Мониторинг пациентов с акромегалией в условиях реальной клинической практики


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2022.11-12.53-59

Иловайская И.А., Захарова П.А., Метлушко Е.Д.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, отделение нейроэндокринных заболеваний отдела общей эндокринологии, Москва, Россия
Обоснование. Акромегалия – тяжелое хроническое заболевание, обусловленное гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ), которое выраженно влияет на качество и продолжительность жизни. Гиперпродукция СТГ приводит к развитию тяжелых коморбидных заболеваний, среди которых деформация осевого скелета, остеоартроз, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения углеводного обмена, некоторые виды онкологических заболеваний. У пациентов с активной акромегалией отмечается ранняя инвалидизация и повышение смертности по отношению к общей популяции.
Цель исследования: оценить время последнего визита в Экспертный центр пациентов с акромегалией Московской области, а также – на момент последнего визита – долю пациентов с контролируемой и неконтролируемой акромегалией, проанализировать виды проведенного лечения.
Методы. Было проведено ретроспективное наблюдательное исследование. По данным ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, в Московской области проживают 377 пациентов с акромегалией. Для анализа отобраны медицинские карты 327 пациентов с акромегалией, наблюдавшихся в ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Контролируемой акромегалией считалось состояние, при котором уровень гормона роста был <2,5 нг/мл, а уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (ИРФ-1) находился в пределах половозрастных референсных значений (кроме пациентов, получающих пэгвисомант: у них учитывался только уровень ИРФ-1).
Результаты. Средний возраст пациентов на момент установки диагноза составил 49+14,1 года. У большинства (52%) пациентов диагноз был установлен в возрасте от 41 до 60 лет. Число женщин (252 пациентки, 77%) было значительно больше по сравнению с числом мужчин (75 пациентов, 23%). На момент последнего визита их средний возраст составил 58+13,4 года; контролируемая акромегалия была у 171 (52,3%) пациента, неконтролируемая – у 155 (47,4%) , у 1 (0,3%) пациента на момент последнего визита не было данных о контроле акромегалии. В целом нейрохирургическое лечение получили 56,6% пациентов, медикаментозное – 65,7%, лечение аналогами соматостатина как первой линии лечения – 27,5% пациентов, лучевое лечение – 18,7%. Проведенный анализ позволил выявить, что 50,8% пациентов не посещали эндокринолога КДЦ МОНИКИ с 2019 г. (включительно). При этом половина (50,6%) из них были без контроля основного заболевания на момент последнего визита. Выводы. Рекомендуется рассматривать применение нейрохирургического вмешательства в отношении пациентов с акромегалией во всех возможных случаях, особенно при сохраняющейся активности заболевания на фоне терапии аналогами соматостатина в максимальных дозировках. Принимая во внимание в целом накопленный многолетний опыт применения и благоприятный профиль эффективности/безопасности аналогов соматостатина, проведение медикаментозной терапии ими лицам без достижения целевых гормональных критериев контроля акромегалии целесообразно начинать или сразу с высоких дозировок, или быстро увеличивать дозу до максимально возможной.

Введение

Акромегалия – тяжелое хроническое заболевание, обусловленное гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ), которое выраженно влияет на качество и продолжительность жизни. Гиперпродукция СТГ приводит к развитию тяжелых коморбидных заболеваний, среди которых деформация осевого скелета, остеоартроз, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения углеводного обмена, некоторые виды онкологических заболеваний [1]. У пациентов с активной акромегалией отмечается ранняя инвалидизация и повышение смертности по отношению к общей популяции [2].

Современные методы лечения и постоянно обновляемые клинические рекомендации позволили добиться более значимых успехов в лечении акромегалии за последние десятилетия. В систематическом обзоре и метаанализе было продемонстрировано, что после 2008 г. отмечается увеличение доли пациентов с акромегалией, достигших биохимического контроля этого заболевания, что сопровождается уменьшением уровня смертности [3]. Таким образом, скорейшее достижение биохимического контроля является критическим условием сохранения здоровья пациентов с акромегалией.

В настоящее время лечение акромегалии включает нейрохирургическое вмешательство, медикаментозную терапию (в РФ доступны аналоги соматостатина пролонгированного действия октреотид и ланреотид, антагонист гормона роста пэгвисомант, агонист дофаминовых рецепторов каберголин), а также лучевые методы воздействия на соматотропиному. Оправданное применение этих лечебных опций способствует достижению биохимического контроля акромегалии. Наблюдение и лечение пациента должно выполняться квалифицированной мультидисциплинарной командой, включающей нейроэндокринолога, нейрохирурга и других соответствующих специалистов, имеющих достаточных опыт ведения пациентов с опухолями гипофиза [4]. В Московской области квалифицированная мультидисциплинарная команда специалистов, занимающихся гипофизарными заболеваниями, сформирована в ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Мониторинг пациентов с акромегалией на экспертном уровне является важным условием оптимального лечения и достижения контроля заболевания.

Цель исследования

Оценить время последнего визита в Экспертный центр пациентов с акромегалией Московской области, а также – на момент последнего визита – долю пациентов с контролируемой и неконтролируемой акромегалией, проанализировать виды проведенного лечения.

Методы

Было проведено ретроспективное наблюдательное исследование. По данным ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского в Московской области проживают 377 пациентов с акромегалией. Для анализа были отобраны медицинские карты 327 пациентов с акромегалией, наблюдавшихся в ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Критериями включения в исследование были наличие информативной записи эндокринолога КДЦ ГБУЗ МО МОНИКИ с указанием активности акромегалии и проводимого лечения, критерием исключения – сведения о смерти пациента или отсутствие визитов пациента в КДЦ МОНИКИ с 2012 г.

В исследовании были использованы следующие данные: возраст пациентов в настоящее время и возраст на момент диагностики акромегалии, пол пациентов, размер соматотропиномы в момент диагностики, год последней консультации эндокринолога в КДЦ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, активность акромегалии на момент последнего визита к эндокринологу КДЦ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, виды проведенного лечения.

Контролируемой акромегалией считалось состояние, при котором уровень гормона роста был <2,5 нг/мл, а уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) находился в пределах половозрастных референсных значений (кроме пациентов, получавших пэгвисомант: в отношении них учитывался только уровень ИФР-1).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием Microsoft Excel® 2016 MSO. Для количественных данных с нормальным распределением использовались показатели «среднее значение±стандартное отклонение». Для определения статистической значимости различий категориальных переменных в независимых группах использовался тест хи-квадрат (χ2) с поправкой Йетса. Критический уровень значимости при статистической проверке гипотез в данном исследовании был принят равным 0,05.

Результаты

Средний возраст пациентов на момент установки диагноза составил 49+14,1 года. Большинству (52%) пациентов диагноз был поставлен в возрасте от 41 до 60 лет (рис. 1). Число женщин (252 пациентки, 77%) было значительно больше по сравнению с числом мужчин (75 пациентов, 23%). В дебюте заболевания до начала лечения размер соматотропиномы соответствовал макроаденоме гипофиза (любой размер образования был более 10 мм) у 249 человек (76,2%), размеры образования гипофиза были менее 10 мм у 57 (17,4%) пациентов, предположительно с эктопической гиперпродукцией СТГ была 1 (0,3%) пациентка, и у 20 (6,1%) пациентов не было данных об изначальных размерах соматотропиномы.

55-1.jpg (106 KB)

Распределение пациентов по дате последнего визита в КДЦ МОНИКИ представлено на рис. 2. На момент последнего визита средний возраст пациентов составил 58+13,4 года; контролируемая акромегалия была у 171 (52,3%) пациента, неконтролируемая – у 155 (47,4%), у 1 (0,3%) пациента на момент последнего визита не было данных о контроле акромегалии.

В целом нейрохирургическое лечение получили 56,6% пациентов, медикаментозное лечение – 65,7%, лечение аналогами соматостатина как первой линии лечения – 27,5% пациентов, лучевое лечение – 18,7% (см. таблицу). Основными видами лечения были нейрохирургическая операция и медикаментозная терапия аналогами соматостатина первого поколения, а также их комбинация в группе конролируемой акромегалии, а также монотерапия аналогами соматостатина в качестве первой линии лечения или после нерадикальной аденомэктомии в группе неконтролируемой акромегалии (рис. 3). Частота применения других видов лечения статистически значимо не различалась в зависимости от контроля заболевания (см. таблицу). Среди других возможных видов комбинированного лечения, не указанных на рис. 3, были аналоги соматостатина+каберголин, монотерапия каберголином, каберголин после нейрохирургического лечения, каберголин после нейрохирургического и лучевого лечения, аналоги соматостатина+пэгвисомант после нейрохирургического лечения, аналоги соматостатина+пэгвисомант после нейрохирургического и лучевого лечения.

56-1.jpg (211 KB)

Доля мужчин в группе контролируемой акромегалии была статистически значимо меньше по сравнению с таковой в группе неконтролируемой (18,1 и 28,3% соответственно; р=0,035). Средний возраст на момент диагностики акромегалии в группах контролируемой и неконтролируемой акромегалии составил 46,5+13,3 и 51,7+14,2 года соответственно (р=0,08).

Дозы аналогов соматостатина, применяемые в лечении акромегалии в Московской области, представлены на рис. 4.

Обсуждение

Результаты нашего исследования показали, что средний возраст диагностики акромегалии (49 лет), значительная доля женщин (77%), а также преобладание макросоматотропином (76,2%) в общей когорте пациентов с акромегалией в Московской области сопоставимы с данными других исследований [5–8].

Проведенный анализ позволил выявить, что 50,8% пациентов не посещали эндокринолога КДЦ МОНИКИ с 2019 г. (включительно). При этом половина (50,6%) из них были без контроля основного заболевания на момент последнего визита. В исследовании ACROSPECT, проведенном в 2014 г., показано, что в течение 2 лет 21% пациентов с акромегалией были утеряны из наблюдения специализированными центрами [9]. В нашем исследовании доля «утерянных» пациентов оказалась значительно больше. Возможно, на посещаемость специализированного центра МОНИКИ повлияла новая коронавирусная инфекция Covid-19: в исследованиях показано значительное снижение частоты визитов пациентов с акромегалией к специалистам в условиях пандемии [10, 11]. Необходимы дополнительные исследования для оценки причин выпадения пациентов с акромегалией из наблюдения, в т.ч. с уточнением влияния пандемии на качество мониторинга лечения.

Доля пациентов, достигших контроля акромегалии на момент последнего визита, составила 52,3%, что согласуется с результатами наблюдения за пациентами с акромегалией в других российских регионах, например в Москве (69%) или Республике Татарстан (60%), а также сравнима с частотой достижения контроля акромегалии по объединенным международным данным (61,2%) [5, 7, 12].

Частота выполнения нейрохирургического вмешательства была статистически значимо больше в группе контролируемой акромегалии, в то время как частота применения аналогов соматостатина (в т.ч. и в качестве первой линии лечения) – в группе неконтролируемой (см. таблицу). Аналоги соматостатина могут быть рекомендованы в качестве первой линии лечения в тех случаях, когда имеется низкий шанс радикального удаления соматотропиномы из-за особенностей ее расположения у лиц пожилого возраста, женского пола, а также при некоторых других характеристиках, которые указывают на высокую вероятность биохимического ответа на лечение [13]. Однако, если уровень ИФР-1 не снижается до целевого через 3–12 месяцев лечения высокими дозами ланреотида или октреотида, необходима смена тактики лечения, в первую очередь – рассмотрение вопроса о проведении нейрохирургического вмешательства [12, 13]. Даже если нет шанса радикальной аденомэктомии, частичное удаление опухоли повышает вероятность биохимического контроля после операции и/или дает шанс применить другие методы лечения (такие, как радиохирургия, антагонист гормона роста пэгвисомант) [1, 14]. По нашим данным, вероятность достижения контроля акромегалии после нейрохирургического вмешательства статистически значимо выше, чем без такового – отношение шансов (ОШ) – 3,819 (95% ДИ: 2,424–6,017).

56-2.jpg (88 KB)

Из пациентов, получавших лечение аналогами соматостатина, максимальные дозы препаратов – Ланреотид аутожель 120 мг и октреотид продленного действия 40 мг – получали 50% с контролируемой и 59% с неконтролируемой акромегалией. Мы уже ранее публиковали данные о том, что большинство пациентов с акромегалией нуждаются в дозе октреотида продленного действия 30 мг и выше [15, 16]. К сожалению, в условиях сложившейся клинической практики старт терапии обычно начинается с 20 мг октреотида продленного действия, и дальнейшая титрация дозы может занимать значительный период времени, особенно при пропуске визита в специализированный центр, где обычно происходит оценка результатов лечения и изменение его тактики. Логичнее было бы стартовать с дозировки 30 или 40 мг и при недостаточном биохимическом ответе уже через 3 месяца от начала лечения рассматривать другие варианты лечебной тактики.

Необходимо отметить, что для старта терапии ланреотидом аутожелем в максимальной дозировке 120 мг есть своя доказательная база – в ходе исследования PRIMARYS с участием пациентов, не получавших до этого никакой терапии, был продемонстрирован как биохимический, так и опухолевый ответ на такое лечение в течение 48 недель [16, 17]. При этом было продемонстрировано, что даже у тех пациентов, кто не достиг биохимического контроля, может ожидаться противоопухолевый эффект препарата (т.е. уменьшение размера аденомы гипофиза на 20% и более) [18]. Предполагается, что в отличие от ингибиторного проапоптозное действие аналогов соматостатина в целом и ланреотида в частности большей частью обусловлено воздействием на подтип 5 рецепторов соматостатина и поэтому не всегда сопровождается достижением биохимического контроля. При снижении уровня ИФР-1 ниже половозрастных значений возможно увеличение интервала между инъекциями ланреотида, что также показано в ходе исследования LEAD [19]. Пациенту нет необходимости менять дозировку препарата: меняется периодичность введения, что снижает потребность в болезненных процедурах. Кроме того, инъекции ланреотида аутожеля технически просты (препарат производится в виде уже преднаполненного шприца удобной конструкции), и после обучения пациенты или их родственники могут выполнять их самостоятельно, что, очевидно, оказывает положительное влияние на комплаентность к лечению [20].

Среди факторов, которые являются возможным предиктором резистентности к медикаментозному лечению аналогами соматостатина, указывают мужской пол и молодой возраст.

В нашем исследовании в группе неконтролируемой акромегалии доля лиц мужского пола действительно была значимо выше, в то время как возраст пациентов в момент диагностики заболевания был несколько моложе (хотя возрастные различия не достигли статистической значимости).

Выводы

Необходимо проведение дополнительных исследований для оценки регулярности визитов пациентов с акромегалией к врачам специализированных центров областного и федерального уровней, а также обеспечение преемственности в ведении пациентов для возможности оценки отдаленных результатов лечения и оценки смертности.

Рекомендуется рассматривать применение нейрохирургического вмешательства в отношении пациентов с акромегалией во всех возможных случаях, особенно при сохраняющейся активности заболевания на фоне терапии аналогами соматостатина в максимальных дозировках.

Принимая во внимание в целом накопленный многолетний опыт применения и благоприятный профиль эффективности/безопасности аналогов соматостатина, проведение ими медикаментозной терапии лицам без достижения целевых гормональных критериев контроля акромегалии целесообразно начинать или сразу с высоких дозировок, или путем быстрого увеличения дозы до максимально возможной. Реальная клиническая практика показывает, что данный подход позволяет наилучшим образом использовать все преимущества как ингибиторного, так и противоопухолевого действия этой группы препаратов, минимизируя время до наступления биохимической ремиссии и обеспечивая контроль над ростом аденомы. Кроме того, старт терапии аналогами соматостатина с высоких доз также позволяет быстрее оценивать эффективность назначенного лечения, чтобы в случае необходимости без больших потерь времени производить ее коррекцию, тем самым снижая риски развития возможных осложнений акромегалии.


Литература


1. Дедов И.И., Молитвословова Н.Н., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Федеральные клинические рекомендации по клинике, диагностике, дифференциальной диагностике и методам лечения акромегалии. Проблемы эндокринологии. 2013;59(6):4–18.


2. Dekkers O.M., Biermasz N.R., Pereira A.M., Romijn J.A., Vandenbroucke JP. Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(1):61–7. Doi: 10.1210. 2007-1191.


3. Bolfi F., Neves A.F., Boguszewski C.L., Nunes-Nogueira V.S. Mortality in acromegaly decreased in the last decade: a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol. 2018;179(1):59–71. Doi: 10.1530/EJE-18-0255.


4. Casanueva F.F., Barkan A.L., Buchfelder M., et al; Pituitary Society, Expert Group on Pituitary Tumors. Criteria for the definition of Pituitary Tumor Centers of Excellence (PTCOE): A Pituitary Society Statement. Pituitary. 2017;20(5):489– 98. Doi: 10.1007/s11102-017-0838-2.


5. Schofl C., Franz H., Grussendorf M., et al. Participants of the German Acromegaly Register. Long-term outcome in patients with acromegaly: analysis of 1344 patients from the German Acromegaly Register. Eur J Endocrinol. 2012;168(1):39–47. Doi: 10.1530/EJE-12- 0602.


6. Вагапова Г.Р., Пашаев Б.Ю., Ашимова Р.Р. и др. Эффективность лечения акромегалии в республике Татарстан по данным регионального регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной области. Альманах клинической медицины. 2021;49(4):254–60. Doi: 10.18786/2072-0505-2021-49-040


7. Анциферов М.Б., Алексеева Т.М., Пронин В.С. Московский регистр больных акромегалией: отдаленные результаты наблюдения. Фарматека. 2016;16(329):62–6.


8. Maione L., Chanson P. National acromegaly registries. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019 Apr;33(2):101264. Doi: 10.1016/j. beem.2019.02.001.


9. Delemer B., Chanson P., Foubert L., et al. Patients lost to follow-up in acromegaly: results of the ACROSPECT study. Eur J Endocrinol. 2014;170(5):791–97. Doi: 10.1530/EJE-13-0924.


10. de Jesus Nunes R., Masullo L.F., de Fonseca Lira M.Z.R., et al. Impact of the COVID-19 pandemic in the treatment of patients with acromegaly in a tertiary center: a wake-up call on the importance of telemedicine. Arch Endocrinol Metab. 2022 Jun 23:2359-3997000000491. Doi: 10.20945/2359-3997000000491.


11. Gatto F., Khorrami K., Nista F., et al. Acromegaly Management in a Tertiary Referral Center After 1 Year of the Coronavirus 2019 Pandemic: A Double Challenge. Endocr Pract. 2021;27(8):856–57. Doi: 10.1016/j.eprac.2021.05.005.


12. Анциферов М.Б., Пронин Е.В., Алексеева Т.М., Пронин В.С. Предикторы эффективности медикаментозной терапии акромегалии (по данным московского регистра). Фарматека. 2020;27(4):50–56.


13. Grasso L.F., Pivonello R., Colao A. Somatostatin analogs as a first-line treatment in acromegaly: when is it appropriate? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012;9(4):288–94. Doi: 10.1097/MED. 0b013e328354af67.


14. Fleseriu M., Biller B.M.K., Freda P.U., et al. APituitary Society update to acromegaly management guidelines. Pituitary. 2021;24(1):1–13. Doi: 10.1007/s11102-020-01091-7.


15. Виноградова А.В., Перфильев А.В., Триголосова И.В., Иловайская И.А. Эффективность лечения акромегалии Сандостатином ЛАР в дозах 10–40 мг. Фарматека. 2011;1:75–79.


16. Иловайская И.А. Oктреотид в лечении акромегалии – возможности высокодозной медикаментозной терапии. Медицинский совет. 2022;(10):148–52.


17. Caron P.J., Bevan J.S., Petersenn S., et al; PRIMARYS Investigators Group. Effects of lanreotide Autogel primary therapy on symptoms and quality-of-life in acromegaly: data from the PRIMARYS study. Pituitary. 2016;19(2):149–57. Doi: 10.1007/ s11102-015-0693-y.


18. Caron P.J., Bevan J.S., Petersenn S., et al.; PRIMARYS Investigators. Tumor shrinkage with lanreotide Autogel 120 mg as primary therapy in acromegaly: results of a prospective multicenter clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):1282–90. Doi: 10.1210/jc.2013-3318.


19. Caron P.J., Bevan J.S., Petersenn S., et al.; PRIMARYS Investigators. Tumor shrinkage with lanreotide Autogel 120 mg as primary therapy in acromegaly: results of a prospective multicenter clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):1282–90. Doi: 10.1210/jc.2013- 3318.


20. Neggers S.J., Pronin V., Balcere I., et al.; LEAD Study Group. Lanreotide Autogel 120 mg at extended dosing intervals in patients with acromegaly biochemically controlled with octreotide LAR: the LEAD study. Eur J Endocrinol. 2015;173(3):313– 23. Doi: 10.1530/EJE-15-0215.


21. Salvatori R., Nachtigall L.B., Cook D.M., et al. SALSA Study Group. Effectiveness of self- or partner-administration of an extended-release aqueous-gel formulation of lanreotide in lanreotide-naive patients with acromegaly. Pituitary. 2010;13(2):115–22. Doi: 10.1007/ s11102-009-0207-x.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Ирэна Адольфовна Иловайская, д.м.н., доцент, руководитель отделения нейроэндокринных заболеваний отдела общей эндокринологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия; irena.ilov@yandex.ru


ORCID:
И.А. Иловайская (I.A. Ilovayskaya), https://orcid.org/0000-0003-3261-7366
П.А. Захарова (P.A. Zakharova), https://orcid.org/0000-0001-8483-8107
Е.Д. Метлушко (E.D. Metlushko), https://orcid.org/0000-0003-2959-0975


Похожие статьи


Бионика Медиа