Роль циркадной системы в развитии метаболических нарушений


Джериева И.С., Волкова Н.И.

ГОУ ВПО “Ростовский государственный медицинский университет” Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Ростов-на-Дону
В основе современного взгляда на механизмы регуляции метаболических процессов циркадной системой лежит гипотеза английских ученых E.M Scott and P.J. Grant о нарушении древней, эволюционно закрепленной адаптации к сезонным изменениям окружающей среды. Предполагается, что нарушение сезонных и суточных ритмов является основным условием для возникновения ожирения, артериальной гипертензии и сахарного диабета 2-го типа. Важное место в этой системе принадлежит мелатонину, который вызывает ритмическую экспрессию “генов часов” (Clock/Bmal) в периферических органах через свои рецепторы (М1, М2, NMRs) и осуществляет синхронизацию физиологических процессов организма человека с условиями окружающей среды путем воздействия на метаболизм (гомеостаз глюкозы, синтез липидов, адипогенез) и гемодинамические показатели (артериальной давление (АД), прокоагулянтная активность). Важное значение в структуре циркадных нарушений принадлежит феномену постоянства света, который не подвержен сезонным и суточным колебаниям.

В поисках первопричины стремительного нарастания метаболического синдрома (МС), английские ученые E.M. Scott и P.J. Grant выдвинули весьма интересную гипотезу о нарушении древней, эволюционно закрепленной адаптации к сезонным изменениям окружающей среды [1]. Развивая положение O’Neel об “экономном генотипе” как средстве выживания [2], они предположили, что нарушение сезонных и суточных ритмов в условиях научно-технического прогресса является основным условием для возникновения ожирения, артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета 2 типа.

Для лучшего понимания сути этой гипотезы необходимо вспомнить, как осуществляется сезонная и/или суточная регуляция физиологических процессов. Управление последними – это прерогатива т. н. циркадной (циркадианной), или околосуточной, системы [3]. Центром данной системы является главный водитель ритма биологической активности – супрахиазмальное ядро гипоталамуса (СХЯ), которое генерирует собственные ритмические вариации (колебания) с периодом около 25 часов [4]. Для синхронизации этих колебаний с окружающей средой необходимы постоянные, регулярно повторяющиеся сигналы об изменениях, происходящих в ней. Источники этих сигналов называются синхронизаторами, и они весьма разнообразны. Но главный синхронизатор – это свет. Фотоны света, т. е. световая энергия, воспринимаются особыми меланопсинсодержащими ретиноидными рецепторами, которые по ретино-гипоталамическому тракту передают этот невизуальный энергетический сигнал биологическим часам – СХЯ, повышая его восприимчивость к внешним сигналам, т. е. синхронизируя внутреннее время с внешним [5]. Соответствующий сигнал от СХЯ передается паравентрикулярным ядрам гипоталамуса и по проводящим путям грудного отдела спинного мозга достигает симпатических нейронов верхнего шейного сплетения. Сигналы из этого сплетения регулируют синтез мелатонина и активность симпатической и парасимпатической систем. Происходит этот процесс следующим образом. В темное время суток в симпатических окончаниях увеличиваются выработка и высвобождение норадреналина, который стимулирует синтез мелатонина шишковидной железой [6].

Каковы же функции мелатонина с позиций современных знаний? Несколько замечательных открытий последнего времени позволили по-новому взглянуть на предназначение “гормона ночи”.

Хорошо известно, что около 10 % всех клеток нашего организма работают в циркадном ритме. Этот ритм осуществляется благодаря деятельности генов часов. Они обнаружены практически во всех тканях и органах человеческого организма (CLOCK, BMAIL). Каждый орган имеет собственный специфично отрегулированный циркадианный ритм (частота сердечных сокращений, синтез холестерина в печени, скорость клубочковой фильтрации), который определяется генной экспрессией [7].

Молекулярные исследования последнего десятилетия выявили прямую связь между генами часов и регуляцией метаболизма, включая гомеостаз глюкозы [8], синтез липидов [9], адипогенез [10]. Два основных гена циркадной системы (Clock/Bmal) участвуют в дневной регуляции уровня глюкозы и триглицеридов [8], а Bmal I регулирует синтез липидов и адипогенез [10].

Мелатонин вызывает ритмическую экспрессию генов часов в периферических органах через свои рецепторы. На сегодняшний день известны два вида мембранных рецепторов (М1 и М2) и ядерный рецептор NMRS [11]. Ядерный рецептор к мелатонину относится к семейству RORS,, т. е. к группе рецепторов, которые находятся практически в любом органе и ткани [12]. Существует мнение, что через эти рецепторы мелатонин способен вызывать экспрессию генов времени. Недавние эксперименты показали, что ритмическое воздействие мелатонина на культуру адипоцитов вызывает соответствующую ритмическую экспрессию генов часов (Clock/Bmal), т. е. мелатонин можно рассматривать как регулятор жизнедеятельности жировых клеток. Экспрессия этих генов обеспечивает также активацию генов, регулирующих гомеостаз глюкозы, активность адипоцитов, гепатоцитов, активатора ингибитора плазминогена, деятельность сердца и печени [13]. Другими словами, мелатонин является гормональным посредником, который передает данные об изменениях окружающей среды внутренним органам, что и обеспечивает соответствие физиологических процессов организма времени суток.

Регулирующее влияние мелатонина на плазменный уровень глюкозы доказано несколькими фактами. Во-первых, при удалении эпифиза исчезают нормальные суточные изменения глюкозы, т. е. ее уровень не возрастает перед пробуждением и не снижается в ночное время [14]. Во-вторых, разрушение супрахиазмального ядра приводит к уменьшению продукции мелатонина, что нарушает гомеостаз глюкозы [15]. В-третьих, открыт механизм, посредством которого эпифизарный гормон влияет на инсулиновую чувствительность. Этот механизм заключается в следующем. Клеточные мембраны, гепатоцитов и адипоцитов имеют рецепторы к мелатонину. При взаимодействии со своими рецепторами мелатонин фосфорилирует тирозинкиназу. Инсулин взаимодействует со своими рецепторами аналогично. Таким образом, количество внутриклеточной тирозинкиназы увеличивается, соответственно влияя на плазменный уровень глюкозы. Следовательно, уровень мелатонина определяет чувствительность печени и жировой ткани к инсулину [16, 17].

Рассмотрим регулирующее влияние мелатонина на жировую ткань и вес тела.

Жировая ткань находится в особых отношениях с мелатонином. Выше уже описывалось, что адипоциты содержат собственные, вполне независимые гены часов, экспрессию которых определяет мелатонин, и, соответственно, деятельность жировых клеток меняется в зависимости от времени суток. Этот регулирующий механизм истощается при ожирении, что дает основание связывать изменение чувствительности внутриклеточного часового механизма адипоцитов с увеличением внутриклеточного жира [18].

В эксперименте D.D. Rasmussen и соавт. показали, что постоянное применение мелатонина подавляет накопление абдоминального жира у крыс среднего возраста [19]. Данное исследование было спланировано как исследование в перекрестных группах. Первая группа (группа А) крыс получала мелатонин. По прошествии 12 недель у этих животных наблюдалось снижение концентрации инсулина и лептина, снижение массы тела с преимущественным уменьшением интраабдоминального жира, возрастание температуры тела и физической активности. Далее у животных этой группы мелатонин был отменен, а согласно методике перекрестных групп, назначен тем животным (группа Б), которые до того не получали изучаемое вещество. В результате через 12 недель отмечено увеличение веса у крыс, не получавших мелатонин, в то время как получавшие продемонстрировали изменения, аналогичные изменениям в группе А.

Таким образом, была показана тесная связь между уровнем мелатонина и основным компонентом МС – абдоминальным ожирением [20]. Кроме того, важно отметить, что показатели липидного обмена крыс, получавших мелатонин, приблизились к аналогичным показателям крыс более молодого возраста. Полученные результаты дают основание предположить, что ассоциированное с возрастом снижение уровня мелатонина уменьшает физическую активность, инсулиновую чувствительность и приводит к росту инсулинорезистентности, накоплению подкожно-жировой клетчатки в абдоминальной области и развитию МС [20].

Показано регулирующее влияние мелатонина на артериальное давление (АД).

Одним из компонентов МС является АГ. В работах российских и зарубежных ученых показано, что этот важнейший гемодинамический показатель имеет суточные вариации [21, 22]. Так, в классической работе Millar-Craig и соавт. с использованием длительного интраартериального мониторирования было ультимативно установлено, что АД снижается во время сна и повышается в утренние часы [22].Это исследование продемонстрировало важность оценки суточного ритма АД при лечении пациентов с АГ. Однако около 30–35 % пациентов с АГ относятся к категории “non-dipper”. Как правило, этот феномен ассоциируется с ожирением [23], инсулиновой резистентностью [24] и является важным фактором развития сердечно-сосудистых осложнений, а также смертности [25].

В течение последних 20 лет были проведены как экспериментальные, так и клинико-исследовательские работы, продемонстрировавшие влияние мелатонина на суточный ритм АД.

Так, у крыс линии SHR (spontaneously hypertensive rats) был выявлен сниженный уровень гормона эпифиза, и его продукция с возрастом уменьшалась быстрее, чем у нормотензивных крыс [26]. Применение в течение 6 недель препарата мелатонина у гипертензивных животных привело к снижению АД, уменьшению тахикардии и активности ренина плазмы [27].

Положительное влияние мелатонина на уровень АД и его суточный ритм у пациентов, относящихся к категории “non-dipper”, было выявлено в клиническом исследовании M. Jonas [28].

В исследовании Girouard и соавт. при назначении мелатонина для экспериментального лечения крыс линии SHR выявлено, что снижение АД и уменьшение частоты сердечных сокращений связано с улучшением эндотелий-зависимой вазодилатации. Этот процесс явился следствием повышения чувствительности к ингибиторам NO-синтетазы. Таким образом, можно сделать вывод, что гормон эпифиза способствует улучшению чувствительности рецепторов сосудов к вазодилатирующим NO-стимулам, что и приводит к снижению АД [29].

Однако, согласно мнению Ф.И. Комарова, С.И. Раппорта, В.Н. Анисимова, а также F. Simko и соавт., мелатонин может регулировать уровень АД через специфические мелатониновые рецепторы, локализованные в периферических сосудах, либо принимать участие в контроле гемодинамических параметров центральной нервной системой [21, 30].

Имеются данные о регулирующем влиянии мелатонина на прокоагулянтную активность.

Проведенное в 2008 г. рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование по применению мелатонина при остром эмоциональном стрессе показало уменьшение активности коагуляционной системы, что может, по мнению авторов, привести к снижению атеротромбоза при остром эмоциональном стрессе [31].

Таким образом, выше изложенные факты свидетельствуют в пользу того, что основная функция мелатонин заключается в синхронизации физиологических процессов организма человека с условиями окружающей среды и осуществляет он это путем воздействия на метаболизм и гемодинамические показатели.

Однако наша среда обитания стремительным образом изменилась благодаря достижениям научно-технического прогресса. Основной внешний синхронизатор циркадной системы – свет, теперь не подвержен сезонным и суточным колебаниям и присутствует в жизни практически постоянно.

Рассмотрим, к чему это приводит.

В природной среде свет предотвращает секрецию мелатонина, и СХЯ активирует симпатическую систему, которая контролирует утренний метаболизм. В это время плазменные уровни эпинефрина, норэпинефрина, глюкозы повышаются, что ведет и к росту артериального давления, и к ускорению частоты сердечных сокращений. Кроме того, фотоэндокринная система увеличивает чувствительность тканей к инсулину в течение всего активного периода. В момент наступления темноты ингибирующее влияние света на СХЯ заканчивается и начинается активная выработка мелатонина. В то же самое время происходит блокирование симпатической нервной системы и контроль метаболизма переходит к парасимпатической системе.

Длительное воздействие искусственного освещения приводит к тому, что организм получает информацию, которая идет вразрез с собственными циркадными ритмами, что разрушает циклическую смену активности симпатической и парасимпатической систем и способствует развитию феномена “автономного конфуза”, т. е. одновременной работе как симпатической, так и парасимпатической систем [32]. Результатом этой совместной деятельности является нарушение процессов метаболизма. Кроме того, под действием постоянного освещения снижается выработка мелатонина, что тоже повышает плазменный уровень глюкозы, триглицеридов, способствует возрастанию АД и ускорению сердечного ритма.

Таким образом, длительное воздействие света в ночное время приводит к хроническому нарушению метаболизма, которое спустя многие годы проявляется такими патологическими состояниями, как ожирение, инсулинорезистентность, АГ и т. д.

На сегодняшний день доказано, что долгая работа с компьютером и длительный просмотр телевизионных передач являются факторами развития МС [33]. Важнейшие клинические доказательства влияния неправильного светового режима на процессы метаболизма получены при наблюдении за работниками ночных смен. Оказалось, что данные категории работающих имеют высокие цифры постпрандиальной гипергликемии и триглицеридемии [34]. Впервые эти данные были получены в ходе оригинального наблюдения над исследователями Антарктиды, которое провели английские ученые в 2001 г. При обычном световом режиме показатели липидного и углеводного обменов были нормальными. При переходе к ночным сменам они ухудшались и вновь возвращались к норме через два дня после нормализации периода освещенности. Таким образом, в ходе клинических наблюдений было показано, что нарушение привычного суточного цикла может резко нарушать параметры метаболизма углеводов и жиров [35].

День, ночь, сезонные изменения происходят потому, что наша планета вращается в течение 24 часов вокруг своей оси и в течение года вокруг солнца. На протяжении тысячелетий все живые организмы приспосабливались к этим условиям. Развитие научно-технического прогресса привело к пребыванию большей части человечества в условиях 24 часовой освещенности. Наши генетические и физиологические адаптационные возможности находятся в состоянии постоянного хронического напряжения, что в итоге ведет к их срыву и вызывает формирование т. н. болезней цивилизации. Таково предположение английских ученых E.M. Scott и P.J. Grant, сформулировавших гипотезу о нарушении древней метаболической адаптации. Очевидно, необходимы длительные и многочисленные экспериментальные, и клинические исследования, которые помогут либо доказать, либо опровергнуть ее.


Информация об авторах:
Джериева Ирина Саркисовна – ассистент кафедры внутренних болезней № 3, ГОУ ВПО “Ростовский
государственный медицинский университет ФА по здравоохранению и социальному развитию”.
E-mail: dgerieva@yandex.ru,
Волкова Наталья Ивановна – заведующая кафедрой внутренних болезней № 3 ГОУ ВПО “Ростовский
государственный медицинский университет ФА по здравоохранению и социальному развитию”.
E-mail: n_i_volkova@mail.ru


Литература


1. Scott EM, Grandy PS. Neel revisited: the adipocyte, seasonality and type 2 diabetes Diabetologia 2006;49:1462–66.


2. Neel JV. Diabetes mellitus: a ‘thrifty’ genotype rendered detrimental by ‘progress’? Am J Hum Genet 1962;14:353–62.


3. SchidtRS, ThewG. Физиология человека. Руководство в 4-х томах. M., 1985. Т. 1. C. 266.


4. Klein DC, Moore RY, Reppert SM. Suprachiasmatic Nucleus: The Mind's Clock. New York: Oxford University Press, 1991:467.


5. Berson DM, Dunn FA, Takao M. Phototransduction by retinal ganglion cells that set the circadian clock. Science. 2002;295:1070–73.


6. Анисимов В.Н. Мелатонин. Роль в организме и применение в клинике. СПб., 2007. C. 40.


7. Panda S. Coordinated transcription of key pathways in the mouse by the circadian clock. Cell 2002;109:307–20.


8. Rudic RD. BMAL1 and CLOCK, two essential components of the circadian clock, are involved in glucosehomeostasis. PLoS Biol 2004;2:377.


9. Turek FW. Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice. Science 2005;308:1043–45.


10. Shimba S. Brain and muscle Arnt-like protein-1 (BMAL1), a component of the molecular clock, regulates adipogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:12071–76.


11. Reiter RJ. Medical implications of melatonin: receptor-mediated and receptor-independent actions. Adv Med Sci 2007;52:11–28.


12. Anton M. Jetten. Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism. Nucl Recept Signal 2009;7:003.


13. Maenura K, Taceda N, Nagai R. Circardian Rhythms in CNS and Peripheral Clock Disorders: Role of the Biological Clock in cardiovascular diseases. J farmocol science 2007;103:134–38.


14. Reiter RJ, Tan DX, Korkmaz A. The circadian melatonin rhythm and its modulation: possible impact on hypertension. J Hypertens 2009;27(6):17–20.


15. la Fleur SE. Role for the pineal and melatonin in glucose homeostasis: pinealectomy increases night-time glucose concentrations. J Neuroendocrinol 2001;13:1025–32.


16. Anhe GF. In vivo activation of insulin receptor tyrosine kinase by melatonin in the rat hypothalamus. J Neurochem 2004;90:559–66.


17. Muhlbauer E. Loss of melatonin signaling and its impact on circadian rhythms in mouse organs regulalating blood glucose. Eur J Pharmacol 2009;606:61–71.


18. Ando H. Rhythmic mRNA expression of clock genes and adipocytokines in mouse visceral adipose tissue. Endocrinology 2005; 146:5631–36.


19. Rasmussen DD. Daily melatonin administration at middle age suppresses male rat visceral fat, plasma leptin, and plasma insulin to youthful levels. Endocrinology 1999;140:1009–12.


20. Wolden-Hanson T. Daily melatonin administration to middle-aged male rats suppresses body weight, intraabdominal adiposity, and plasma leptin and insulin independent of food intake and total body fat. Endocrinology 2000;141:487–97.


21. Мелатонин в норме и патологии / Под ред. Ф.И. Комарова. М., 2004. C. 308.


22. Millar-Craig MW, Bishop CN, Raftery EB. Circadian variation of blood-pressure. Lancet 1978; 1:795–97.


23. Kotsis V. Impact of obesity on 24-hour ambulatory blood pressure and hypertension. Hypertension 2005;45:602–07.


24. Anan F. Role of insulin resistance in non-dipper essential hypertensive patients. Hypertens Res 2003;26:669–76.


25. Palatini P. Non-dipping in hypertension: still a challenging problem. J Hypertens 2004;22:2269–72.


26. Kawashima K. Melatonin in serum and the pineal of spontaneously hypertensive rats. Clin Exp Hypertens A 1984;6:1517–28.


27. Kawashima K. Antihypertensive action of melatonin in the spontaneously hypertensive rat. Clin Exp Hypertens A 1987;9:1121–31.


28. Jonas M. Impaired nocturnal melatonin secretion in non-dipper hypertensive patients. Blood Press 2003;12:19–24.


29. Girouard H. Vasorelaxant effects of the chronic treatment with melatonin on mesenteric artery and aorta of spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 2001;19:1369–77.


30. Simko F, Paulis L. Melatonin as a potential antihypertensive treatment. J Pineal Res 2007;42:319–22.


31. Witz PH. Effect of oral melatonin on procoagulant response to acute psychosocial stress in healthy men a randomized placebo-controlled study. J Pineal Res 2008;44:358–65.


32. Kreier F. Hypothesis: shifting the equilibrium from activity to food leads to autonomic unbalance and metabolic syndrome. Diabetes 2003; 52:2652–56.


33. Fung TT. Leisure-time physical activity, television watching, and plasma biomarkers of obesity and cardiovascular disease risk. Am J Epidemiol 2000;152:1171–78.


34. Morgan L. Circadian aspects of postprandial metabolism. Chronobiol Int 2003;20:795–808.


35. Lundi J. Postprandial hormone and metabolic responses amongst shift workers in Antarctica. J Endocrinol 2001;171:557–64.


Похожие статьи


Бионика Медиа