Введение
Во всем мире рост распространенности сахарного диабета 2 типа (СД2) приобретает эпидемический характер. Если в 2000 г. на нашей планете насчитывалось более 171 млн больных СД2 (85–90 % от общего числа больных СД), то к 2030 г. их количество, по прогнозам экспертов ВОЗ, увеличится более чем в 2 раза, достигнув 350 млн. Это в первую очередь относится к популяции пациентов в возрасте от 35 до 64 лет. Так как в связи с глобальным старением населения, ожидаемым в ближайшие десятилетия, существенно возрастет доля лиц в возрасте 65 лет и старше, реальное число больных СД2 к 2030 г. может быть еще выше [1]. Высказывается даже мнение, что через 20–30 лет страдать диабетом будет каждый десятый житель Земли.
Сегодня жесткий гликемический контроль рассматривается как основная мера профилактики развития и прогрессирования микрососудистых осложнений СД2. В крупнейшем международном исследовании UKPDS удалось установить, что каждый 1 % снижения уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) ассоциируется с уменьшением риска микрососудистых осложнений на 25–30 %. В то же время это не приводит к снижению риска макрососудистых событий, таких как инсульт, инфаркт миокарда, необходимость реваскуляризации, и к достоверному уменьшению общей смертности [2].
Важнейшим фактором риска развития СД2 и независимым предиктором сердечно-сосудистых заболеваний является метаболический синдром (МС), который в классической форме представляет собой тетраду, включающую артериальную гипертензию, абдоминальное ожирение, атерогенную дислипидемию и нарушение углеводного обмена [3]. К симптомам МС второго ряда относят увеличение уровней С-реактивного белка (СРБ) и ряда провоспалительных цитокинов, гиперурикемию и нарушение системы гемостаза [4].
Основой лечения СД2 сегодня считают диетотерапию в сочетании с оптимальной физической нагрузкой и применение пероральных сахароснижающих средств. Патогенетически обоснованным представляется и включение в комплексную терапию СД2 препаратов с антиоксидантными свойствами, замедляющих прогрессирование сосудистых осложнений и оказывающих
защитное действие на β-клетки поджелудочной железы, обеспечивая лучшую компенсацию СД [5]. К их числу относится таурин (Дибикор®), место которого в комбинированном лечении СД2 в последние годы активно обсуждается и изучается.
Роль таурина в организме и возможности его применения в клинической практике
Как известно, таурин, входящий в состав препарата Дибикор®, образуется в организме при ферментативном окислении метионина при участии цистеиндиоксигеназы до цистеинсульфиновой кислоты с последующим ее декарбоксилированием в гипотаурин и окислением гипотаурина в таурин. В организме человека таурин в больших количествах содержится в мозге, сетчатке, лейкоцитах, миокарде, других органах и тканях. Всего в организме здорового человека содержится 7–9 г таурина. Концентрация этого вещества существенно падает в стрессовых ситуациях, при ишемии внутренних органов, радиационном облучении; и именно в подобных патологических обстоятельствах можно наиболее полно оценить его потенциальные терапевтические эффекты [6, 7].
Долгие годы биологическое действие таурина, открытого еще в начале XIX в., оставалось неясным. Однако в последние десятилетия было установлено, что в мозге таурин играет роль нейромедиаторной аминокислоты, тормозящей синаптическую передачу, обладает противосудорожной активностью, стимулирует репаративные процессы при дистрофических заболеваниях сетчатки, обладает кардиотропным эффектом. В многоцентровом международном эпидемиологическом исследовании CARDIAC, проведенном с 1985 по 2005 г. было показано, что смертность от ишемической болезни сердца обратно пропорциональна количеству потребляемого с пищей и, соответственно, выделяемого с мочой таурина. В связи с этим уместно напомнить, что сердечно-сосудистая смертность среди японцев, пищевой рацион которых содержит большое количество таурина из морепродуктов, существенно ниже, чем среди жителей РФ, у которых уровень потребления и выделения таурина весьма невелик из-за удаленности основного населения от морских побережий.
В исследованиях, проведенных российскими кардиологами, было показано, что при хронической сердечной недостаточности добавление к стандартной терапии Дибикора®существенно повышает фракцию выброса. Кроме того, препарат способствовал снижению систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), уменьшал вариабельность АД [4]. Пациентам c хронической сердечной недостаточностью II и III ФК NYHA и ПИКС вследствие постинфарктного кардиосклероза Дибикор®позволяет достоверно снижать количество желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма [21]. Диастолическая дисфункция (ДД) регистрируется у пациентов с СД2 без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии в 50–75 % случаев и рассматривается исследователями как проявление диабетической кардиомиопатии. В плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании было показано, что добавление к стандартной терапии Дибикора®в отличие от группы плацебо, достоверно повышает средний (по группе) показатель Е/А на фоне снижения IVRT, что в целом явилось отражением нормализации диастолической функции сердца у большинства пациентов [22].
К наиболее важным физиологическим эффектам таурина относятся образование желчных кислот, участие в экскреции холестерина, влияние на внутриклеточное осмотическое давление и регуляцию клеточного объема, ингибирование фосфорилирования белков, регуляция натрий-кальциевого обмена. Таурин оказывает антиоксидантное действие, влияя на сборку белков дыхательной цепи в митохондриях, противовоспалительный эффект, связанный с образованием производного тауринмонохлорамина, под влиянием которого значительно снижается продукция многих цитокинов, вызывает ингибирование апоптоза [8–13, 18– 19].
Многочисленные данные о биологических эффектах таурина были получены в экспериментальных исследованиях с использованием высоких доз таурина (от 200 до 500 мг/кг) [5]. Гипогликемический эффект таурина впервые выявлен в 1935 г. D. Askerman и H.A. Heisen [14, 20]. Впоследствии разными исследователями показано, что таурин повышает поглощение глюкозы в лейкоцитах и накопление гликогена в печени и диафрагме крыс, потенцирует эффекты инсулина, влияя на активность фосфорилазы и гликогенсинтетазы [15, 16, 18].
Как известно, активация полиолового пути окисления глюкозы играет важную роль в патогенезе таких известных осложнений СД, как диабетическая ретинопатия, нейропатия и нефропатия. Внутриклеточное накопление сорбитола ведет к осмотическому стрессу и усугублению окислительного стресса. В этих условиях происходит снижение содержания таурина, что может усугублять клеточную и сосудистую дисфункцию при СД. Эти нарушения связаны с дисрегуляцией клеточного объема, недостаточным удалением свободных радикалов, усилением гликирования белков, что приводит к повышению агрегации тромбоцитов, нарушению иммунного ответа [5, 20]. На сегодняшний день существует достаточное количество клинических исследований, отражающих возможности использования таурина больными СД, однако эта проблема нуждается в дополнительном изучении.
Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности таурина (Дибикор®, ПИК-ФАРМА, Россия) в составе комплексного лечения больных СД2 и МС.
Материал и методы
В открытом сравнительном рандомизированном исследовании участвовали 40 пациентов с СД2 и МС (13 мужчин и 27 женщин), средний возраст которых составлял 60,2 ± 1,3 года.
Критерии включения:
- наличие СД2 у больных обоего пола, получавших антидиабетическую терапию сахароснижающими пероральными препаратами, которая не менялась в течение 3 последних месяцев;
- индекс массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2;
- окружность талии (ОТ) > 80 см у женщин и > 94 см у мужчин;
- желание пациента принять участие в клиническом исследовании и выполнять требования протокола.
К критериям исключения относились:
- повышенная чувствительность к таурину;
- СД 1 типа;
- неконтролируемая артериальная гипертензия;
- коронарная недостаточность: нарушения ритма сердца, хроническая стабильная стенокардия IV функционального класса или нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (менее чем за 3 месяца до включения в исследование);
- участие в исследовании любого нового лекарственного препарата за последние 30 дней;
- психические расстройства, способные повлиять на приверженность пациента лечению;
- клинически выраженная печеночная и/или почечная недостаточность; беременность, лактация;
- злоупотребление алкоголем.
Для подтверждения диагноза МС использовали определение международной федерации по изучению СД (табл. 1).
Таблица 1. Определение метаболического синдрома Международной федерации по изучению сахарного диабета (IDFConsensus, 2005)
Все пациенты методом случайной выборки были распределены на 2 группы: основную (20 человек) и контрольную (20 человек). Больные основной группы в течение 3 месяцев получали препарат Дибикор®(таурин) по 0,5 г 2 раза в сутки за 20 минут до еды.
Пациенты обеих групп принимали метформин от 850 до 2550 мг/сут в комбинации с препаратами сульфонилмочевины (Манинил, Диабетон, Амарил). Также они получали назначенные им ранее антигипертензивные (ингибиторы АПФ, селективные β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов) и антиагрегантные средства в дозах, которые не менялись во время всего периода наблюдения.
Исходно и после 3 месяцев наблюдения у больных определяли массу тела, ИМТ, ОТ, окружность бедер (ОБ), соотношение ОТ/ОБ, уровень систолического (САД) и диастолического АД (ДАД). Состояние углеводного обмена определяли по уровням HbA1c и ГН. Липидный спектр включал уровни общего ХС, ТГ, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ХС ЛПВП. Кроме того, оценивались следующие биохимические показатели крови: билирубин, трансаминазы (АСТ, АЛТ), амилаза, липаза, щелочная фосфатаза, мочевая кислота, креатинин, мочевина, калий, натрий.
Для статистической обработки полученных данных использовали непараметрические критерии Манна–Уитни и Вилкоксона.
Результаты и обсуждение
Группы наблюдения были сопоставимы по возрасту, длительности СД2 и артериальной гипертензии, ИМТ, уровню HbA1c (табл. 2).
Таблица 2. Характеристика больных
Через 3 месяца в основной группе больных, получавших Дибикор®, отмечено статистически достоверное снижение ИМТ, ОТ, ОБ и соотношения ОТ/ ОБ. Напротив, в контрольной группе наблюдалось достоверное увеличение ИМТ, а соотношение ОТ/ОБ не изменилось (табл. 3).
Таблица 3. Динамика антропометрических показателей у больных основной и контрольной групп
Также в основной группе у больных улучшились показатели углеводного обмена (снизились показатели ГН и HbA1c), и наблюдалась тенденция к повышению уровня С-пептида. У здоровых людей базальный уровень C-пептида в сыворотке (т. е. уровень C-пептида натощак) составляет 0,1– 1,22 нмоль/л. В контрольной группе уровень HbA1c оставался практически на прежнем уровне, а изменения концентраций ГН и С-пептида были недостоверными (табл. 4, рис. 1).
Таблица 4. Динамика показателей углеводного обмена у больных основной и контрольной групп
Рис. 1. Динамика уровня гликированного гемоглобина у больных основной и контрольной групп
Через 3 месяца лечения у больных основной группы, получавших Дибикор®, наблюдались изменения липидного спектра: достоверно понизились уровни общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП (p = 0,01). Изменений со стороны ХС ЛПВП не отмечено, но их уровень находился в пределах нормальных значений. У больных контрольной группы выявлено достоверное увеличение уровня ХС (p = 0,024), другие показатели липидного спектра существенно не изменились (табл. 5).
Таблица 5. Динамика показателей липидного обмена у больных основной и контрольной групп
В исследованиях, посвященных влиянию Дибикора®на сердечно-сосудистую систему, выявлено его положительное воздействие на показатели сократимости миокарда и уровень АД. В нашем исследовании среди больных основной группы после 3 месяцев приема препарата наблюдалось статистически значимое (p = 0,01) снижение уровня САД (133,9 ± 2,09 против 143,2 ± 3,63 мм рт. ст.). Поскольку Дибикор®не является антигипертензивным средством, этот эффект может быть результатом определенных изменений на уровне клеточных мембран и влияния на содержание внутриклеточного кальция. В контрольной группе уровень САД практически не изменился (143,7 ± 1,91 против 143,9 ± 2,31 мм рт. ст.), хотя подавляющее большинство больных получали антигипертензивную терапию. Существенной динамики ДАД на фоне лечения в обеих группах отмечено не было.
За период наблюдения большинство мониторируемых биохимических показателей существенно не изменялось. В основной группе выявлено статистически значимое (p = 0,00004) снижение уровня мочевой кислоты (рис. 2). В группе контроля достоверного улучшения не было ни по одному оцениваемому параметру.
Рис. 2. Динамика уровня мочевой кислоты у больных основной и контрольной групп
Таким образом, включение Дибикора® в комплексную терапию СД оказывает позитивное влияние на показатели углеводного и липидного обмена, способствует уменьшению массы тела, ассоциируется с уменьшением уровня мочевой кислоты. Есть основания предполагать, что позитивное влияние этого препарата на углеводный обмен у больных СД2 и МС обусловлено его мембранопротективными и осморегулирующими свойствами, а также нормализацией кальциевого и калиевого обмена в клетках, что повышает активность ферментов антиоксидантной защиты. Поскольку жесткий гликемический контроль далеко не всегда приводит к снижению риска микро- и макрососудистых осложнений СД, присоединение к стандартной сахароснижающей терапии Дибикора®, обладающего антиоксидантными свойствами, может существенно улучшить прогноз у больных СД2 и МС.
В нашей стране, характеризующейся почти повсеместным дефицитом таурина, включение Дибикора®в схемы лечения СД2 и МС особенно актуально, при этом нельзя забывать, что в популяции пожилых пациентов, у которых главным образом и развивается СД2, концентрация таурина в крови даже в отсутствие пищевого дефицита падает в 2 раза.
Выводы
1. У больных СД2 и МС при включении в комплексную терапию Дибикора® в дозе 0,5 г 2 раза в сутки отмечено снижение ИМТ, уменьшение ОТ и ОБ, а также соотношения ОТ/ОБ.
2. Улучшение антропометрических показателей на фоне применения Дибикора®сопровождалось улучшением параметров углеводного и липидного обмена – достоверным снижением уровней HbA1c, ГН, общего ХС, ТГ и ХС ЛПНП.
3. Всеми пациентами отмечена хорошая переносимость Дибикора®.