Моногенные формы сахарного диабета


Н.А. Зубкова 1, Ю.В. Тихонович 2, А.Н. Тюльпаков 1

1 ФГБУ “Эндокринологический научный центр” МЗРФ, Москва; 2 Морозовская детская городская клиническая больница, Москва
Моногенные формы сахарного диабета являются редкой патологией среди различных вариантов нарушений углеводного обмена. В настоящее время к ним относятся варианты, обусловленные генетическими нарушениями функции ?-клеток поджелудочной железы и/или факторов, участвующих в метаболизме глюкозы. В данном обзоре изложены сведения об этиопатогенезе 11 вариантов сахарного диабета типа MODY и основных причинах неонатального сахарного диабета.

Бурное развитие молекулярной генетики позволило расши­рить наши представления о возможных причинах нарушений угле­водного обмена, с которыми все чаще приходится сталкиваться в рутинной практике эндокринолога. Диапазон этих нарушений очень широк и охва­тывает как умеренное повышение уров­ня гликемии натощак, так и случаи с развернутой клинической картиной сахарного диабета (СД). До недавнего времени все случаи СД, манифестиру­ющего в детском возрасте, относились к СД 1 типа, единственно возможным способом лечения которого оставалась инсулинотерапия. Как и прежде, в пода­вляющем большинстве случаев причи­ной СД у детей является аутоиммунная деструкция β-клеток, но примерно в 5-7 % случаев патогенез развития заболева­ния связан с иными механизмами [1].

Лидирующее положение среди редких вариантов СД занимают моногенные формы, ассоциированные с мутациями в генах, обеспечивающих нормальное раз­витие и функцию β-клеток поджелудоч­ной железы. Понимание молекулярно­генетических основ возникновения СД является ключом к ранней и адекватной диагностике указанных форм диабета и назначению патогенетически обосно­ванного лечения. Согласно этиологиче­ской классификации СД Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association (ADA) и Всемирной организации здравоохранения, моногенные формы выделены в подгруппу “Генетические нарушения функции β-клеток”. В настоящем обзоре речь пойдет о наиболее важных в практике детского врача моногенных формах - СД типа MODY и неонатальном СД.

Диабет типа MODY

СД типа MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) - гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся аутосомно-доминатным типом наследо­вания и обусловленная мутациями генов, приводящих к дисфункции β-клеток поджелудочной железы. Впервые тер­мин “диабет зрелого типа у молодых” и аббревиатуру MODY ввели S. Fajans и R. Tattersall в 1975 г. для определения непрогрессирующего или малопрогрес­сирующего диабета у молодых пациен­тов с отягощенным семейным анамне­зом [2]. Ими было описано 3 семьи с аутосомно-доминантной формой СД, характеризующейся ранним началом и относительно нетяжелым течением: у 7 из 12 больных, диагноз которым был поставлен до 30 лет, осложнения отсут­ствовали спустя в среднем 37 лет.

Исследования последних лет показа­ли, что частота наследственных форм СД не столь редка, как принято считать. В среднем MODY выявляется в 2-5 % случаев среди общей заболеваемости СД 1 и 2 типов и в половине случаев при гестационном диабете [3]. На сегодняш­ний день известны мутации в 11 генах, приводящие к развитию разных типов MODY, которые различаются по частоте встречаемости, клинической картине и терапевтической тактике ведения паци­ентов. Мутации в генах HNF1A и GCK признаны наиболее частыми причинами MODY (около 70 %) во всех проведен­ных в Европе популяционных исследо­ваниях [4]. При этом в них продемон­стрирована различная распространен­ность подтипов MODY в обследуемых группах. Так, среди обследуемых паци­ентов во Франции и Италии преобладал MODY2 [5], в то время как в Британии чаще верифицировали MODY3 [6].

Один из самых частых вариантов MODY (40-60 %) - тип MODY2, свя­зан с мутациями в гене глюкокиназы (GCK), кодирующем этот фермент. К настоящему моменту описано около 200 мутаций в этом гене (http://www.hgmd.cf.ac.uk). Инактивирующие гете­розиготные мутации приводят к парци­альному дефекту глюкокиназы и ассо­циированы с MODY2. Гомозиготные мутации ведут к полному дефициту фер­мента и ассоциированы с перманент­ным СД новорожденных. Фермент глю­кокиназа (гексозо-6-фосфотрансфераза) принадлежит к семейству гексокиназ и катализирует фосфорилирование глю­козы в глюкозо-6-фосфат в гепатоцитах и β-клетках островков поджелудочной железы. Мутации в гене GCKприводят к нарушению способности глюкокиназы фосфорилировать глюкозу и как след­ствие - увеличению минимальной кон­центрации глюкозы, при которой стиму­лируется секреция инсулина. Снижение скорости секреции инсулина при дефек­те глюкокиназы зависит от типа мутации и может достигать 60 %. Секреторный ответ инсулина на стимуляцию глюко­зой обычно сохранен, что может свиде­тельствовать о нарушении чувствитель­ности к углеводам. Активность глюкоки­назы также может снижаться вследствие недостаточной аккумуляции гликогена в клетках печени за счет активации вторичных путей глюкогенеза [7, 8]. Клиническая картина в случае MODY2 характеризуется умеренной непрогрес­сирующей гипергликемией натощак и гестационным сахарным диабетом. В семьях таких пациентов родственники первой и второй степени родства чаще всего имеют фенотип “мягкого” вариан­та СД 2 типа, либо умеренную гипергли­кемию натощак, либо нарушение толе­рантности к глюкозе (НТГ). Как пра­вило, повышение гликемии натощак не превышает 5,5—8,0 ммоль/л, выявляется у детей и молодых взрослых (до 40 лет), носит бессимптомный характер, не про­грессирует в течение длительного вре­мени, не приводит к сосудистым ослож­нениям и не требует медикаментозной коррекции. Показатели гликированного гемоглобина (НbА) не превышают уровня 7,5 % и не изменяются в дина­мике. Характерна сохранная секреция инсулина и С-пептида, в т. ч. на фоне стимуляции при оральном глюкозо­толерантном тесте. Гестационный диа­бет может протекать как с повышением гликемии натощак, так и в виде НТГ [9].

Другой не менее распространенный вариант MODY3 (20-75 %) обусловлен мутациями в гене ядерного фактора гепатоцитов-1α (HNF1A), приводящи­ми, как и при других мутациях генов факторов транскрипции, к дефекту в метаболизме инсулиновой секреции и/или снижению количества β-клеток [10]. Ген HNF1Aэкспрессирован в β-клетках поджелудочной железы, печени, поч­ках и половых органах. Более 300 раз­личных мутаций, приводящих к разви­тию MODY3, были обнаружены как в кодирующей последовательности, так и в промоторе (http://www.hgmd.cf.ac.uk/). Клинически MODY3 чаще про­текает как “мягкая” форма СД, но и пограничная гипергликемия натощак, и НТГ при MODY3 нередки. Поскольку HNF1A также экспрессируется в почках, патогномоничным признаком MODY3 является глюкозурия в сочетании с нормогликемией у пациентов без забо­леваний почек [11]. Нередко СД типа MODY3 ошибочно диагностируется как СД 1 типа. Нетипичными для СД 1 типа являются отсутствие кетоза при мани­фестации заболевания и благоприятное течение - характерна удовлетворитель­ная компенсация заболевания (содержа­ние HbA1c≤ 8 %) на фоне малой потреб­ности в инсулине. Поскольку MODY3 ассоциирован с прогрессирующим сни­жением инсулиновой секреции, ожидае­мо развитие всего спектра сосудистых осложнений [12]. Несмотря на то что пациенты с мутациями в гене HNF1Aпо сравнению с другими подтипами MODY наиболее чувствительны к гипогликемическому эффекту препаратов сульфонилмочевины, по мере снижения инсу­линовой секреции вероятно назначение инсулинотерапии [13].

Сахарный диабет типа MODY1, обу­словленный мутациями в гене ядерно­го фактора гепатоцитов-4α (HNF4A), занимает третье место по частоте, но встречается менее чем в 5 % случаев среди всех вариантов MODY [14]. Клиническая картина крайне схожа с MODY3. Протекает без глюкозурии (ген не экспрессируется в почках), у взрос­лых сочетается со снижением уровней триглицеридов и аполипопротеидов, у новорожденных описаны гипогли­кемии в сочетании с макросомией [6]. Таким образом, данный вариант MODY следует иметь в виду, когда диазоксид-чувствительный гиперинсу- линизм (неонатальная гипогликемия) новорожденных с макросомией (более 4,4 кг) был диагностирован в семье с доминантным типом наследования диа­бета, а также в случае, когда клиническая картина заболевания крайне схожа с MODY3, но молекулярно-генетическое исследование не выявило мутаций в гене HNF1A [15].

Довольно редкий, но яркий по своей клинической симптоматике тип MODY5 впервые был описан в 1997 г. [16]. Помимо тяжелого сахарного диа­бета MODY5 сочетается с поликистозом почек либо почечной дисфункцией, которая предшествует манифестации диабета, а также с врожденными анома­лиями развития внутренних гениталий у девочек (аплазия влагалища, рудимен­тарная или двурогая матка). Пациенты с HNF-lβ-мутациями в отличие от паци­ентов с HNF-lα-мутациями, не чувстви­тельны к сульфонилмочевине и обычно требуют инсулинотерапии [17].

Гетерозиготные мутации в гене IPF1(фактор промотера инсулина) приво­дят к нарушению развития β-клеток, и в этом случае развиваются различные типы нарушений метаболизма глюко­зы от НТГ до инсулиннезависимого СД (MODY4) [18]. Гомозиготные или компаундгетерозиготные мутации в данном гене приводят к развитию перманент­ного СД новорожденных с экзокринной панкреатической недостаточностью, обусловленной агенезией (гипоплази­ей) поджелудочной железы. NEUROD1 -фактор транскрипции, экспрессирую­щийся в развивающихся и зрелых пан­креатических β-клетках. Являясь фак­тором нейрогенной дифференцировки 1, NEUROD1 также экспрессируется в нейронах центральной и перифериче­ской нервной системы. Гетерозиготные мутации в гене NEUROD1 ассоцииро­ваны с MODY6, при котором нарушена экспрессия гена инсулина, и клиниче­ски он протекает как тяжелый СД [19]. Причиной MODY7 признаны мутации в гене KLF11, при которых нарушаются рост и дифференцировка β-клеток, регу­ляция гена инсулина, что обуславливает развитие СД с фенотипом 2 типа, но с доминантной формой наследования и без ожирения [20]. MODY8 описан в двух норвежских семьях с СД и экзокринной дисфункцией поджелудочной железы, обусловлен мутациями в гене CEL, кодирующем карбоксилэстерлипазу [21]. Мутации в гене PAX4приво­дят не только к нарушению развития β-клеток, но и к ослаблению процессов их регенерации в последующей взрос­лой жизни, ведут к развитию диабета с прогрессирующим снижением уровня инсулина, развитием сосудистых ослож­нений. MОDY10, связанный с гетерози­готными мутациями в гене INS,протека­ет в виде непрогрессирующей гипергли­кемии и успешно корректируется диетой [23]. В случае MODY11-мутации в гене BLK-киназы В-лимфоцитов, которая действует как стимулятор синтеза и секреции инсулина в ответ на глюкозу, выявляется фенотип СД 2 типа [24].

В целом дифференциальная диагно­стика вариантов MODY основана на характере и вариантах течения наруше­ний углеводного обмена, типе инсули­нового ответа при проведении глюкозотолерант-ного теста, а также наличии патогномоничной органной патологии, отражающей экспрессию генных мута­ций.

Таким образом, можно выделить наи­более достоверные клинические крите­рии, помогающие заподозрить СД типа MODY:

  1. Раннее начало заболевания (до 25 лет хотя бы у одного члена семьи).
  2. Умеренная гипергликемия натощак (глюкоза в плазме 7-8,5 ммоль/л) без клинических признаков СД у детей и молодых взрослых либо НТГ, либо фенотип СД типа 1, характеризую­щийся одним или несколькими из следующих признаков:
  • отсутствие кетоацидоза при манифе­стации, а также на фоне отсутствия терапии инсулином;
  • компенсация заболевания (HbA1c≤8 %) на фоне малой потребности в инсулине;
  • длительная (≥ 3 лет) ремиссия без периодов декомпенсации;
  • сохранение секреторной активности β-клеток (уровень С-пептида нахо­дится в пределах нормы);
  • отсутствие маркеров аутоиммунной реакции против β-клеток (антител к островковым клеткам, глутаматдекарбоксилазе, инсулину).

3. Глюкозурия в сочетании с гликеми­ей ниже 10 ммоль/л у пациентов без заболеваний почек.

4. Высокая чувствительность к препа­ратам сульфонилмочевины: развитие гипогликемий даже на фоне примене­ния небольших доз этих препаратов.

5. Сочетание СД с тяжелой врожденной патологией почек (поликистоз), вну­тренних половых органов у девочек, поджелудочной железы.

6. Наличие родственников 1-й или 2-й степени родства без ожирения и инсулинорезистентности с СД, НТГ или пограничной гипергликемией нато­щак, заболевших в молодом возрасте (до 45 лет).

Неонатальный диабет

В настоящее время определение “Неонатальный сахарный диабет” (НСД) объединяет группу гетероген­ных по этиопатогенезу и клинической картине заболеваний, сопровождаю­щихся стойкой (более 2 недель) гипер­гликемией у детей первых 6 месяцев жизни, требующей назначения саха­роснижающей терапии [25]. Менее 1 % всех случаев НСД приходится на СД 1 типа, остальные случаи имеют моногенную природу.

В настоящее время в большинстве европейских стран частота НСД состав­ляет 1 : 160 тыс. - 300 тыс. новорожден­ных. У 50 % пациентов НСД является транзиторным (ТНСД) и, как прави­ло, регрессирует в течение первого года жизни [26]. Перманентный НСД (ПНСД) требует пожизненного назна­чения сахароснижающей терапии [27].

В основе ТНСД лежит сниже­ние секреции фетального инсулина β-клетками поджелудочной железы [28]. Заболевание манифестирует в течение первых двух месяцев жизни ребен­ка высоким уровнем гликемии, дефи­цитом веса и роста при рождении. В отдельных случаях встречаются макроглоссия и дефекты передней брюшной стенки. В 40-50 % случаев возможно развитие рецидива СД в старшем воз­расте - чаще во время беременности или в период пубертата. Назначение инсулинотерапии и физиологической диеты позволяет достигать компенсации метаболических нарушений, а спустя несколько месяцев от начала заболе­вания возникает спонтанная клинико­метаболическая ремиссия. Этиология ТНСД в настоящее время установлена в 90 % случаев - основной причиной развития заболевания является нару­шение созревания панкреатических β-клеток в результате аномалий хромо­сомы 6q24 (до 70 % случаев) [29]. Около 25 % случаев ТНСД обусловлено дис­функцией АТФ-зависимых К-каналов вследствие активирующих мутаций в генах KCNJ11 и ABCC8, результатом которых является нарушение секреции инсулина в ответ на повышение уровня гликемии [30].

ПНСД является более гетероген­ным состоянием. На сегодняшний день идентифицировано более 10 генов, дефекты которых вызывают разви­тие ПНСД. Большинство выявленных мутаций являются спонтанными, часть передается по наследству. Основные молекулярно-генетические причины возникновения ПНСД можно разде­лить на три большие группы. К пер­вой группе относят аномалии развития поджелудочной железы в результате мутаций в генах факторов транскрип­ции, контролирующих нормальную закладку и дифференцировку эндо­кринных, в ряде случаев - экзокрин- ных панкреатических клеток, а также экспрессию ключевых генов β-клеток, включая ген проинсулина (INS). В настоящее время к данной группе мутаций также относят гомозиготные или компаундгетеро-зиготные мутации в гене IPF-1, вызывающие развитие агенезии (гипоплазии) поджелудочной железы, что фенотипически проявля­ется сочетанием ПНСД с синдромом мальабсорбции [31]. В случае мутаций в гене PTFA1 НСД сочетается с цере­бральной агенезией [32]. Кроме того, к данной группе можно отнести крайне редкие случаи синдромального ПНСД в результате гомозиготных или компаунд- гетерозиготных мутаций в генах факто­ров транскрипции GLIS3 [33], NEUROD1 [34], NEUROG3 [35], RFX6[36], участву­ющих в закладке и дифференцировке панкреатических β-клеток.

Мутации в гене GLIS3приводят к раз­витию ПНСД в сочетании с врожден­ным гипотиреозом, а у ряда пациентов - к врожденной глаукоме, поликистозу почек и фиброзу печени. Гомозиготные мутации в гене NEUROD1 описаны у пациентов с НСД, задержкой психомо­торного развития, выраженной гипопла­зией мозжечка, нейросенсорной тугоухо­стью и зрительными аномалиям от мио­пии до дистрофии сетчатки. NEUROG3 - фактор транскрипции, играющий клю­чевую роль в развитии панкреатических и энтероэндокринных клеток. В резуль­тате гомозиготных гипоморфных мута­ций в данном гене развивается редкая форма ПНСД в сочетании с тяжелым синдромом мальабсорбции, требующим смешанного (энтерального и паренте­рального) питания в течение длитель­ного времени. Гомозиготные мутации в гене RFX6 описаны у пациентов с син­дромом Митчелла-Релея (Mitchell-Riley syndrome), включающим ПНСД с первых дней жизни, гипоплазию поджелудоч­ной железы, атрезию или мальротацию двенадцатиперстной или тонкой кишки, гипоплазию или атрезию желчного пузыря.

Вторая группа мутаций представле­на дефектами генов INS [16], EIF2AK3 [17], FOXP3[18], вызывающих развитие ПНСД в результате преждевременного β-клеточного апоптоза. ПНСД, ассоции­рованный с гомозиготными и компаундгетерозиготными мутациями гена INS, в подавляющем большинстве случаев манифестирует в течение первых 6 меся­цев жизни ребенка (15-20 % от всех слу­чаев НСД, чаще 1-24-й день жизни), для него характерны низкие весо-ростовые показатели при рождении, свидетель­ствующие о внутриутробном дефиците инсулина [37]. Дефекты гена EIF2AK3связаны с развитием синдрома Wolcott-Rallison, представляющего собой редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, частое для близ­кородственных браков. Клинически для таких пациентов характерно сочетание инсулинзависимого НСД с задержкой роста и множественной спондилоэпи- физарной дисплазией. Другие клини­ческие проявления синдрома Wolcott-Rallison крайне вариабельны и включают задержку умственного развития, гепато- и нефропатию, врожденные пороки развития сердечно-сосудистой системы, нарушение экзокринной функции под­желудочной железы, нейтропению [38].

Дефекты гена FOXP3 ассоциированы с синдромом IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked), тяжелым наследственным заболеванием с крайне неблагоприят­ным прогнозом для жизни. В большин­стве случаев IPEX-синдром дебютирует вскоре после рождения или в течение первых 3-4 месяцев жизни. Наличие мутаций в гене FOXP3 обуславливает повышение иммунологичес-кой реак­тивности организма и многократно уве­личивает риск развития аутоиммунных заболеваний. Фенотипические проявле­ния синдрома крайне вариабельны. К основным диагностическим критериям относят наличие энтеропатии (в 100 % случаев), НСД (около 70 %), эксфолиативного дерматита (около 65 %), тиреоидита (около 30 %) и рецидивирующих инфекций [39].

Для практической деятельности наи­более интересна третья группа мутаций, обусловливающих функциональные нарушения со стороны нейроэндо­кринных АТФ-зависимых К+-каналов панкреатических β-клеток. Эти кана­лы регулируют поток ионов калия через клеточную мембрану, связывая вну­триклеточный метаболизм глюкозы с электрическим потенциалом β-клетки и последующим повышением секреции инсулина [29]. К данной группе мута­ций относят дефекты генов KCNJ11, ABCC8, кодирующих KIR6.2- и SUR1-субъединицы АТФ-зависимых кана­лов, а также гена GCK. Гомозиготные или компаунд-гетерозиготные мутации в гене глюкокиназы (GCK) приводят к возникновению ПНСД в первые дни жизни ребенка, требующего назначения инсулинотерапии [40].

На сегодняшний день дефекты гена KCNJ11, впервые описанные в 2004 г., считаются ведущей причиной развития ПНСД и встречаются в 30-50 % случаев заболевания [41]. Дефекты гена АВСС8, ассоциированные с ПНСД, выявляются у 13-27 % пациентов c этой формой диабета [42]. Активирующие мутации в гене KCNJ11нарушают способность АТФ ингибировать KIR6.2-субъединицу К+-каналов либо путем поражения области связывания с АТФ (“binding- mutations”), либо путем увеличения вре­мени, которое KIR6.2-субъединица про­водит в открытом состоянии (“gating- mutations”), и по современным пред­ставлениям являются самой частой при­чиной развития ПНСД. Активирующие мутации в гене АВСС8 вызывают увели­чение активности SUR1-субъединицы К+-каналов при физиологических кон­центрациях нуклеотида магния, что приводит к нарушению баланса между процессами открытия, закрытия кана­лов и нарушению секреции инсулина. Однако при этом сохраняется чувстви­тельность мутантных каналов к препара­там сульфонилмочевины, что позволяет их использовать для компенсации СД данными пациентами.

Для большинства больных с мутация­ми в генах KCNJ11 и АВСС8 характерно изолированное нарушение углеводного обмена. У 25 % пациентов с мутация­ми в гене KCNJ11, а также при нали­чии единичных мутаций в гене АВСС8 течение НСД осложняется неврологи­ческой симптоматикой в виде эпилеп­сии, выраженной задержки психомотор­ного и речевого развития, мышечной гипотонии. Данное состояние получило название "DEND-синдром": development delay, epilepsy, neonatal diabetes. Также описаны пациенты с промежуточным фенотипом - iDEND (intermediate DEND), характеризующимся умеренной задержкой моторного и речевого разви­тия, отсутствием очагов эпиактивности на ЭЭГ [43].

Клинические проявления НСД крайне неспецифичны. При рождении характерны низкие весо-ростовые пока­затели, отражающие дефицит инсулина во внутриутробном периоде. Наиболее постоянным клиническим признаком является отсутствие прибавки или про­грессирующая потеря массы тела при адекватном режиме кормления ребенка. Дебют заболевания может как носить бессимптомный характер, так и начи­наться с классических проявлений СД вплоть до развития кетоацидотической комы. Наряду с инсулинотерапией в лечении НСД, обусловленного дефек­тами генов KCNJ11 и АВСС8, с успехом применяются препараты сульфонилмочевины (используется их уникаль­ная способность связываться с SUR1-cубъединицей калиевых каналов, вызы­вая увеличение секреции инсулина) [30, 41, 44]. Назначение таким пациентам препаратов сульфонилмочевины на фоне полной отмены инсулинотерапии позволяет добиваться стойкой компен­сации углеводного обмена, улучшения неврологического компонента заболева­ния, уменьшения риска возникновения сосудистых осложнений при снижении инвазивности и стоимости лечения, что значительно улучшает качество жизни больных.

Таким образом, очевидно, что молекулярно-генетическое подтверж­дение диагноза позволяет значительно улучшать клиническую и доклиниче­скую диагностику наследственных слу­чаев СД. Генетический скрининг должен войти в рутинный алгоритм обследо­вания при подозрении на наследуемый характер диабета, а выявленная взаи­мосвязь гено- и фенотипа (клинический вариант, течение и прогноз заболевания) при данном варианте нарушений угле­водного обмена должна учитываться в выборе клинической тактики ведения пациентов.


Литература



  1. Ellard S, Bellanne-Chantelot C, Hattersley AT, and European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) MODY group (2008). Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia 2008;51(4):546-53.

  2. Tattersall RB. Mild familial diabetes with dominant inheritance. QJ Med 1974;43:339-57.

  3. Frayling TM, Evans JC, Bulman MP, et al. beta-cell genes and diabetes: molecular and clinical character­ization of mutations in transcription factors. Diabetes 2001;50(1):S94-S100.

  4. Pearson ER, Velho G, Clark P, et al. в-Cell genes and diabetes: quantitative and qualitative differences in the pathophysiology of hepatic nuclear factor-1a and glu- cokinase mutations. Diabetes 2001;50(1):S101-07.

  5. Massa O, Meschi F, Cuesta-Munoz A, et al.; Italian Society of Paediatic Endocrinology and Diabetes (SIEDP). High prevalence of glucokinase mutations in Italian children with MODY. Influence on glucose tol­erance, first-phase insulin response, insulin sensitivity and BMI. Diabetologia 2001;44:898-905.

  6. Ellard S, Colclough K Mutations in the genes encod­ing the transcription factors hepatocyte nuclear factor 1 alpha (HNF1A) and 4 alpha (HNF4A) in maturity-onset diabetes of the young. Hum Mutat 2006;27:854-69.

  7. Matschinsky FM. Regulation of pancreatic betacell glucokinase: from basics to therapeutics. Diabetes 2002;51:S394-S404.

  8. Matschinsky FM. Glucokinase, glucose homeostasis, and diabetes mellitus. Curr Diab Rep 2005;5:171-76.

  9. Osbak KK, Colclough K, Saint-Martin C, et al. Update on mutations in glucokinase (GCK), which cause matu- rity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemic hypoglycemia. Hum Mutat 2009;30:1512-26.

  10. Shih DQ, Stoffel M. Dissecting the transcriptional net­work of pancreatic islets during development and differentiation. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98: 14189-91.

  11. Pontoglio M, Prie D, Cheret C, et al. HNF1a controls renal glucose reabsorption in mouse and man. EMBO Rep 2000;1:359-36.

  12. Vaxillaire M, Froguel P. Genetic basis of maturity-onset diabetes of the young. Endocrinol Metab Clin North Am 2006;35:371-84.

  13. Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabe­tes. Lancet 2003;362:1275-82.

  14. Pearson ER, Pruhova S, Tack C, et al. Molecular genet­ics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor-4a mutations in a large European collection. Diabetologia 2005;48:878-85.

  15. Pearson ER, Boj SF, Steele AM, et al. Macrosomia and Hyperinsulinaemic Hypoglycaemia in Patients with Heterozygous Mutations in the HNF4A Gene. Plos Medicine 2007;4(4).

  16. Horikawa Y, Iwasaki N, Hara M, et al. (Mutation in hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (TCF2) associ­ated with MODY. Nat Genet 1997;17:384-85.

  17. Bellanne-Chantelot C, Chauveau D, Gautier JF Dubois- Laforgue D, et al. Clinical spectrum associated with hepatocyte nuclear factor-1 в mutations. Ann Intern Med 2004;140:510-17.

  18. Stoffers DA, Ferrer J, Clarke WL, Habener JF. Early- onset type-II diabetes mellitus (MODY4) linked to IPF1. Nat Genet 1997;17:138-39.

  19. Liu L, Furuta H, Minami A, et al. A novel mutation, Ser159Pro, in the NeuroD1/BETA2 gene contributes to the development of diabetes in a Chinese potential MODY family. Mol Cell Biochem 2007;303:115-20.

  20. Neve B, Fernandez-Zapico ME, Ashkenazi-Katalan V, et al. Role of transcription factor KLF11 and its diabetes-associated gene variants in pancreatic beta cell function. Roc Natl Acad Sci USA 2005;29; 102(13):4807-12.

  21. Bengtsson-Ellmark, SH; Nilsson J. Orho-Melander M, et al. Association between a polymorphism in the car­boxyl ester lipase gene and serum cholesterol profile. Eur J Hum Genet 2004;12:627-32.

  22. Plengvidhya N, Kooptiwut S, Songtawee N, et al. PAX4 mutations in Thais with maturity onset diabetes of the young. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: 2821-26.

  23. Molven A, Ringdal M, Nordbo A, et al. Mutations in the insulin gene can cause MODY and autoantibody-neg­ative type 1 diabetes. Diabetes 2008;57: 1131-35.

  24. Borowiec M, Liew CW, Thompson R, et al. Mutations at the BLK locus linked to matu­rity onset diabetes of the young and beta-cell dysfunction. Proc Nat Acad Sci 2009;106: 14460-65.

  25. Flechtner I, Vaxillaire M, Cave H, et al. Diabetes in very young children and mutations in the insulin-secreting cell potassium channel genes: therapeutic consequenc­es. Endocr Dev 2007;12:86-98.

  26. Arthur EI, Zlotogora J, Lerer I, et al. Transient neonatal diabetes mellitus in a child with invdup (6)(q22q23) of paternal origin. Eur J Hum Genet 1997;5:417-19.

  27. Rubio-Cabezas O, Klupa T, MaleckiMT, CEED3 Consortium. Permanent neonatal diabetes mellitus the importance of diabetes differential diagnosis in neo­nates and infants. Eur J Clin Invest 2011;41:323-33.

  28. Suzuki S, Makita Y, Mukai T, et al. Molecular basis of neonatal diabetes in Japanese patients. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3979-85.

  29. Temple IK, Mackay DJG. Diabetes Mellitus, 6q24- Related Transient Neonatal In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Adam MP, editors. GeneReviews™ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2005 Oct 10.

  30. Flanagan SE, Patch A, Mackay DJG, et al. Mutations in KATP channel genes cause transient neonatal diabetes and permanent diabetes in childhood or adulthood. Diabetes 2007;56:1930-37.

  31. Schwitzgebel VM, Mamin A, Brun T, et al. Agenesis of human pancreas due to decreased half-life of insulin promoter factor 1. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4398-406.

  32. Sellick GS, Barker KT, Stolte-Dijkstra I, et al. Mutations in PTF1A cause pancreatic and cerebellar agenesis. Nat Genet 2004;36:1301-5.

  33. Senee V, Chelala C, Duchatelet S, et al. Mutations in GLIS3 are responsible for a rare syndrome with neo­natal diabetes mellitus and congenital hypothyroidism. Nat Gene. 2006;38:682-87.

  34. Rubio-Cabezas O, Minton JA, Kantor I, et al. Homozygous mutations in NEUROD1 are respon­sible for a novel syndrome of permanent neonatal diabetes and neurological abnormalities. Diabetes 2010;59(9):2326-31.

  35. Pinney SE, Oliver-Krasinski J, Ernst L, et al. DD Neonatal diabetes and congenital malabsorptive diarrhea attrib­utable to a novel mutation in the human neurogenin-3 gene coding sequence. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(7):1960-65.

  36. Mitchell J, Punthakee Z, Lo B, et al. Neonatal diabe­tes, with hypoplastic pancreas, intestinal atresia and gall bladder hypoplasia: search for the aetiology of a new autosomal recessive syndrome. Diabetologia 2004;47:2160-74.

  37. Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, et al. Insulin muta­tion screening in 1,044 patients with diabetes: muta­tions in the INS gene are a common cause of neonatal diabetes but a rare cause of diabetes diagnosed in childhood or adulthood. Diabetes 2008;57:1034-42.

  38. Delepine M, Nicolino M, Barrett T, et al. EIF2AK3, encoding translation initiation factor 2-alpha kinase 3, is mutated in patients with Wolcott-Rallison syndrome. Nat Genet 2000;25:406-09.

  39. Hannibal MC, Torgerson T. IPEX Syndrome GeneReviews, Bookshelf ID: NBK1118.

  40. Njolstad PR, Sovik O, Cuesta-Munoz A, et al. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase defi­ciency. N Engl J Med 2001;344:1588-92.

  41. Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med 2004;350:1838-49.

  42. Babenko AP, Polak M, Cave H, Busiah K, Czernichow P. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med 2006;355:456-66.

  43. Proks P, Shimomura K, Craig TJ, Girard CA, Ashcroft FM. Mechanism of action of a sulphonylurea receptor SUR1 mutation (F132L) that causes DEND syndrome. Hum Mol Genet 2007;16:2011-19.

  44. Polak M, Cave H. Neonatal diabetes mellitus: a disease linked to multiple mechanisms. Orphanet J Rare Dis 2007;2:12.


Об авторах / Для корреспонденции


Зубкова Наталья Анатольевна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения наследственных эндокринопатий ФГБУ Эндокринологический научный цент МЗРФ. e-mail: zunata2006@yandex.ru;
Тихонович Юлия Викторовна – врач-эндокринолог, Морозовская детская городская клиническая больница, e-mail: yuliatihonovich@mail.ru;
Тюльпаков Анатолий Николаевич – доктор медицинских наук, заведующий отделением наследственных эндокринопатий ФГБУ Эндокринологический научный цент МЗРФ. e-mail: ant@endocrincentr.ru


Бионика Медиа