На сегодняшний день не вызывает сомнений тот факт, что почка играет ведущую роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на современные методы обследования, высокие технологии и огромное число исследований, посвященных изучению кардиоренального синдрома, до сих пор нельзя однозначно сказать, каким образом развивается поражение почки при сердечно-сосудистой патологии. В последнее время высказывается концепция, согласно которой в первую очередь в патологический процесс вовлекается тубулоинтерстициальная ткань (ТИТ), а отнюдь не клубочковый аппарат почки с развитием гиперфильтрации, микроальбуминурии (МАУ), протеинурии. Причем поражение ТИТ может быть не манифестацией нефропатии, а подлежащим механизмом ее развития [1].
ТИТ – это не просто пассивное пространство, в котором находятся “истинные” функциональные единицы: нефроны и сосуды. Интерстиций участвует практически во всех обменных процессах между канальцами и сосудами почечной паренхимы и медиирует их. Он влияет на клубочковую фильтрацию опосредованно через канальциево-клубочковую обратную связь, на рост и дифференцировку паренхиматозных клеток, определяет эластичность перитубулярных сосудов. Клеточные элементы интерстиция продуцируют ряд местных и системных гормонов [2].
Для сердечно-сосудистых заболеваний характерно развитие первичной хронической тубулоинтерстициальной нефропатии (ТИН), наиболее частой причиной которой является артериальная гипертензия (АГ). Подгруппа ТИН, вызванных ишемическими сосудистыми заболеваниями, имеет общую морфологическую картину – дегенерацию канальцев, интерстициальный фиброз, инфильтрацию мононуклеарными воспалительными клетками. Вовлечение сосудистого компонента, которое происходит гораздо позже при первичной ТИН, в свою очередь вносит вклад в ее прогрессирование [3].
В соответствии с традиционными взглядами при АГ поражение почек начинается с поражения артерий среднего и мелкого калибра (в виде гипертрофии миоинтимы и медии, дегенерации гиалина и склероза). Это приводит к передаче системного артериального давления (АД) на капилляры клубочка и гломерулосклерозу, ишемии последующих структур нефрона, канальциевой атрофии и интерстициальному фиброзу. W. Kriz и соавт. [4] объяснили дополнительный гистопатологический путь поражения ТИТ при первичном поражении клубочков. Дегенеративные и воспалительные процессы вызывают формирование клеточных мостов и фибротическую адгезию между сосудистым клубочком и Боуменовой капсулой, что вызывает отклонение части клубочкового фильтрата в перигломерулярную область. Эта “неправильно” направленная моча, как и утечка белков в канальциевую мочу, вызывает интерстициальное воспаление и поражение канальцев, потерю функционирующих нефронов.
Согласно новой концепции, первым этапом поражения почки при АГ является повреждение именно канальцев и интерстиция. L. Tylicki и соавт. показали повышение экскреции с мочой маркеров поражения канальцев (N-ацетил-β-D-глюкозаминидазы) у пациентов с нелеченой первичной АГ без клинических симптомов сосудистых или клубочковых повреждений [5]. Предполагается, что при воспалении ТИТ в процесс вовлекаются цитокины, факторы роста, вазоактивные молекулы и свободные радикалы кислорода, которые вносят вклад в развитие поражения почечных клубочков и сосудов.
Сегодня известно [6], что при определенных заболеваниях, таких как сахарный диабет (СД), увеличение интерстициального фиброза напрямую коррелирует со снижением клиренса креатинина. Напротив, степень поражения клубочкового аппарата не коррелирует значимо с почечными исходами. Это происходит в связи с тем, что перигломерулярный фиброз может привести к перитубулярному рубцеванию и формированию барьера на пути потока в проксимальный каналец. В данной ситуации клубочек может быть структурно нормальным, но не иметь канальца. Число таких “атубулярных” клубочков намного превосходит число клубочков с глобальным склерозом на модели почечной абляции, что подтверждает следующую теорию: относительно сохранная клубочковая структура не подразумевает нормального функционирования нефрона. Это объясняет преимущественное значение поражения ТИТ при сердечнососудистой патологии по сравнению с клубочковым аппаратом, в связи с чем своевременное адекватное воздействие на ТИТ с помощью лекарственных препаратов обеспечит сохранение или улучшение почечной функции и прогноза пациента.
В связи с этим возникает вопрос выбора антигипертензивного препарата для воздействия на ТИТ и почечную функцию в целом. Основой для решения данного вопроса служит изучение патогенеза поражения ТИТ, важным звеном которого является активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Главным агентом, через который реализуется негативное влияние РААС на почки, является ангиотензин II, который, взаимодействуя с рецепторами 1-го типа на поверхности клеток-мишеней, приводит к стойкому спазму гладкомышечных клеток сосудистой стенки с последующим сужением просвета артерий, обусловливающим рост АД. Кроме того, ангиотензин II значительно снижает экскрецию натрия, активирует внутриклеточные сигнальные системы и воспаление, которые запускают процессы фиброза, а также приводит к значительному нарушению эндотелиальной функции и возникновению оксидативного стресса. Поэтому лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) крайне выгодно с точки зрения не только антигипертензивного воздействия, но и восстановления физиологической активности эндотелиальных клеток, через которое реализуется ангиои нефропротективный эффекты. Преимуществами БРА над ИАПФ можно считать механизм действия, полностью устраняющий негативное влияние ангиотензина II, и лучшую переносимость при сопоставимом антигипертензивном действии [7]. Результаты ряда клинических исследований показали эффективность БРА в лечении почечной дисфункции. Однако существуют доказательства того, что препараты даже из одного класса могут различаться по их влиянию на почечную функцию.
Не зависимые от антигипертензивного действия эффекты изучались и были доказаны в клинических исследованиях для ирбесартана, лозартана и телмисартана [8]. Остановимся подробнее на ирбесартане как БРА, плейотропные эффекты и нефропротективное действие которого доказаны в многочисленных исследованиях как на до-, так и на клинической стадиях. Высокая клиническая эффективность ирбесартана объясняется особенностями его молекулярного строения. В исследовании японских ученых ирбесартан (с циклопентановым кольцом) сравнивали с лозартаном (с хлоридной группой). Анализировали аффинность к рецепторам, продукцию инозитола фосфата (ИФ), моноцитарного хемоаттрактанта протеина-1 (MХП-1) и адипонектина. По сравнению с лозартаном ирбесартан показал бoльшую аффинность к ангиотензиновым рецепторам 1-го типа (AT1-рецепторам), более медленную рецепторную диссоциацию и значительно бoльшую степень обратного агонизма в отношении продукции ИФ. На основании моделирования молекулы комплекса БРА и AT1-рецептора и исследования мутагенеза показано, что фенильная группа в Tyr113 у AT1рецептора и циклопентановое кольцо ирбесартана могут формировать гидрофобное взаимодействие, которое сильнее, чем при взаимодействии лозаратана с AT1-рецептором. Важно, что ирбесартан ингибировал образование MХП-1 в бoльшей, чем лозартан, степени. Данный эффект был опосредован ингибированием активации ядерного фактора κB, не зависимого от AT1-рецепторов эндотелиальных клеток коронарных сосудов человека. Кроме того, ирбесартан, но не лозартан стимулировал продукцию адипонектина через рецептор γ в адипоцитах типа 3T3-L1, а не в самом AT1-рецепторе. Таким образом, различия молекулярной структуры сартанов обусловливают значимые различия в действии, которые реализуются как через AT1рецепторы, так и посредством других механизмов [9].
Доказано, что нефропротективные свойства ирбесартана в большой степени реализуются за счет его воздействия на эндотелиальную функцию и оксидативный стресс. Так, A. Whaley-Connell и соавт. изучали на модели трансгенных крыс с геном Ren-2 влияние ирбесартана на оксидативный стресс и ассоциированные с этим структурные и функциональные изменения почек по сравнению с ингибитором ренина. У трансгенных крыс наблюдались повышение систолического АД, альбуминурия, возрастание уровня 3-нитротирозина, а также изменение ультраструктуры почек (стирание ножек подоцитов и уменьшение содержания специфичного для подоцитов белка нефрина).
Структурные и функциональные изменения сопровождались повышением уровня ангиотензина II в коре почек и экспрессии субъединицы NADPH-оксидазы (NOX2). Эти нарушения нивелировались при лечении как ингибитором ренина, так и ирбесартаном, что подтверждает роль медиируемого РААС оксидативного стресса [10].
В другой экспериментальной работе T. Matsui и соавт. изучали диабетическую нефропатию in vitro в связи с отсутствием данных о перекрестном влиянии РААС и оси “конечные продукты гликирования (КПГ) – их рецепторы (рКПГ)” на поражение клеток канальцев, что более важно, чем поражение клубочков в рамках прогностической значимости поражения почек при СД. Авторы изучали влияние ирбесартана на апоптоз клеток канальцев, вызванный КПГ. Выявлено, что ирбесартан ингибировал повышение уровня мРНК рКПГ, вызванное КПГ, снижал продукцию свободных радикалов кислорода в клетках проксимальных канальцев почки человека. Апоптоз, интенсификация воспаления, повышение экспрессии генов тромбо- и фиброгенеза в клетках канальцев также блокировались ирбесартаном. Результаты исследования подтвердили, что ирбесартан обладает протективными свойствами в отношении почечных канальцев [11].
Влияние ирбесартана на эндотелиальную дисфункцию изучалось в сравнительном исследовании с атенололом, в котором 34 пациента с АГ были рандомизированы в 2 группы – 150–300 мг ирбесартана 1 раз в сутки и 50–100 мг атенолола. Кровоток на предплечье измеряли с помощью окклюзионной плетизмографии во время интраартериальной инфузии метахолина и нитропруссида натрия для оценки эндотелий-зависимой (ЭЗВД) и эндотелий-независимой вазодилатации. По результатам исследования оба препарата привели к сопоставимому снижению АД (со 171/107 до 158/98 мм рт. ст.; p < 0,05) и повысили ЭЗВ (кровоток увеличился с 325 ± 29 до 411 ± 41 %; p < 0,05) [12].
В настоящее время наиболее надежным и доступным маркером эндотелиальной дисфункции является МАУ, которая наряду с протеинурией обозначена в рекомендациях European Society of Hypertension пересмотра 2009 г. в качестве одного из приоритетных показаний к назначению БРА [13].
Безусловно ирбесартан доказал способность снижать уровень МАУ и протеинурии в ряде крупных клинических исследований. Крайне значимой в истории изучения ирбесартана стала программа PRIME (Program for Irbesartan Mortality/Morbidity Evalation), которая состояла из двух клинических испытаний, причем ее целью являлась демонстрация нефропротективных эффектов ирбесартана у больных СД 2 типа с АГ как на ранней (исследование IRMA II), так и на поздней (исследование IDNT) стадиях диабетической нефропатии [14].
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании IRMA-2 (Irbesartan MAU in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes) приняли участие 590 больных АГ, страдающих СД 2 типа и МАУ. Пациенты получали плацебо или ирбесартан в дозе 150 мг, или ирбесартан в дозе 300 мг. После двух лет лечения выявлено, что нефропатия реже развивалась у пациентов, получавших ирбесартан (у 9,7 % – на ирбесартане 150 мг и у 5,2 % – на ирбесартане 300 мг), чем плацебо (14,9 %). Экскреция альбумина нормализовалась у 34 % пациентов, получавших 300 мг ирбесартана, против 24 % на ирбесартане в дозе 150 мг и 21 % – на плацебо, т. е. был выявлен дозозависимый эффект ирбесартана: высокая доза в нефропротекции более эффективна, чем низкая. Достоверное снижение риска развития протеинурии отмечено только при применении ирбесартана в дозе 300 мг.
Нефропротективный эффект ирберсартана подтвердился во втором двойном слепом проспективном рандомизированном исследовании IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) с участием 1715 больных СД 2 типа с поражением почек (протеинурией и повышением уровня креатинина крови) при сравнении с амлодипином и плацебо. Средний период наблюдения составил 2,6 года. Риск развития первичной конечной точки (смерти от всех причин, удвоения концентрации креатинина в плазме крови и терминальной хронической почечной недостаточности – ХПН) в группе ирбесартана был на 23 % (p = 0,006) ниже, чем в группе амлодипина, и на 20 % (p = 0,02) чем в группе плацебо. При этом риск удвоения исходного уровня креатинина при лечении ирбесартаном был ниже по сравнению с группой плацебо (на 33 %; р = 0,003) и группой амлодипина (на 37 %; р < 0,001). У пациентов, принимавших ирбесартан, вероятность развития терминальной ХПН снижалась на 23 % (р = 0,07), чего не наблюдалось в двух других группах. В исследовании было также показано, что риск развития общей комбинированной точки (первичной конечной точки в сочетании со вторичной точкой – сердечнососудистой смертью, нефатальным инфарктом миокарда, инсультом, госпитализацией по поводу сердечной недостаточности) в группе ирбесартана снижался на 16 % по сравнению с амлодипином (p = 0,043) и плацебо (p = 0,035). Различий между амлодипином и плацебо по клиническим эффектам выявлено не было. Таким образом, результаты исследования IDNT подтвердили благоприятное влияние ирбесартана на функцию почек при уже выраженной нефропатии [14].
Однако на сегодня известно, что протеинурия – это не только маркер прогрессирования поражения почек, но и медиатор этого процесса. Протеинурия приводит как к повреждению базальной мембраны клубочков, так и к воспалению, а также к фиброзу в клетках проксимальных канальцев, в связи с чем важно применять препараты, которые помимо антигипертензивного действия обладают антифибротическим эффектом [15].
Антифибротический эффект ирбесартана (влияние на экспрессию фактора роста соединительной ткани CTGF [connective tissue growth factor] и гладкомышечного α-актина в ТИТ) изучали на экспериментальной модели крыс с диабетической нефропатией. По сравнению с группой ирбесартана в контрольной группе глюкоза плазмы крови, отношение веса почки к массе тела, МАУ и интерстициальный фиброз были достоверно более выраженными (p < 0,01). Лечение ирбесартаном привело к улучшению данных параметров, кроме того, экспрессия CTGF и α-актина в ТИТ почки былa гораздо выше в контрольной группе (p < 0,01) [16].
В эксперименте на крысах со снижением почечной массы (нефрэктомия 5/6 почечной массы) и хроническим тубулоинтерстициальным фиброзом ирбесартан предотвращал повышение АД и тубулоинтерстициальный фиброз. Иммуногистохимический анализ показал, что возможный механизм действия ирбесартана – это снижение экспрессии белков TGFbeta1 (transforming growth factorbeta1), p-smad2, AT1R и p-p38 MAPK [17].
Влияние ирбесартана на тубулоинтерстициальный фиброз был доказан также in vitro для человека. T. Matsui и соавт. изучали способность ирбесартана ингибировать апоптоз клеток проксимальных канальцев, вызываемый альбумином. Бычий сывороточный альбумин (БСА) усиливал оксидативный стресс в культуре клеток проксимальных канальцев человека, причем он блокировался при применении ирбесартана. Препарат также блокировал индуцированную БСА апоптотическую гибель клеток, а также образование ингибитора активатора плазминогена 1 и TGFbeta1 в клетках канальцев. Таким образом, выявлена патофизиологическая связь между РААС, перегрузкой альбумином при апоптозе и повреждением клеток проксимальных канальцев. Блокада РААС ирбесартаном оказывает протективное действие на клетки канальцев путем, устраняя негативное воздействие альбумина [15].
Изучение нефропротективных свойств ирбесартана не прекращается. Исследователи ищут новые возможности применения данного БРА. Так, по данным ClinicalTrials.gov, в настоящее время идет набор пациентов в исследование “Сохранение остаточной почечной функции у пациентов на гемодиализе, получающих ирбесартан, –двойное слепое рандомизированное исследование”. Будут также изучать влияние препарата на сердечно-сосудистые исходы. Актуальность этого исследования определяется прогрессирующим снижением почечной функции у пациентов на гемодиализе (примерно на 30 % в год), что приводит к ухудшению качества жизни, росту заболеваемости и смертности. Основой данного исследования стала гипотеза о том, что ирбесартан способен замедлять снижение почечной функции, гипертрофию левого желудочка и жесткость артерий через год лечения [18].
Другим важным аспектом применения лекарственных средств является экономическая эффективность в связи с необходимостью длительного или пожизненного их применения. Ирбесартан доказал свою экономическую выгоду по сравнению с валсартаном и лозартаном у пациентов с АГ. С учетом влияния на нефропатию как на ранней, так и на поздней стадиях диабетической нефропатии ирбесартан показал экономическую эффективность по сравнению со стандартной терапией, включающей β-адреноблокаторы, диуретики и недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, на всех стадиях заболевания почек и преимущество перед лозартаном на поздних стадиях поражения почек [19].
При сравнении действия лозартана и ирбесартана у пациентов с АГ и диабетической нефропатией группа ученых показала, что ирбесартан помимо более значимого и длительного гипотензивного эффекта экономически более выгоден [20].
Таким образом, класс БРА, в частности ирбесартан, доказавший свои нефропротективные свойства (причем в отношении как клубочкового аппарата, так и ТИТ) как in vitro и на экспериментальных моделях животных, так и в очень крупных рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с АГ и СД 2 типа, может рассматриваться в качестве терапии первой линии у пациентов с АГ, особенно категории высокого риска осложнений, к которой относят пациентов с СД и поражением почек. Данный класс антигипертензивных препаратов перспективен в связи с рядом потенциальных, еще недостаточно изученных свойств – антифибротических, противовоспалительных, а также возможности сохранения почечной функции у пациентов на гемодиализе.
Информация об авторах:
Арутюнов Григорий Павлович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии РГМУ.
E-mail: arut@ossn.ru;
Оганезова Лиана Григорьевна – кандидат медицинских наук, кафедра терапии РГМУ