоставимых с полученным эффектом. В связи с этим на
первый план выдвинулась потребность в химиопрепаратах с другими механизмами действия, что и реализуется в развитии таргетной терапии в настоящее время.

По мере познания молекулярных механизмов нормальной и опухолевой клетки создаются новые (таргетные) препараты, оказывающие влияние на трансдукцию сигнала, клеточный цикл, апоптоз, регуляцию транскрипции, инвазию матрикса и ангиогенез. Почти в 100 % случаев рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) экспрессируется ПРГШ, и его экспрессия обычно коррелирует со снижени-ем безрецидивной и общей продолжительности жизни [15]. Таким образом, целью лечения ПРГШ становится изучение роли рецепторов эпидермального фактора роста в развитии и прогрессировании опухоли.

Цетуксимаб представляет собой моноклональное антитело иммуноглобулина G1 (IgG1), которое обладает высоким сходством к эпидермальному фактору роста (РЭФ) и, взаимодействуя с экстрацеллюлярным доменом рецептора РЭФР, блокирует лигандиндуцированный процесс фосфорилирования РЭФР. Прекращается подача сигнала к ядру клетки, и, соответственно, происходит подавление пролиферации клетки, ангиогенеза, опухолевой инвазии, метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности клетки к ЛТ и химиотерапии [16].

Применение цетуксимаба в сочетании с ЛТ продемонстрировало значительную эффективность по сравнению с использованием ЛТ в самостоятельном варианте больными местно-распространенным ПРГШ. Подтверждение эффективности цетуксимаба было доказано результатами многоцентрового рандомизированного исследования III фазы с участием более чем 400 пациентов с местнораспространенным ПРГШ [17, 18]. По данным этого исследования, общая пятилетняя выживаемость в группе цетуксимаб + ЛТ составила 45,6 против 36,4 % в группе самостоятельного
лучевого лечения [18]. В этом исследовании впервые установили, что таргетная терапия может улучшать исходы лечения при ПРГШ в комбинации с ЛТ, и продемонстрировали значительные клинические выгоды такого лечения. Самый заметный результат, достигнутый в этом исследовании, заключался в следующем: применение комбинации цетуксимаба и ЛТ показало значительную эффективность без усиления побочных эффектов, традиционно связанных с применением ЛТ, таких как мукозиты, ксеростомия и дисфагия [18].

Естественно, после исследования Bonner`а [18] клиницисты с интересом ожидали результатов включения цетуксимаба в схемы химиолучевого лечения ПРГШ. В исследовании RTOG 0522
[19] сравнивались результаты конкурентного химиолучевого лечения больных ПРГШ стадий III и IV, рандомизированных в две группы. В одной группе конкурентное химиолучевое лечение проводилось по традиционной схеме с введением цисплатина 100 мг/м2 каждые три недели, а во второй – с
введением цисплатина в той же дозе и цетуксимаба по традиционной схеме. Предварительные результаты не показали различий общей и безрецидивной выживаемости в этих двух группах.
В другом исследовании TREMPLIN [20] больные ПРГШ после проведения трех курсов индукционной ПХТ по схеме ТПФ при выявлении частичного или полного регресса опухолевого процесса рандомизировались в две группы. Первая получала конкурентное химиолучевое лечение по традиционной схеме с введением цисплатина, вторая – то же конкурентное химиолучевое лечение, но с введением цетуксимаба. По предварительным результатам, локорегионарный контроль оказался одинаковым в обеих группах.

Таким образом, можно сделать следующий вывод: при местнораспространенном ПРГШ в настоящее
время рекомендовано проведение индукционной ПХТ по схеме ТПФ с последующим проведением конкурентного химиолучевого лечения с введением цисплатина или цетуксимаба. При невозможности
использования схемы ТПФ в полном объеме рекомендуется проводить только конкурентное химиолучевое лечение без применения индукционной ПХТ.

Рецидивный/метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи

По статистическим данным, примерно у 50 % пациентов с выявленным ПРГШ после первичного лечения разовьются регионарные или отдаленные метастазы, рецидив первичной опухоли, но только 30 % этих пациентов возможно выполнение радикального хирургического вмешательства. При развитии рецидива опухоли и невозможности выполнения радикального хирургического вмешательства пациентам обычно предлагают химиотерапию как лечение первой линии. С точки зрения ограниченных возможностей лечения эта категория больных ПРГШ давно нуждалась в более современных химиотерапевтических средствах, однако за последние десятилетия не появилось комбинаций химиопрепаратов, которые улучшали бы показатели выживаемости больных этой категории.

В трех больших рандомизированных многоцентровых исследованиях, опубликованных Jacobs [21], Forastiere [22] и Clavel [23], сравнивалась комбинация цисплатина с инфузией фторурацила с монотерапией цисплатином, фторурацилом и метотрексатом. Результаты этих исследований были почти одинаковыми. Эффективность комбинации цисплатина с фторурацилом составила 32 % в двух исследованиях и 31 % – в третьем. Все исследования показали преимущество комбинации препаратов
по сравнению с монотерапией теми же агентами. Однако не было получено различий в медиане выживаемости (от 5 до 6 месяцев) или 1-летней выживаемости (20 %) для любой из групп лечения.

Сравнение результатов использования пациентами с рецидивными процессами комбинации паклитаксела и цисплатина с результатами комбинации цисплатина и фторурацила было проведено в крупном рандомизированном исследовании Gibson [24]. При этом количество ответов в двух группах не
различалось (27 и 26 % соответственно), как не различались и показатели медианы выживаемости – 8,7 и 8,1 месяца соответственно.

Важно подчеркнуть, что стандартом химиотерапии 1-й линии при рецидивах и метастазах ПРГШ являлась комбинация цисплатина и фторурацила, но при этом применение комбинации этих препаратов лишь увеличивало число ответов опухоли на химиотерапию, не изменяя показателей выживаемости пациентов.

Пожалуй, этой категорией пациентов были достигнуты самые многообещающие результаты при применении таргетной терапии. Основные достижения добавления цетуксимаба к ПХТ с использованием цисплатина и фторурацила были продемонстрированы в недавно завершенном Европейском исследовании III фазы (EXTREME) с участием более чем 400 пациентов: цетуксимаб в комбинации с цисплатином или карбоплатином и фторурацилом в лечении 1-й линии пациентов с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ [25]. Исследование дало самый главный ответ: медиана продолжительности жизни была значительно больше у пациентов, леченных с применением цетуксимаба и ПХТ, по сравнению с группой, где применялась только ПХТ (10,1 против 7,4 месяца; p = 0,036). Анализ безопасности показал, что добавление цетуксимаба не увеличило количества характерных побочных эффектов, свойственных стандартной ПХТ (цисплатин + фторурацил) [25].

Таким образом, единственной комбинацией химиопрепаратов, не только дающей увеличение количества полных и частичных регрессов, но и увеличивающей продолжительность жизни пациентов с рецидивами и отдаленными метастазами ПРГШ, является схема с использованием цетуксимаба,
цисплатина и фторурацила. На сегодняшний день эта комбинация химиопрепаратов стала “золотым стандартом” при сравнении эффективности применения различных химиопрепаратов в лечении ПРГШ для всех крупных многоцентровых исследований. В последние годы появление таргетных препаратов (в частности, цетуксимаба) и результаты исследований его применения данной категорией пациентов
дают обоснованную надежду на увеличение арсенала химиотерапевтических средств лечения неоперабельных локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов ПРГШ.


Литература


1. Decker D, Drelichman A, Jacobs J, et al. Adjuvant chemotherapy with high dose bolus cisdiamminodichloroplatinum II (CDD) and 120 hour infusion 5-fluorouracil (5-FU) in stage III and IV
squamous cell carcinoma of the head and neck. ASCO annual meeting. Saint Louis 1982;abstr 757.
2. Browman GP, Cronin L. Standart chemotherapy in squamous cell head and neck cancer: what we
have learned from randomized trials. .Semin Oncol 1994;21:311–19.
3. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. Lancet 2000;355:949–55.
4. The Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group. Induction chemotherapy plus
radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N Engl J
Med 1991;324:1685–90.
5. Richard JM, Sancho-Garnier H, Pessey JJ, et al. Randomised trial of induction chemotherapy in larynx carcinoma. Oral Oncol 1998;34:224–28.
6. Bourhis J, Armand C, Pignon JP. Update of the MACH-NC (meta-analysis of chemotherapy in head
and neck cancer) database focused on concomitant chemoradiotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol
2004;22:abstr 5505.
7. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M, et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Eng J Med 2003;349:2091–98.
8. Weber RS, Berkey BA, Forastiere A, et al. Outcome of salvage total laryngectomy following organ
preservation therapy: The Radiation Therapy Oncology Group trial 91–11. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003;129:44–9.
9. Forastiere A, Maor M, Weber R, et al. Long-term results of Intergroup RTOG 91-11: a phase III trial
to preserve the larynx induction cisplatin/5FU and radiation therapy versus concurrent cisplatin and
radiation therapy versus radiation therapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2006;24:abstr. 5517.
10. Remenar E, Van Herpen C, Germa Lluch J, et al. A randomized phase III multicenter trial of neoadjuvant docetaxel plus cisplatin and 5-fluorouracil versus neoadjuvant PF in patients with locally advanced, unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck. Final analysis of EORTC 249971. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; abstr. 5516.
11. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR, et al. Cisplatin and Fluorouracil Alone or with Docetaxel
in Head and Neck Cancer. New Engl J Med 2007;357(17):21–31.
12. Calais G, Pointreau Y, Alfonsi M, et al. Randomized phase III trial comparing induction chemotherapy
using cisplatinum, fluorouracil with or without docetaxel for organ preservation in hypopharynx and larynx cancer. Preliminary results of GORTEC 2000-01. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; abstr. 5506.
13. Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-Trufero J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil
to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2005; 3:8636–45.
14. Cohen EW, Karrison T, Kocherginsky M, et al. DeCIDE: A phase III randomized trial of docetaxel
(D), cisplatin (P), 5-fluorouracil (F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2/N3 locally
advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). Proc Am Soc Clin Oncol 2012; abstr. 5500.
15. Grandis JR, Melhem MF, Gooding WE, et al. Levels of TGF-α and EGFR protein in head and neck
squamous cell carcinoma and patient survival. J. Natl Cancer Inst. 1998;90(11):824–28.
16. Ciardiello F, Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth
factor receptor. Clin Cancer Res 2001;7;2958–70.
17. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma
of the head and neck. N Engl J Med 2006; 354(6):567–78.
18. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head
and neck cancer: 5-years survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between
cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2010;11(1):21–8.
19. Ang KK, Zhang QE, Rosenthal DI, et al. A randomized phase III trial (RTOG 0522) of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III-IV head and neck squamous cell carcinomas (HNC). J Clin Oncol 2011;29(Suppl.):abstr. 5500.
20. Lefebvre J, Pointreau Y, Rolland F, et al. Sequential chemoradiotherapy (SCRT) for larynx preservation
(LP): Preliminary results of the randomized phase II TREMPLIN study. J Clin Oncol 2009;27:15s (Suppl.):abstr. 6010.
21. Jacobs С, Lyman G, Velez-Garcia, et al. A phase III randomized study comparing cisplatin and
fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and
neck J Clin Onco. 1992;10:257–63.
22. Forastiere A, Metch B, Schuller DE, et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and
carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head
and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1992;10(8):1245–51.
23. Clavel M, Vermorken JB, Cognetti F, et al. Randomized comparison of cisplatin, methotrexate,
bleomycin and vincristine (CABO) versus cisplatin and 5-fluorouracil (CF) versus cisplatin (C) in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. A phase III study of the EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group. Ann Oncol 1994;5:521–26.
24. Gibson MK, Li Y, Murphy B, et al. Randomized phase III evaluation of cisplatin plus fluorouracil
versus cisplatin plus paclitaxel in advanced head and neck cancer (E1395): an intergroup trial of the
Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23(5):3562–67.
25. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al., Platinumbased chemotherapy plus cetuximab in head
and neck cancer. N Engl J Med 2008;359(11): 1116–27.


Об авторах / Для корреспонденции


Романов Илья Станиславович – д.м.н., профессор, ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” РАМН, Москва e-mail: drromanov@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа