Саркоидоз – системное гранулематозное заболевание неизвестной этиологии, чаще всего вовлекающее легкие и внутригрудные лимфатические узлы [1]. У части больных наблюдают внелегочные проявления саркоидоза (сердце, почки, печень, селезенка, центральная нервная система), причем у 25 % из них регистрируют поражение кожи, которое нередко приобретает решающее значение в диагностике этого заболевания, а также оценке его прогноза [2].

Заболеваемость саркоидозом во всем мире имеет отчетливую тенденцию к росту. Особенно часто саркоидоз встречается в Скандинавии, а наименьшей его распространенность считают в островных странах Тихоокеанского региона, что, по-видимому, в определенной степени обусловлено тем, что значительное число случаев этого заболевания остается нераспознанным. Быстропрогрессирующее и злокачественное течение с ярким вовлечением органов-мишеней – характерная черта развития саркоидоза у афроамериканцев, у которых это заболевание практически всегда хронизируется [3].

Этиология саркоидоза по-прежнему неизвестна. Этиологическая общность саркоидоза и туберкулеза, предполагавшаяся из-за сходства морфологических изменений (гранулемы, состоящие преимущественно из гигантских клеток макрофагального ряда) в пораженных тканях, не подтвердилась: результаты исследований, направленных на обнаружение ДНК Mycobacteria tuberculosis в саркоидных гранулемах, как и попытки воспроизведения саркоидоза путем заражения M. tuberculosis экспериментальных животных, оказались безуспешными [4].

Саркоидные реакции с вовлечением внутригрудных лимфатических узлов, легочного интерстиция и кожи, патогенетически и морфологически не отличимые от “идиопатического” саркоидоза, развиваются при контакте с лекарственными препаратами, как предполагается, способными индуцировать соответствующие иммунопатологические реакции. Так, хорошо известна возможность формирования саркоидоза с поражением легких и кожи при применении противовирусных препаратов – интерферона альфа, в т. ч. пегилированного. Доказательством роли интерферона альфа в качестве этиологического фактора саркоидоза является полный регресс клинических проявлений заболевания после его отмены [5]. Известна также кожная гранулематозная реакция, морфологически и иммунологически полностью идентичная саркоидозу, возникающая после инъекции гиалуроновой кислоты [6].

Одной из теорий, объясняющих развитие саркоидоза, является концепция т. н. удара с последующим бегством (“hit and run”). Согласно этой теории, различные экзогенные факторы (бактерии, вирусы, лекарственные препараты и антитела к ним, а также различные гаптены) могут провоцировать развитие характерного для саркоидоза асептического гранулематозного воспаления, в дальнейшем прогрессирующего аутохтонно (для его поддержания не требуется присутствия инициировавшего агента). У части больных саркоидозом выявляются заметное ослабление реакции гиперчувствительности замедленного типа, анергия к туберкулину и фиксация определенных антител на клетках гранулем [2]. Увеличение частоты саркоидоза среди лиц, контактирующих с различными поллютантами, в т. ч. в концентрациях, более низких, чем вызывающие соответствующие специфические поражения легких, позволяет обсуждать этиологическую роль неорганических пылей при данном заболевании. В качестве вероятных причин саркоидоза также называют контакт с цирконием, глиноземом [1].

Семейные случаи саркоидоза указывают на возможный вклад генетических факторов в развитие данного заболевания [7]. Более того, носительство определенных генетических детерминант, по-видимому, может определять течение саркоидоза, в т. ч. особенности его клинических проявлений. Так, продемонстрировано, что определенные аллели HLA – DRB1*03 и DQB1*02, а также А/А-вариант гена фактора некроза опухолей α (ФНО-α) достоверно чаще наблюдаются у тех больных саркоидозом, у которых развивается узловатая эритема (УЭ) [8]. С острым течением саркоидоза (вариант Лефгрена, обязательным компонентом которого является УЭ) и благоприятным долгосрочным прогнозом ассоциировано также носительство аллеля HLA-DRB1*1101 [9]. Наличие же генов HLA-DR14 и HLA-DR15, наоборот, предрасполагает к хроническому течению саркоидоза, для которого появление УЭ не характерно [10]. При саркоидозе с УЭ также нередко обнаруживают носительство аллеля HLA-DRB1*13 [11].

Cреди других детерминант ассоциированной с саркоидозом УЭ называют также 173С-аллель гена, кодирующего фактор, ингибирующий миграцию макрофагов: его носительство обнаруживают среди 57 % больных саркоидозом с УЭ и только у 24 % пациентов с УЭ другого происхождения (р = 0,004) [12]. Полиморфизм гена NO-синтазы, напротив, не оказывает влияния на течение саркоидоза, в т. ч. на тип кожного поражения [13].

Результаты ряда исследований [8] свидетельствуют в пользу возможной роли полиморфизма гена, кодирующего ФНО-α, как фактора, определяющего развитие и течение саркоидоза, в т. ч. кожного. Так, при обследовании чешской популяции больных саркоидозом удалось установить взаимосвязь между носительством 308A-аллеля гена ФНО-α и вариантом Лефгрена, одним из ключевых признаков которого является УЭ [14]. S. Labunski и соавт. (2001) [15] выявили ассоциацию между носительством АII аллеля гена ФНО-α и синдромом Лефгрена. Взаимосвязь между полиморфизмом гена ФНО-α и течением саркоидоза объясняется тем, что определенные варианты этого гена обусловливают интенсивность продукции указанного фактора [16]. УЭ при саркоидозе также чаще наблюдается среди женщин – носительниц интрона 1 гена лимфотоксина α, сопряженного с геном ФНО-α [17].

Формирование УЭ при саркоидозе может быть также связано с носительством определенных вариантов генов, кодирующих воспалительные молекулы адгезии, в частности Е-селектин. Изучение вариантов гена Е-селектина в зависимости от А561С полиморфизма показало, что при саркоидозе в отличие от пациентов с УЭ, обусловленной другими заболеваниями, и контрольной группы здоровых лиц практически не встречается носительство аллеля С [18]. Следует подчеркнуть, что у больных саркоидозом сывороточная концентрация Е-селектина более чем в 3 раза превосходит таковую у здоровых представителей контрольной группы [19]. Более того, концентрация Е-селектина, как и другой молекулы адгезии – ICAM-1, в сыворотке крови отражает активность саркоидоза, в частности ассоциирована с активным лимфоцитарным альвеолитом [20]. По-видимому, расшифровка вклада отдельных генетических детерминант в развитие и прогрессирование саркоидоза может быть осуществлена при уточнении их взаимосвязи с отдельными вариантами кожного поражения – УЭ и специфическими формами кожного саркоида.

Дифференциация вариантов саркоидного поражения (см. таблицу) имеет принципиальное значение с точки зрения долгосрочного прогноза пациентов и выбора тактики их лечения, в т. ч. обоснования агрессивной иммуносупрессивной терапии. Опыт наблюдения за больными саркоидозом, в частности крупных проспективных исследований, например исследования ACCESS, четко свидетельствует в пользу того, что наличие узловатой эритемы ассоциировано с высокой вероятностью стабилизации и спонтанного регресса болезни, не требующего применения глюкокортикостероидов (ГКС) [21]. Специфическое саркоидное поражение кожи, при морфологическом исследовании образцов которой удается обнаружить характерные гигантоклеточные гранулемы, напротив, всегда отражает прогрессирование заболевания и формирование внелегочных проявлений [2]. Так, H. Okamoto и соавт. (1999) [22] продемонстрировали взаимосвязи саркоидоза кожи с саркоидным поражением сердца – одним из наиболее прогностически неблагоприятных проявлений заболевания. У большинства пациентов был отмечен аннулярный тип кожного поражения, реже – высыпания в виде узелков на лице. Прогрессирование поражения сердца сопровождалось развитием тяжелых нарушений внутрисердечной проводимости, у 4/5 пациентов потребовавших имплантации пейсмейкера.

Таблица.Варианты поражения кожи при саркоидозе.

В целом УЭ принято противопоставлять специфическому кожному саркоидному поражению, в т. ч. развивающемуся в рубцах [23]. УЭ типична только для острого варианта саркоидоза (синдром Лефгрена) и является маркером дебюта заболевания, отражает обострение саркоидоза, когда ее появление совпадает с увеличением активности поражения легких и других органов, иногда предшествует ему [1, 2]. Наряду с УЭ для синдрома Лефгрена характерны двустороннее симметричное увеличение бронхопульмональных и паратрахеальных лимфатических узлов, выявляемое при рентгенографии в виде характерного симптома “крыльев бабочки”, лихорадка, летучие артралгии, а также маркеры острофазового ответа – увеличение сывороточной концентрации С-реактивного белка, фибриногена, СОЭ.

Впервые выявленная УЭ требует проведения дифференциального диагноза с туберкулезом, стрептококковой инфекцией, иерсиниозом, болезнями Крона и Бехчета. УЭ наблюдается также при беременности; ее возникновение может быть спровоцировано приемом лекарственных препаратов (сульфаниламиды, эстрогенсодержащие оральные контрацептивы, бромиды). Описана также паранеопластическая УЭ [24, 25]. Однако самой частой причиной УЭ является именно саркоидоз [26, 27], с чем у всех пациентов, у которых констатирован ее дебют, обосновано выполнение рентгенографии грудной клетки, а возможно, и ее мультиспиральной компьютерной томографии. В целом УЭ, очевидно, встречается намного чаще, чем специфические варианты саркоидного кожного поражения.

Основным морфологическим субстратом УЭ является септальный панникулит, нередко сочетающийся с продуктивным васкулитом; клеточный состав воспалительного инфильтрата в септах изменяется в зависимости от длительности существования образования [28]. При микроскопическом исследовании ткани кожи, полученной из участков УЭ, саркоидные гранулемы выявить не удается [29].

В отличие от УЭ, как правило, очевидной клинически, диагноз специфического саркоидного поражения кожи всегда требует морфологического подтверждения с помощью биопсии. Одним из наиболее типичных саркоидных кожных элементов являются папулы [30], чаще локализующиеся на лице и имеющие окраску от розовой до синюшной, иногда гиперпигментированные. Поверхность кожи в области папул, как правило, мало изменена, они уступают надавливанию.

Cаркоидные бляшки по размерам превосходят папулы, поверхность их плоская [31]. Бляшки могут быть единичными и располагаться на лице, коже туловища и конечностей. Если саркоидных бляшек несколько, они, как правило, располагаются на симметричных участках кожи. При осмотре поверхности бляшек могут выявляться центральные участки атрофии, а также шелушение, в связи с чем их ошибочно принимают за псориатические или волчаночные элементы. Возможно казуистически редкое изъязвление саркоидных бляшек.

Ознобленная волчанка (lupus pernio) – одна из наиболее редких форм кожного саркоидоза: по данным H. Yanardag и соавт. (2003) [32], ее частота составляет 2,7 %, превосходя, таким образом, только частоту псориаформных саркоидных бляшек (0,9 %). Lupus pernio – один из наиболее прогностически неблагоприятных вариантов саркоидного поражения кожи, всегда ассоциированный с прогрессирующим легочным процессом. Плотные, длительно существующие элементы саркоидной ознобленной волчанки чаще всего локализуются на коже носа. Даже небольшие волчаночные папулы или бляшки нередко бывают сопряжены с выраженным гранулематозным поражением мягких тканей глазниц, носовых ходов, носоглотки и гортани вплоть до развития стридора [33].

Известен редко встречающийся ихтиазоформный вариант кожного саркоидоза, при котором саркоидная природа кожного поражения зачастую оказывается случайной находкой при морфологическом исследовании [34]. Ихтиазоформный саркоидоз всегда сочетается с легочным поражением и внелегочными проявлениями, в частности с увеитом.

Хорошо известным вариантом поражения кожи при саркоидозе считают т. н. феномен оживших рубцов, отражающий дебют болезни или нарастание ее активности. Интенсивность окраски подобных рубцов нарастает, они уплотняются, становятся болезненными. Биопсия кожи из рубцов почти всегда выявляет наличие характерных саркоидных гранулем, состоящих из гигантских клеток без зон казеозного некроза [35].

Близким к феномену оживших рубцов вариантом кожного поражения при саркоидозе является его развитие в местах татуировок, при этом локализация гранулем может полностью воспроизводить рисунок татуировки [36]. Необходимо иметь в виду, что образование саркоидных гранулем в татуировке может иметь реактивную природу, будучи индуцированными, инъецированными в кожу и подкожно-жировую клетчатку красителями. Подобная саркоидная кожная реакция может оставаться изолированной, не сопровождаясь поражением легких, внутригрудных лимфатических узлов и иных внутренних органов.

Саркоидоз кожи волосистой части головы может сопровождаться формированием рубцов, а также фокусов алопеции [37]. Описан и язвенный тип саркоидоза кожи: изъязвляться может непосредственно саркоидный элемент, кроме того, возможно появление саркоидных гранулем в уже существующих язвах другой этиологии, например трофических [38].

Число наблюдаемых атипичных вариантов кожного саркоидоза продолжает непрерывно увеличиваться. Так, описано саркоидное поражение кожи, имевшее вид диффузной индуративной эритемы [39]. Известен и казуистически редкий саркоидный ангиолюпоид Брока–Патрие, представляющий собой одиночную, мягкую синюшно-красную бляшку с множественными телеангиэктазиями на поверхности. Саркоидный ангиолюпоид Брока–Патрие локализуется преимущественно на коже носа и характеризуется сравнительно доброкачественным течением [40].

Саркоидные гранулемы могут локализоваться в подкожной жировой клетчатке – данная клиническая форма получила обозначение“подкожный саркоид Дарье–Русси” (ПСДР). Частота его среди больных системным саркоидозом составляет от 1,4 до 6,0 %; по некоторым данным, чаще заболевают женщины в возрасте 40–60 лет. Элементы ПСДР всегда уплотнены, чаще всего локализуются на верхних конечностях, располагаясь билатерально, но асимметрично. Эпидермис в участках ПСДР, как правило, не изменен [41]. Возможно казуистически редкое расположение элементов ПСДР на лице [42]. J. Maroval и соавт. (2005) [43] проанализировали клинические и гистопатологические особенности ПСДР у 10 больных. Как правило, очаги поражения обнаруживались на предплечьях и локтях, формируя у некоторых пациентов своеобразные тяжи. Более чем у половины больных в течение 2 лет наблюдения была констатирована спонтанная ремиссия ПСДР. Особой формой саркоидного поражения подкожно-жировой клетчатки, отличающейся от ПСДР, является фиброзирующий панникулит [44].

Клиническое и прогностическое значение саркоидного поражения кожи и/или подкожной жировой клетчатки во многом определяется тем, что его развитие почти всегда отражает нарастание активности и прогрессирование заболевания с увеличением выраженности легочного интерстициального процесса, вовлечением новых органов-мишеней [2]. С этой точки зрения особенно неблагоприятной прогностически является ознобленная волчанка. В связи с этим своевременная диагностика саркоидоза кожи принципиально важна, поскольку позволяет обосновать проведение тщательного обследования, направленного на выявление саркоидного поражения внутригрудных лимфатических узлов, легочного интерстиция, а также других органов (сердце, печень, селезенка, почки). Кроме того, динамика саркоидного поражения под действием проводимого лечения может, очевидно, рассматриваться как один из наиболее демонстративных и надежных маркеров его эффективности.

Общепризнанно, что применение системных ГКС при УЭ, наблюдающейся среди больных синдромом Лефгрена, нецелесообразно и даже может способствовать хронизации саркоидоза [3]. В связи с этим лечение УЭ при синдроме Лефгрена ограничивается назначением нестероидных противовоспалительных препаратов, позволяющих купировать или по крайней мере уменьшать выраженность признаков острофазового ответа (лихорадка, артралгии). В качестве симптоматической терапии при УЭ возможно местное назначение мазей с ГКС.

Назначение ГКС внутрь (преднизолон 20–60 мг/сут в течение 4–6 недель) и внутривенно, в т. ч. в сверхвысоких дозах, можно считать оправданным при большинстве вариантах специфического саркоидного поражения кожи; одновременно с их помощью может быть достигнута стабилизация поражения внутригрудных лимфатических узлов, легких и других внутренних органов [36]. Оптимальные режим и сроки применения ГКС при кожном саркоидозе, в т. ч. выбор дозы в зависимости от его конкретной клинической формы, нуждаются в дальнейшем уточнении. Возможны также инъекции глюкокортикостероидных препаратов, например триамцинолона, в очаги поражения. В качестве альтернативы или дополнения к ГКС, особенно при наличии резистентности к ним или развитии их нежелательных эффектов, рассматривают препараты 4-аминохинолинового ряда (гидроксихлорохин) [45], талидомид [46], а также некоторые цитостатики (метотрексат) [47].

Несмотря на то что неоднократно были описаны саркоидные кожные реакции, индуцируемые антагонистами ФНО-α [48], применение этих препаратов рассматривают в качестве одного из перспективных подходов к лечению саркоидоза кожи, в т. ч. не отвечающего на стандартные терапевтические схемы. Представления об эффективности антагонистов ФНО-α опухолей пока основаны главным образом на отдельных наблюдениях, тем не менее свидетельствующих в пользу того, что эти препараты позволяют достигать ремиссии кожного процесса и поражения внутренних органов, в т. ч. генерализованного [49]. При кожном саркоидозе с успехом применяют как инфликсимаб, так и адалимумаб [50]; этанерсепт считают менее эффективным. Ориентируясь на опубликованные описания клинических наблюдений, можно сделать вывод о том, что способность моноклональных антител к ФНО-α тормозить прогрессирование и распространение кожного саркоидного процесса наиболее выражена при их назначении в максимальных дозах [51].

Для лечения саркоидного поражения, в т. ч. ознобленной волчанки, успешно применяют лазер на красителях с ламповой накачкой [52]. Данные об эффективности фотодинамической терапии при кожном саркоидозе пока немногочисленны [53]. По-видимому, убедительные доказательства в пользу эффективности и безопасности этого метода лечения могут стать аргументом в защиту его более широкого применения больными саркоидозом, которое, возможно, позволит уменьшить дозу и продолжительность применения ГКС.

При изменяющем внешность и/или инвалидизирующем саркоидном поражении кожи, например ознобленной волчанке, возможны реконструктивные оперативные вмешательства, хотя их проведение сопряжено с определенным риском реактивации саркоидоза. Показания к хирургическому вмешательству при кожном саркоидозе, очевидно, следует определять строго индивидуально – с учетом тяжести процесса и активности саркоидного поражения внутренних органов.

Саркоидоз кожи, как и другие органные проявления этого заболевания, отличается значительным полиморфизмом клинических признаков. Диагноз саркоидоза кожи, всегда требующий морфологического подтверждения с помощью биопсии, диктует необходимость тщательного обследования, направленного на исключение поражения внутригрудных лимфатических узлов, легких, а также других внутренних органов. Нередко кожное поражение у пациентов с ранее обнаруженным саркоидозом свидетельствует в пользу прогрессирования заболевания и, как правило, связанного с ним значительного ухудшения прогноза, что требует начала или интенсификации иммуносупрессивной терапии. Сам по себе кожный саркоидоз может приводить к косметическим дефектам, иногда инвалидизирующим. В связи с этим саркоидоз кожи требует соответственной “настроенности” врача при его диагностике, а стратегия его своевременного выявления и выбора оптимального лечения нуждается в дальнейшей оптимизации.

Информация об авторах:
Кирдаков Дмитрий Федорович – аспирант кафедры кожных и венерических болезнейФППОВ ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова”.
E-mail: dkirdakov@yandex.ru;
Фомин Виктор Викторович – доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и профболезней
МПФ, декан факультета довузовского образования ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова”.
Потекаев Николай Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, директор Московского центра дерматовенерологиии косметологии Департамента здравоохранения Москвы, заведующий кафедрой кожныхболезней и косметологии Московского факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова