В течение последнего десятилетия частота инфекции, вызванной Clostridium difficile(CD-И), увеличилась во всем мире как в популяции, так и в замкнутых коллективах. Ранее CD-И связывали только с антибактериальной терапией (АБТ) и развитием антибиотикоассоциированных поражений кишечника. Так, развитие антибиотикоассоциированной диареи в 10-30 % случаев вызвано CD. При псевдомембранозном колите (ПМК) CD обнаруживают в 100 % случаев [1]. Сейчас выявлены новые высоковирулентные штаммы CD: риботипы NAP/BL/027 и ПЦР 078. Именно они стали причиной повышения заболеваемости и смертности от CD-И. Эти штаммы выявлялись среди больных, как правило, не получавших АБТ в течение последних 6 месяцев. Выявление новых штаммов CD и увеличение заболеваемости CD-И, не ассоциированное с приемом антибиотиков, позволили ввести понятие “Community-associated CD-И”, т. е. “инфекция, распространенная в обществе”. Штамм CD-И риботип ПЦР 078 стал причиной вспышки внебольничных CD-И в Европе [2].
В США заболеваемость CD-И составляет от 6,9 до 46,0 на 100 тыс. жителей в год [11, 12]. В Нидерландах CD-И выявляется среди 1,5 % больных диареей [13]. В Великобритании заболеваемость CD-И составляет 20-30 случаев на 100 тыс. человек [14]. Особое внимание следует обратить на рост CD-И, не ассоциированной с АБТ, составляющий сейчас 40-60 % от всех случаев CD-И [11, 13, 14].
C. difficileявляется наиболее распространенной причиной инфекционной диареи в медицинских учреждениях любого профиля [3-6]. Так, в США регистрируется 500 тыс. случаев CD-И в больницах и домах престарелых в год [7]. В Канаде частота CD-И составляет около 4,6 случая на 10 тыс. пациентов [8, 9]. По результатам недавно завершенного европейского исследования частота CD-И составляет 4,1 на 10 тыс. пациенто-дней в год [10]. В Великобритании частота CD-И сократилась на 54 % с 2007 по 2010 г. (с 8,8 до 3,8 случая на 10 тыс. койко-дней), что в значительной степени связано с профилакти-кой CD-И. Истинную частоту CD-И оценить трудно, что отчасти связано с низкой частотой тестирования пациентов на CD и различиями в методах диагностики.
Установленные факторы риска для развития CD-И:
- Применение антибиотиков.
- Детский возраст (в США ежегодно регистрируется увеличение госпитализаций детей с CD-И с 7,24 на 10 тыс. госпитализаций в 1997 г. до 12,8 - в 2006-м) [14].
- Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Причем пациенты с тотальным и левосторонним поражениями при язвенном колите (ЯК) подвержены большему, чем пациенты с проктитом, риску развития CD-И [15, 16]. При этом клиническая и эндоскопическая картины для пациентов с рецидивом ВЗК с CD-И и без нее практически не различаются.
- Пожилой возраст.
- Тяжесть заболевания, на фоне которого развилась CD-И.
- Длительность госпитализации и контакт с другими пациентами.
Из иммунологических методов диагностики CD-И наиболее широко применяются иммуноферментный анализ (ИФА), иммунохроматографический тест (ИХТ), реакция латексной аглютинации (РЛА). Эти методы высокоспецифичны, позволяют выявлять токсины А и В, глютамат дегидрогеназу CD. Однако чувствительность ИФА составляет 60-65 %, методы ИХТ и РЛА просты в проведении, дают быстрый ответ, их специфичность - 92 %, а чувствительность РЛА - 65 %, ИХТ - 87 % [17, 18]. Наиболее перспективным методом является ПЦР-диагностика с определением антигенов CD в кале. Эндоскопическое исследование целесообразно и информативно только в случаях ПМК.
С учетом зарубежных данных, свидетельствующих о высоком уровне внутрибольничной CD-И (в России статистические данные отсутствуют), в отделении гастроэнтерологии совместно с отделением микробиологии МОНИКИ проведено исследование, целью которого явилось выявление частоты CD-И среди больных гастроэнтерологического стационара.
Материал и методы
В исследование были включены пациенты с гастроэнтерологическими заболеваниями, сопровождаю-щимися диарейным синдромом. Всем больным проведена идентификация токсинов А и В в кале методом ИХТ, колоноскопия или сигмоскопия. При обследовании учитывались и другие факторы, способствую-щие развитию диареи, при этом исключалась ее вирусная природа. Кроме того, были учтены все факторы повышенного риска развития CD-И (АБТ в течение последних 6 месяцев, возраст больных, наличие ВЗК, длительность госпитализации). При положительном результате ИХТ все больные получали этиопропное лечение (ванкомицин по 1 г 2 раза в сутки перорально или метранидазол по 500 мг 3 раза в сутки 10-14 дней или рифаксимин по 400 мг 2 раза в сутки 10-14 дней).
Результаты исследования
За 2010-2011 гг. в отделение гастроэнтерологии на 55 коек были госпитализированы 2468 человек. Из них 237 больных имели диарейный синдром различной степени выраженности (м. : ж. - 108 : 129, возраст - 18-72 года). Токсины CD выявлены у 93 (39 %) пациентов этой группы, из них ЯК - 43 (18 %), БК - 12 (5 %), хронический панкреатит - 21 (9 %); пациентов с другими заболеваниями с диарейным синдромом - 17 (7 %) (см. таблицу). Все больные ВЗК в течение последних 6 месяцев получали АБТ по поводу основного заболевания. То есть пациенты этой группы имели 2 фактора риска развития CD-И - основное заболевание и АБТ. Больные хроническим панкреатитом и другими заболеваниями не получали АБТ в течение последних 6 месяцев. Характерные изменения эндоскопической картины были выявлены только среди больных ВЗК, у других пациентов изменений слизистой оболочки толстой кишки отмечено не было. У большинства больных после проведения курса этиотропной АБТ диарея исчезла или значительно уменьшилась по интенсивности. Исключение составили несколько больных тяжелыми формами ВЗК, имеющих смешанный механизм диарейного синдрома. Токсины CD в кале после лечения не выявлены.
Таблица. Частота инфекции C. difficile.
Обсуждение
C. difficile - строго анаэробная грамположительная палочка, продуцирующая четыре вида токсинов. Выявляемые в толстой кишке морфологические изменения слизистой оболочки обусловлены только действием токсинов, поскольку сама CD не обладает инвазивными свойствами и, как правило, в подслизистый слой не проникает. В развитии CD-И главную роль играют токсины А и В. Токсин А обычно продуцируется в больших (в 3-4 раза), чем токсин В, количествах и обладает прямым токсическим действием на кишечный эпителий, поэтому его называют энтеротоксином [19]. В результате действия токсина А нарушается барьерная функция слизистой оболочки кишечника за счет повреждения эпителиоцитов и активация секреции жидкости в просвет кишечника. Токсин В, напротив, не оказывает влияния на проницаемость, но он в 100-1000 раз более токсичен по сравнению с токсином А, причем обладает преимущественно цитотоксичностью (цитотоксический эффект обусловлен нарушением полимеризации внутриклеточных филаментов актина) [20].
Независимые факторы риска развития CD-И:
- применение антибиотиков;
- детский и пожилой возраст;
- ВЗК;
- тяжесть основного заболевания, на фоне которого развивается инфекция;
- сопутствующие заболевания;
- длительность госпитализации;
- контакт с другими пациентами - носителями CD; инфекция передается фекально-оральным путем.
Хорошо известна роль антибиотиков в развитии CD-И. Основной механизм, посредством которого антибиотики вызывают повреждение кишечника, связан не с токсическим действием препаратов, а с угнетением резистентной интестинальной микрофлоры и размножением условно-патогенных микроорганизмов, продуцирующих цито- и энтеротоксины. Бактериальные токсины оказывают ряд негативных действий. Они вызывают прямое повреждение кишечного эпителия, стимулируют секрецию воды и электролитов в просвет кишки. Колонизация тонкой кишки условно-патогенной флорой нарушает метаболизм желчных кислот и углеводов, а бактериальные токсины снижают активность мембранных пищеварительных ферментов в тонкой кишке, что ведет к нарушению переваривания. Кроме того, макролиды (прежде всего эритромицин) стимулируют синтез мотилина, что способствует усилению перистальтики. Совокупность перечисленных механизмов приводит к развитию диареи, нарушению целостности кишечного эпителия и воспалению. Важно помнить, что симптомы CD-И могут появляться как после первого приема антибиотиков, так и через несколько недель после окончания терапии. В остальных случаях развитие CD-И обусловлено иммунодефицитным состоянием ослабленных больных (особенно при ВЗК) или возрастной несостоятельностью иммунной системы. Для этих пациентов CD-И является оппортунистической инфекцией.
Клиническая картина CD-И обусловлена диарейным синдромом различной степени тяжести - от единичных эпизодов до тяжелой профузной диареи с развитием синдрома мальабсорбции. При ПМК развивается диарея, часто с примесью крови и слизи, отмечаются боли в животе, лихорадка, быстро возникает прогрессирующая интоксикация и обезвоживание.
Применение современных диагностических методов и выявление новых штаммов CD позволили пересмотреть эпидемическую ситуацию с CD-И. Оказалось, что ее распространенность гораздо выше, чем предполагалось. Намного чаще CD-И встречается среди детей и больных ВЗК. Из причин, вызывающих диарею путешественников, CD занимает 14 %. Отсутствие токсинов А и В в кале при соответствующем анамнезе, факторах риска и наличии диарейного синдрома не означает отсутствия CD-И, поскольку чувствительность любого метода не составляет 100 % [17, 18].
Традиционная схема лечения CD-И включает немедленную отмену антибиотиков, если инфекция связана с их применением. Препаратом первой линии лечения CD-И являются метранидазол 500 мг 3 раза в сутки 10-14 дней, ванкомицин перорально по 500 мг 2 г/сут 10-14 дней. Следует отметить, что эффективность ванкомицина и метранидазола по результатам контролируемых исследований сравнима [21-23]. Следующим препаратом лечения CD-И является рифаксимин по 400 мг 2 раза в сутки (max 1200 мг/сут) 14 дней. Указанная терапия считается стандартом лечения, однако она не всегда бывает успешной. В качестве дополнительной терапии эффективно применение непатогенных грибов Sacharomyces вoulardii(Энтерол) - 2 капсулы 3 раза в сутки 10-14 дней. Кроме того, используются эффективные сорбенты, по показаниям проводится пероральная и парентеральная регидратация. В стадии клинических испытаний находятся новые препараты на основе моноклональных антител к токсинам CD.
Наше исследование было посвящено изучению частоты CD-И в гастроэнтерологическом стационаре. Наиболее приемлемым методом диагностики CD-И для гастроэнтерологического стационара в настоящее время является ИХТ. Этот выбор объясняется достаточной чувствительностью, дешевизной и быстротой получения результатов. ПЦР-диагностика кала доступна не всем лабораториям, а методы ИФА и РЛА не обладают высокой чувствительностью. Результаты исследования продемонстрировали высокую частоту выявления CD-токсинов среди больных разной патологией, сопровождающейся диарейным синдромом: почти 40 %.
Больные ВЗК имели два, а часто и три из следующих факторов риска развития CD-И:
- Иммунодефицит при основном заболевании.
- Усугубление иммунодефицита базисной терапией иммуносупрессорами и стероидами.
- АБТ.
Интересно, что после лечения CD-И у большинства этих больных диарея если и не исчезала полностью, то значительно уменьшалась по интенсивности. Это подтверждает инфекционный компонент в ее патогенезе у наблюдаемых нами больных ВЗК.
При других патологиях объяснить наличие CD-И в отсутствие АБТ сложнее, но следует иметь в виду тяжелый характер течения заболеваний. Не исключено также, что пациенты были носителями латентной CD-И вследствие проводимых ранее курсов АБТ, а инфекция активизировалась в неблагоприятных условиях при обострении основного заболевания.
Выводы
Таким образом, проведенное исследование позволило сделать следующие выводы:
- диарейный синдром у гастроэнтерологических больных не всегда можно расценивать только как проявление основного заболевания или следствие АБТ;
- среди больных гастроэнтерологического стационара отмечена высокая частота CD-И, что, как правило, не учитывается при обследовании и лечении пациентов, имеющих патогенетические механизмы для развития диареи на фоне основного заболевания;
- преобладающее число случаев CD-И отмечено среди пациентов с ВЗК, имеющих минимум два фактора риска развития инфекции;
- включение в алгоритм обследования стационарных больных с диарейным синдромом исследования кала на токсины CD должно быть обязательным и проводиться независимо от основного диагноза. Это положение особенно важно для больных, которым планируется назначение стероидов, иммуносупрессоров или АБТ.