Печеночная энцефалопатия (ПЭ) является клиническим проявлением отека мозга, которое развивается у больных циррозом печени (ЦП) в ответ на действие различных нейротоксинов (преимущественно аммиака), свидетельствует о серьезном осложнении заболевания, нередко определяя прогноз поражения печени. ПЭ относится к нейропсихиатрическим синдромам и представляет, как правило, потенциально обратимое нарушение психомоторной, интеллектуальной, эмоциональной и поведенческой функций мозга в связи с метаболическими расстройствами, развивающимися вследствие окислительного стресса, электролитных и осмотических нарушений, нарушений церебрального энергетического обмена.
Патогенез печеночной энцефалопатии
Патогенез ПЭ не ясен. Наиболее полно объясняет механизмы развития ПЭ при ЦП “теория глии”, согласно которой дисфункция различных нейромедиаторных систем, эндогенные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс, возникающие при печеночноклеточной недостаточности и/или портосистемном шунтировании крови, вызывают отек и функциональные нарушения астроглии. Клинические исследования показали, что у больных ЦП нарушение гомеостаза в центральной нервной системе приводит к отеку ткани мозга [1]. Наличие слабого отека головного мозга у больных ЦП показано с помощью магнитно-резонансных методов количественного определения церебральной жидкости [2]. Изменения астроглии находят уже при минимальной ПЭ, нарастание отека приводит к усилению выраженности энцефалопатии. Вслед за этим повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера, изменяется активность ионных каналов, нарушаются процессы нейротрансмиссии и обеспечения нейронов макроэргическими соединениями, что и приводит к клиническим симптомам ПЭ [3]. Эпизоды клинически явной энцефалопатии провоцируются действием т. н. преципитирующих факторов, индуцирующих гипераммониемию, воспалительные цитокины, бензодиазепины, электролитные нарушения и способных усугублять отек астроцитов.
Развитию ПЭ у больных ЦП способствуют следующие факторы:
1. Нарушения электролитного баланса:
- диуретики;
- рвота;
- диарея.
2. Кровотечение:
- варикозно-расширенные вены пищевода и желудка;
- гастродуоденальные язвы;
- разрывы при синдроме Меллори– Вейса.
3. Препараты:
- психотропные средства;
- алкоголь.
4. Инфекции:
- спонтанный бактериальный перитонит;
- инфекции мочевыводящих путей;
- бронхолегочная инфекция.
5. Запоры.
6. Богатая белками пища.
Исследования энцефалопатии на лабораторных моделях указывают на важную роль окислительного стресса в патогенезе ПЭ, маркеры которого выявляются в ткани мозга больных циррозом печени, погибших при явлениях энцефалопатии. Среди эндогенных нейротоксинов ведущую роль в развитии ПЭ имеет аммиак. В здоровом организме образование и обезвреживание аммиака сбалансированы. Основная часть аммиака образуется в желудочно-кишечном тракте: в тонкой кишке клетки слизистой оболочки расщепляют глутамин до аммиака, а в толстой кишке аммиак образуется из белков и мочевины под воздействием кишечной микрофлоры. В печени обезвреживается 80 % аммиака с образованием мочевины и глутамина. При развитии портальной гипертензии венозная кровь, содержащая нейротоксины (аммиак или меркаптаны, образующиеся в результате разложения серосодержащих аминокислот бактериями кишечника), поступает из воротной вены в систему большого круга кровообращения через внутри- и внепеченочные коллатерали.
В результате снижения детоксирующей функции печени и развития коллатерального кровообращения при ЦП, а также нарушения внепеченочного расщепления аммиака в скелетной мускулатуре масса нейротоксинов проникает в головной мозг. Аммиак усиливает проницаемость гематоэнцефалического барьера, повышая концентрацию ароматических аминокислот в ткани головного мозга, что приводит к синтезу “ложных” нейротрансмиттеров и серотонина. Повышение концентрации аммиака увеличивает чувствительность серотониновых рецепторов, участвующих в регуляции сна и поведения. В астроцитах головного мозга происходит АТФ-зависимый процесс обезвреживания аммиака с образованием глутамата и глутамина. Повышение концентрации глутамина приводит к возрастанию осмотического давления в астроцитах и набуханию нейроглиальных клеток, что является морфологическим субстратом развития ПЭ.
С помощью магнитно-резонансной спектроскопии можно выявить повышенный пик глутамина в головном мозге [4]. Кроме того, существует связь между повышением уровня аммиака в крови и отеком ткани мозга, что сопровождается повышением внутричерепного давления. Меркаптаны и фенолы, образующиеся в кишечнике, ингибируют Na+/K+-АТФазу в мембранах нервных клеток и увеличивают транспорт ароматических аминокислот в головной мозг, тем самым усиливая нейротоксичность аммиака [5].
Значение аммиака в патогенезе ПЭ подтверждается усилением симптомов последней при приеме аммиакпродуцирующих веществ (например, белка) и исчезновением или уменьшением проявлений ПЭ при использовании безбелковой диеты. Однако не удалось выявить четкой связи между концентрацией аммиака в сыворотке крови и выраженностью симптомов ПЭ. Механизм нейротоксичности коротко- и среднецепочечных жирных кислот, образующихся из пищевых жиров под воздействием бактерий кишечника и вследствие неполного распада их в печени при печеночно-клеточной недостаточности, также связывают с торможением Na+/K+-АТФазы нейронов. Жирные кислоты тормозят синтез мочевины в печени, чем также способствуют гипераммониемии.
Таким образом, механизм развития ПЭ – многофакторный, он обусловлен повышенной чувствительностью головного мозга к различным нейротоксинам, аминокислотному дисбалансу, окислительному стрессу с развитием отека и дисфункции астроглии (см. рисунок). Частота выявления клинически манифестной ПЭ при ЦП различной этиологии составляет 30–45 %, а с учетом минимальной (латентной или субклинической) ПЭ, диагностируемой с помощью специальных тестов, частота энцефалопатии достигает 70–80 % [6]. В 25 % случаев ПЭ развивается в течение года после наложения трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта.
Рисунок. Патогенез развития печеночной энцефалопатии
Клинические стадии печеночной энцефалопатии
Выделяют несколько, как правило, последовательно развивающихся стадий ПЭ (см. таблицу). Клинические проявления ПЭ включают расстройства психики и нервно-мышечную симптоматику и варьируются от субклинических, выявляемых лишь специальными психометрическими тестами, до глубокой печеночной комы, которая является наиболее частой причиной смерти при ЦП. Изменения психики развиваются внезапно, особенно после приема большого количества белка, применения седативных препаратов или действия других преципитирующих факторов. Больные перестают ориентироваться в окружающей обстановке, совершают немотивированные поступки. Постепенно снижается память, развиваются изменения в эмоциональной сфере. Двигательные расстройства представлены экстрапирамидными симптомами, наиболее часто тремором, который распространяется на мышцы рук (астериксис). Большинство проявлений ПЭ обратимо при лечении, однако у некоторых больных она прогрессирует с развитием деменции, спастического парапареза, церебральной дегенерации и экстрапирамидных двигательных нарушений, обусловленных органическими нарушениями центральной нервной системы. В таком случае следует говорить о необратимой энцефалопатии, которая может частично регрессировать после удачной трансплантации печени.
Таблица. Стадии ПЭ в соответствии с критериями международной ассоциации по изучению болезней печени ( West-Haven в модификации Conn)
В последние годы выяснилось, что кроме явно выраженной ПЭ существует еще субклиническая, или латентная, форма ПЭ, получившая название минимальной печеночной энцефалопатии (МПЭ). Больные МПЭ не имеют субъективных симптомов заболевания, однако при специальных психометрических тестах (например, тест связи чисел на скорость реакции) демонстрируют явные нарушения функции головного мозга: снижение быстроты познавательной деятельности и точности тонкой моторики. Чаще всего выявляются дефицит внимания и моторные нарушения, что может реализовываться в невозможности обеспечения должного контроля, например, при управлении сложными механизмами (автотранспортом), а также нарушениями сна. H. Schomerus и соавт. (1981) оценивали способность к вождению автомобиля у 110 больных ЦП, из которых 60 % были признаны не способными к вождению, а 25 % – способными частично [7]. Бóльшая часть этих пациентов может причинить вред, работая по специальности, требующей концентрации внимания (диспетчерская служба, работа с движущимися механизмами, интеллектуальный труд и т. п.).
Результаты исследований свидетельствуют о широкой распространенности субклинической портосистемной энцефалопатии среди больных ЦП [4, 6, 7].
Диагностика печеночной энцефалопатии
Для выявления МПЭ используют психометрическое тестирование. Психометрические тесты позволяют также объективизировать нарушения функции центральной нервной системы и оценивать их в динамике при лечении МПЭ. Выделяют тесты, направленные на определение быстроты познавательной деятельности (связи чисел и тест число–символ), тесты для определения быстроты и точности тонкой моторики (тест линий и тест обведения пунктирных фигур). У больных с МПЭ страдает также оптико-пространственная деятельность, одним и вариантов нарушения которой является конструктивная апраксия – неспособность скопировать простой узор из спичек или специальных палочек. Конструктивная апраксия выявляется также в нарушении почерка [3]. В диагностике МПЭ имеет значение выявление всего комплекса признаков печеночноклеточной недостаточности, одним из проявлений которой является ПЭ. Поэтому наряду с оценкой портальной гипертензии (спленомегалия, асцит, варикозно расширенные вены пищевода, расширение портальной и селезеночной, а также верхних прямокишечных вен) необходимо исследовать состояние синтетической функции печени (уровень альбумина, протромбина, холестерина и холинэстеразы сыворотки, а также учитывать гипогликемию как маркер более тяжелого поражения печени). Клиническим проявлением печеночно-клеточной недостаточности являются асцит и отечноасцитический, геморрагический синдромы, прогрессирующая желтуха. Клиническое подозрение на наличие ПЭ может быть подтверждено определением концентрации аммиака в сыворотке крови, однако следует помнить об отсутствии четкой зависимости между концентрацией аммиака в крови и степенью ПЭ. Для подтверждения ПЭ используется электроэнцефалография, при которой изменения выявляются еще до появления биохимических и психических проявлений. Вызванные потенциалы головного мозга на слуховые или зрительные раздражители относятся к более чувствительным методам диагностики ПЭ, однако требуют специальной аппаратуры. Компьютерная и магнитно-резонансная томографии позволяют оценивать атрофические изменения в коре головного мозга и наличие отека головного мозга. Магнитно-резонансная спектроскопия также относится к высокочувствительным методам диагностики ПЭ, в т. ч. МПЭ.
Лечение минимальной печеночной энцефалопатии
ПЭ является серьезным и частым осложнением ЦП, которое может приводить к отеку мозга, печеночной коме и смерти, поэтому ранняя диагностика и своевременное лечение позволяют существенно улучшать прогноз и выживаемость больных. Лечение ПЭ начинается с выявления и устранения факторов, способствующих ее развитию (передозировка слабительных или мочегонных препаратов, инфекции, скрытые желудочно-кишечные кровотечения, прием седативных препаратов, алкоголя и др.). Необходимо исключить другие причины нарушения сознания у больных ЦП (гипоксию, гиперкапнию, гипо- и гипергликемию, сепсис, алкогольный психоз, ацидоз, уремию, гиповолемию). Наиболее признанной, хотя и неспособной объяснить все аспекты развития ПЭ, является гипотеза о ведущей роли аммиака в развитии ПЭ. Показано, что лечебные мероприятия, способствующие уменьшению образования аммиака (и других нейротоксинов) в кишечнике и препятствующие попаданию их в кровь, а также направленные на связывание аммиака в плазме крови, наиболее эффективны [8, 9]. Главным принципом лечения ПЭ является очищение кишечника от азотистых шлаков. При обострении ПЭ применяют высокие очистительные клизмы, в т. ч. сифонные. Проводят коррекцию питания с ограничением белка, который должен быть преимущественно растительным. Обязательным мероприятием является назначение осмотических слабительных. Роль лактулозы в уменьшении уровня аммиака довольно понятна: после приема внутрь лактулоза полностью достигает ободочной кишки, расщепляется лакто- и бифидобактериями, способствует их размножению и подавляет рост бактерий, разлагающих белок, утилизирует молочную кислоту, способствует поддержанию кислотно-щелочного баланса кишечника, снижая pH примерно до 4,0–4,5. Кроме того, ее осмотическое давление и стимулирующее действие могут приводить к слабительным эффектам. В результате действия лактулозы уменьшается образование и поглощение аммиака. Результаты исследований показывают, что лечение лактулозой может снижать уровень аммиака в крови, улучшает психометрические тесты, повышает качество жизни больных в области физической активности, психологии и общественных отношений.
В последние годы отмечено постепенное увеличение интереса к качеству жизни (КЖ) больных ЦП. Признанным инструментом оценки КЖ в настоящее время являются таблица измерения качества жизни ВОЗ (опросник) и ее сокращенный вариант. Отмечено, что у больных ЦП при развитии клинически очевидной ПЭ снижается КЖ в отношении сна, отдыха, развлечений, времяпрепровождения, здоровья и спорта. Исследований КЖ больных МПЭ мало, однако проведенные работы показывают влияние лактулозы на показатели физической активности, психологического состояния, социальных взаимодействий. В одном из последних исследований Z. Zeng и соавт. (2003) оценивали течение субклинической формы ПЭ у 60 больных ЦП: 20 больных контрольной группы, 20 больных, получавших короткий курс (8 недель) лактулозы в дозе 15–90 мл/сут, и 20 больных, получавших аналогичные дозы лактулозы в течение 24 недель. На 8-й неделе после начала эксперимента в группах, получавших лактулозу, наблюдалось значительное улучшение показателей теста связи чисел и теста число–символ по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). Уровень аммиака в крови и показатели теста связи чисел на 16-й неделе были значительно лучше в группе, получавшей лактулозу, по сравнению с двумя другими группами (р < 0,05). Через 24 недели распространенность ПЭ в контрольной группе составила 40 %, в группе больных, получавших лактулозу коротким курсом, – 30, а в группе, по- лучавшей препарат 24 недели, – 5 %.
Таким образом, показано, что длительное лечение лактулозой способствует снижению уровня аммиака в крови, улучшению психометрических тестов и КЖ больных МПЭ [10]. Несмотря на отсутствие клинических симптомов, у больных МПЭ отмечены изменения в их повседневной деятельности, учебе, работе, понимании, напряжении. Поскольку заболеваемость больных ЦП МПЭ высока, длительное применение лактулозы в дополнение к основному лечению может улучшить показатели тестов интеллектуальной деятельности и КЖ. Необходимо как можно раньше назначать больным МПЭ длительное лечение лактулозой с целью профилактики клинически очевидной энцефалопатии. Препарат принимают в дозах 15–60 мл/сут, подбирая оптимальное количество лактулозы для достижения дву-, трехкратной дефекации полуоформленным стулом. Основным нежелательным эффектом, наблюдающимся у небольшого числа больных, является вздутие живота в начале лечения. Оно обычно исчезает при длительном приеме препарата параллельно росту сахаролитической флоры кишечника.
К препаратам, снижающим уровень аммиака в крови, относится L-орнитин-L-аспартат, который увеличивает синтез мочевины в печени и глутамина в скелетной мускулатуре, что способствует утилизации аммиака. Препарат также используется в длительной терапии МПЭ. Суточные дозы препарата составляют от 12 до 27 г внутрь в зависимости от тяжести энцефалопатии. При неэффективности лечения препаратами первой линии или непереносимости лактулозы назначают невсасываемые антибиотики – рифаксимин в дозе 1200 мг/сут длительно (до 6 месяцев). По частоте нежелательных явлений его применение сравнимо с плацебо. Возможно использование комбинированной терапии небольшими дозами лактулозы (15–30 мл) и L-орнитина-L-аспартата (6–9 г), что позволяет уменьшать проявления астенического синдрома, улучшать когнитивные функции, а также снижать число эпизодов клинически выраженной энцефалопатии. Больным ЦП, получающим такое лечение, нет необходимости строго контролировать поступление белка с пищей, что также улучшает КЖ.