Антибактериальная терапия (АБТ) является основным методом лечения детей с воспалительными заболеваниями, в основе которых лежит бактериальный процесс. АБТ подразумевает не только купирование симптомов острого воспаления, но и эрадикацию основных возбудителей заболевания, что предотвращает переход острой стадии в хроническую, уменьшает частоту рецидивов. Согласно принципам рациональной АБТ, антибиотик должен создавать концентрации, способные вызывать гибель или задерживать рост присутствующих в очаге инфекции микроорганизмов. Чувствительность микроорганизма к антибиотику определяется минимальной подавляющей концентрацией. Нарушение режима дозирования антибиотиков (разовой дозы, кратности и длительности приема) существенно снижает эффективность АБТ, может способствовать персистенции возбудителей и селекции их резистентных штаммов.

Одной из существенных проблем антибиотикотерапии в РФ является широко распространенная практика применения антимикробных препаратов без соответствующих показаний и учета спектра наиболее актуальных возбудителей, современных данных об их антибиотикорезистентности, а также фармакокинетики и профиля безопасности этих лекарств. По данным В.К. Таточенко (2002), в амбулаторной сети антибиотики назначают детям в 26–36 % случаев острых респираторных вирусных заболеваний (ОРВИ), что в подавляющем большинстве неоправданно [1–3]. Вирусная этиология заболевания, как правило, исключает потребность в АБТ при ринофарингите, ларинготрахеите (в т. ч. стенозирующем), бронхите (простом, обструктивном, бронхиолите). Естественные механизмы защиты дыхательных путей (фильтрация воздуха в носовых ходах; секреторный иммуноглобулин A; нормальный биоценоз слизистых оболочек; механический барьер, обусловленный многочисленными генерациями бронхов; мукоцилиарный транспорт; кашель; альвеолярная защита и др.) препятствуют адгезии и проникновению микроорганизмов в нижние отделы респираторного тракта и ЛОР-органы, а значит, и развитию бактериального воспаления при ОРВИ.

АБТ назначают только при бактериальных осложнениях ОРВИ в верхних (аденоидите, гнойном отите, гнойном синусите, остром стрептококковом тонзиллите, паратонзиллярном абсцессе, эпиглотите) и нижних (бактериальном бронхите и пневмонии) отделах дыхательной системы. Бактериальными возбудителями большинства из них являются Streptococcuspneumoniaе (пневмококк), Haemophilusinfluenzae, Moraxellacatarrhalis; атипичные патогены (Mycoplasmapneumoniae, Chlamydophilapneumoniae, Legionellapneumophila). Велика роль атипичных патогенов в этиологии перинатальных пневмоний (Chlamydiatrachomatis, Mycoplasmahominis, уреаплазмы).

АБТ при ОРЗ показана в случае наличия признаков бактериальной инфекции (гнойная мокрота), фебрильной температуры более 3–5 дней, затяжного течения. Выбор антибиотика эмпирический и, как правило, основывается на клинико-рентгенологической картине, эпидемиологических условиях, фоновой патологии, возрасте больного.

Воспалительные заболевания ЛОР-органов (риносинуситы, тонзил-лофарингиты и ангины, отиты, аденоидиты, эпиглотиты) чрезвычайно распространены в детском возрасте. По данным Т.И. Гаращенко (2010), бактериальными возбудителями часто являются S. pneumoniae, H. influenzae, Staphylococcusaureus, атипичные патогены M. pneumoniae, C. pneumoniae, реже – Streptococcuspyogenes[4]. При остром и рецидивирующем тонзил-лофарингите ведущая роль принадлежит β-гемолитическому стрептококку группы А (5–17 %), однако микоплазмы выделяют среди 39–45 % больных, хламидии – среди 7–10 %.

По данным микробиологических исследований, 70 % микроорганизмов, выделенных из глубоких тканей миндалин при тонзиллэктомии, продуцируют β-лактамазы. Предшествующее применение антибиотиков увеличивает шанс выделения устойчивой микрофлоры. Острый средний отит переносят 95 % детей в дошкольном возрасте. Отит чаще имеет бактериальную этиологию, являясь осложнением ОРВИ, 60–80 % среди этиологических факторов приходятся на долю S. pneumoniaeи H. influenzae. Большую опасность представляют синуситы, паратонзиллярные абсцессы, требующие обязательной антибактериальной терапии. Жизнеугрожающей острой патологией детского возраста является эпиглотит, он чаще всего вызываетсяH. influenzae(тип В), реже – пневмококком, β-гемолитическим стрептококком, стафилококком, анаэробами. Идентификация возбудителя в амбулаторных условиях в большинстве случаев затруднена и не является ранней, в то время как АБТ часто не может быть отложена, в связи с чем 95 % пациентов в амбулаторной практике получают эмпирическую терапию. Целесообразно назначать антибиотик, “перекрывающий” весь спектр вероятных возбудителей.

В амбулаторной педиатрической практике в качестве антибактериального препарата при заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей, а также при патологии ЛОР-органов часто применяют антибиотики-макролиды. Выбор макролидов может быть обоснован колонизацией очага смешанной микробной флорой, в т. ч. атипичной, а также аллергическими реакциями на β-лактамные антибиотики. Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (кларитромицин, рокситромицин, эритромицин), 15- (азитромицин) и 16-членные (джоза- мицин, мидекамицин, спирамицин). Принято также различать природные и полусинтетические макролиды [5].

Антимикробный эффект макролидов обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях и при низкой микробной плотности в отношении β-гемолитического стрептококка группы А, пневмококка способны действовать бактерицидно. Макролиды действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, эффективны в отношении моракселл, легионелл, кампилобактера (Helicobacterpylori), листерий, спирохет, хламидий, микоплазм, уреаплазм, некоторых анаэробов. Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазм, хламидий, легионелл, кампилобактера) [6].

Многие макролиды помимо антимикробной активности оказывают противовоспалительное (блокируют выработку интерлейкинов), иммуномодулирующее [7] и мукорегулирующее действия [8]. Огромный практический интерес представляет воздействие макролидов (в частности, кларитромицина) на микробные биопленки. Известно, что 99 % бактерий (Staphylococcusspp., Streptococcusspp., H. influenza, Мoraxellacatarrhalis, Pseudomonasaeruginosa) существуют в природных экосистемах в виде специфически организованных, прикрепленных к субстрату биопленок [9]. Сами бактерии составляют 5–35 % массы биопленки, остальная часть представлена межклеточным матриксом. Основой матрикса является экзополисахарид, синтезируемый бактериями. Матрикс связывает клетки, повышает адгезию бактерий к эпителию, что снижает эффективность АБТ. Резистентность микроорганизма в составе биопленки может возрастать в 10–1000 раз (!) [10]. В отношении биопленок эффективны только 14- и 15-членные макролиды. Кларитромицин разpушает биопленки за счет воздействия на внеклеточный матрикс.

Быстрое достижение макролидами пиковой концентрации обеспечивает быстрое начало лечения. Макролиды хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в тканях и органах. При этом они проникают внутрь клетки и создают высокие внутриклеточные концентрации, способны накапливаться в полиморфноядерных нейтрофилах, макрофагах, моноцитах [11]. Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, т. к. их концентрация в тканях значительно выше, чем в сыворотке крови. Наиболее высокие концентрации антибиотика в тканях отмечаются у азитромицина, самые низкие – у рокситромицина. Так, внеклеточная концентрация амоксициллина и других β-лактамных препаратов – 100 %, у азитромицина внеклеточная концентрация – 8 %, а внутриклеточная – 92 %. Кларитромицин обеспечивает оптимальную вне- (36 %) и внутриклеточную (64 %) концентрацию, что обусловливает его высокое проникновение в ткани. Концентрация кларитромицина в слизистой оболочке носа превышает его сывороточную концентрацию в 27, в ткани миндалин – в 331, в среднем ухе – в 9, в бронхиальном секрете – в 3, в легочной ткани – в 29 раз. Это обеспечивает высокую концентрацию антибиотика в очаге инфекции. Однако макролиды плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, что ограничивает их применение при менингитах. В то же время через плаценту они проходят в небольшой степени, проникают в грудное молоко незначительно, что делает их антибиотиками выбора беременных и кормящих матерей.

Всасывание макролидов в желудочно-кишечном тракте зависит от вида препарата, лекарственной формы и присутствия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина и практически не влияет на биодоступность кларитромицина, джозамицина и спирамицина.

Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы крови. Наибольшее связывание (более 90 %) отмечается у рокситромицина, наименьшее (15 %) – у джозамицина. Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома Р450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Почечная экскреция составляет лишь 5–10 %. Период полувыведения препарата колеблется от 1 (мидекамицин) до 55 часов (азитромицин).

Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков. Их безопасность доказана во многих зарубежных и отечественных исследованиях [12]. Нежелательные реакции в целом встречаются очень редко. Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются боль и диспептические расстройства (тошнота, рвота, диарея – прокинетическое действие особенно выражено у эритромицина, менее других – у спирамицина и джозамицина) [13–15]. Со стороны печени возможно транзиторное повышение активности трансаминаз. Со стороны центральной нервной системы отмечают головную боль и головокружение, обратимое нарушение слуха (как правило, при использовании высоких доз препаратов). Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) встречаются крайне редко [16]. Макролиды являются одним из самых “гипоаллергенных” антибиотиков. Побочные эффекты дозозависимы, носят транзиторный характер и не требуют отмены препарата.

Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основано на угнетении ими цитохрома Р450 в пе чени. По степени сродства к указанному ферменту наименее активны спирамицин, джозамицин, наибольшее сродство проявляет эритромицин. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, ингибиторов протонной пом пы; могут увеличивать биодоступность дигоксина, конкурируют с линкозамидами.

В Европе в последние годы наблюдается тенденция к росту устойчивости S. pyogenes, S. pneumoniaeк макролидам, что связывают со значительным учащением применения современных макролидов в качестве препаратов выбора. Нерациональное их использование является важным фактором развития антибиотикорезистентности. Фармакоэпидемиологические исследования показали, что использование макролидов в России за последние 10 лет практически осталось неизменным, однако в структуре потребления сократилась доля эритромицина и возросла доля современных препаратов. Устойчивость к макролидам в РФ закономерно распространена среди метициллинрезистентных стафилококков. Среди метициллинчуствительных стафилококков ее частота не превышает 10 %.

Механизмы формирования резистентности микроорганизмов к макролидам разнообразны: модификация мишени действия, активное выведение, ферментативная инактивация. Основной мишенью действия макролидов является 5OS-субъединица бактериальной рибосомы. У большинства бактерий устойчивость к макролидам формируется в результате метилирования 23S-субъединицы рибосомальной РНК. Метилазы широко распространены среди аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Метилирование мишени действия макролидов обусловливает высокий уровень устойчивости. Синтез стрептококковых метилаз индуцируется всеми макролидами, стафилококковых – только 14- и 15-членными. Таким образом, в клинической практике встречается устойчивость как ко всем макроли- дам, так и только к 14- и 15-членным. У некоторых микроорганизмов (S. pneumoniae, H. influenzaе) модификация мишени происходит в результате мутации в генах рибосомальной РНК. На формирование резистентности влияют и мутации генов, кодирующих транспортные белки, которые осуществляют активное выведение макролидов (mef-, msr-гены). Клиническое значение ферментов, инактивирующих макролиды, невелико.

В России в результате проведенных многоцентровых (в 23 городах) проспективных (1999–2009) исследований ПеГАС-I, -II, -III были изучены уровень, структура и фенотипы резистентности к антимикробным препаратам в различных регионах, прослежена их динамика. Частота резистентности S. pneumoniaeк макролидам существенно не нарастает: в 1999–2003 гг. – до 8,2 %, в 2004–2005-х – до 6,6 %, а в 2006–2009 гг. резистентность к эритромицину снизилась до 3 % [17–20]. В последние годы отмечена тенденция к росту чувствительности пневмококков к макролидам. Исследование констатировало снижение минимальных подавляющих концентраций кларитромицина.

H. influenzaе характеризуется способностью продуцировать β-лактамазы и формировать резистентность к β-лактамным антибиотикам, сохраняя чувствительность к ингибиторозащищенным β-лактамам. Однако в результате изменения мишени действия β-лактамных антибиотиков образуются β-лактамазонегативные ампициллинрезистентные штаммы гемофильной палочки. В связи с этим роль макролидов в терапии возрастает. Следует отметить, что H. influenzaе чувствительна только к кларитромицину и азитромицину. Частота резистентности H. influenzaе к макролидам в 1999–2000 гг. составила 6,4 %, в 2004–2005 гг. отмечали 1,5 % умеренно резистентных штаммов. Частота резистентности S. pyogenesварьировалась до 12 % в 1999–2000 гг. и до 8 % – в 2001–2003-х. Частота резистентности нозокомиальных штаммов S. aureusк макролидам в лечебно-профилактических учреждениях составила 52,8 %.

Сравнительные исследования, проведенные в России и за рубежом, показали высокую эффективность макролидов (в частности, кларитромицина) в лечении ЛОР-патологии. В купировании воспаления и эрадикации микробного возбудителя макролиды не уступают амоксициллину, амоксициллину/ клавуланату, цефалоспоринам [21–23]. Клинически значимой активностью в отношении H. influenzaeобладают азитромицин и кларитромицин. Однако кларитромицин эффективнее благодаря образованию в процессе метаболизма invivoактивного метаболита (14-OH кларитромицина), в результате суммации эффектов активность препарата в отношении гемофильной палочки возрастает в 4 раза [24–27].

Кларитромицин (Клацид) разработан фармацевтической компанией Taisho (Япония) в 1970-е гг., в 1985 г. препарат появился на рынках Европы. Сегодня потребителю предлагаются фармацевтические формы препарата с удобными дозировками, облегчающими его применение пациентами разных возрастов при разнообразных заболеваниях:

• таблетки немедленного высвобождения 250, 500 мг по 7, 10, 14 в упаковке;

• таблетки пролонгированного действия 500 мг по 5, 7, 10, 14 в упаковке;

• порошок для приготовления суспензии 125 мг/5 мл или 250 мг/5 мл;

• лиофилизат для приготовления раствора для инфузий по 500 мг во флаконе.

Дети массой менее 8 кг должны получать препарат из расчета на килограмм массы тела – 7,5 мг/кг 2 раза в сутки. После первоначального разведения следует долить воду до риски для получения следующих конечных объемов: 60 мл – для формы 125 мг/5мл, 100 мл – для формы 250 мг/5 мл. Перед каждым употреблением флакон с суспензией необходимо встряхивать. В разведенном виде суспензия хранится не более 14 суток при комнатной температуре. Длительность курса – 5–14 дней. Лечение не следует продолжать более 14 дней без пересмотра клинической ситуации.

Большинство макролидов следует принимать внутрь за час до или через 2 часа после еды, кларитромицин, спирамицин и джозамицин можно принимать независимо от приема пищи, таблетки кларитромицина замедленного высвобождения – во время еды. Эритромицин следует запивать полным стаканом воды. Следует строго соблюдать режим и схему лечения в течение всего курса терапии, выдерживать длительность терапии, особенно при стрептококковых инфекциях.

Итак, внедрение оптимальных режимов диагностики и лечения инфекций способствует повышению эффективности антибиотикотерапии у детей с внебольничными и госпитальными инфекциями. Область применения макролидов широка благодаря высокой способности воздействовать бактерицидно на аэробную и анаэробную микрофлору (как грамположительную, так и грамотрицательную). Успех в лечении острых состояний зависит от своевременности начала антибиотикотерапии, рациональности выбора препарата, покрывающего спектр предполагаемых возбудителей. В выборе этиотропной терапии врач учитывает механизм действия антибиотика, пути введения и оптимальную дозировку, длительность действия и кратность приема, совместимость с другими препаратами, а также побочные эффекты и противопоказания. Макролиды являются надежными антибиотиками с широким спектром антибактериальной защиты. По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами макролиды демонстрируют высокую эффективность в отношении основных возбудителей инфекции дыхательных путей и носоглотки: S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, M. catarrhalis, S. aureus). Помимо этого доказана их высокая эффективность в отношении анаэробов (Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium), обнаруживаемых у детей при ЛОР-патологии. Кроме того, практически выгодными являются дополнительные неантибиотические эффекты некоторых макролидов.

Преимуществом кларитромицина является возможность использования его в качестве эмпирической монотерапии. Наличие препарата в парентеральной и пероральной формах позволяет использовать препарат в рамках ступенчатой терапии. Учтены и интересы пациента – в домашних условиях всегда предпочтительнее пероральные формы. Кроме прочего, в педиатрической практике очень важны хорошие органолептические свойства препарата. Лекарственные формы с двукратным применением всегда повышают приверженность пациентов следовать рекомендациям врача, что положительно сказывается на эффективности лечения.