Опыт применения топирамата в превентивной терапии мигрени у детей


Щедеркина И.О., Шагрова Е.В.

Мигрень диагностируется почти у половины детей, обращающихся к неврологу по поводу головной боли. Топирамат эффективно используется при лечении мигрени без ауры и мигрени с аурой в дозах, меньших, чем при лечении эпилепсии. Представлены данные изучения эффективности топирамата в превентивной терапии мигрени у детей с частыми ее приступами. Было установлено, что применение топирамата было эффективным у пациентов с мигренью с аурой и без ауры. Наилучшие результаты получены при наличии ауры. На фоне терапии топираматом у всех пациентов помимо клинического улучшения была отмечена нормализация электроэнцефалограммы.

Мигрень – хроническое состояние с непредсказуемыми, остро возникающими приступами головной боли (ГБ). Мигрень является вторым по частоте видом первичной ГБ после ГБ напряжения.

По данным разных авторов, распространенность мигрени в общей популяции колеблется от 4 до 38 %. Мигрень – заболевание лиц молодого возраста, пик заболеваемости приходится на 12–38 лет. Дети в возрасте от 5 до 15 лет страдают мигренью в 10 % случаев. До 12 лет мигрень чаще встречается у мальчиков, после пубертата – у девушек и женщин, у которых приступы мигрени наблюдаются в 2–3 раза чаще, чем у мужчин [12]. Несколько иные данные приводят другие авторы [17], проанализировавшие истории болезни 4000 школьников от 4 до 15 лет. Они зарегистрировали мигрень в 6,2 % случаев (2,8 % – мигрень с аурой [МА] и 3,4 % – мигрень без ауры [МБА]) с нарастанием ее частоты с возрастом. Отмечались равная встречаемость мигрени среди мальчиков и девочек до 9 лет и ее превалирование среди девочек в более старшем возрасте.

Разброс в данных о распространенности мигрени у детей и подростков можно, вероятно, объяснить различными диагностическими подходами. В 2004 г. опубликовано 2-е издание Международной классификации головной боли (МКГБ-II) [6]. С учетом изменений, внесенных в МКГБ-II, был проведен сравнительный анализ критериев мигрени, представленных в МКГБ-I (1988) и МКГБ-II, у детей и подростков [16]. Авторы ретроспективно изучили истории болезни 496 пациентов и отметили, что при использовании критериев МКГБ-I их диагностическая чувствительность в отношении МА составила 21 %, а в отношении МБА – 27 %. При использовании же критериев МКГБ-II чувствительность в отношении МА и МБА возрастала до 53 и 71 % соответственно. На основании полученных данных авторы делают вывод, что последняя классификация ГБ является более чувствительной в плане диагностики мигрени у детей и подростков, но по-прежнему нуждается в доработке. Было также показано [11], что применение в диагностике детской мигрени таких новых критериев (МКГБ-II), как редукция боли при МБА в течение часа, бифронтальная локализация боли (помимо гемикрании) и наличие фоно- и фотофобии в отсутствие двух предыдущих, увеличивает процент выявляемости мигрени, особенно МБА. В группе, включившей 131 ребенка моложе 15 лет, на основании критериев МКГБ-I МБА была диагностирована в 39 % случаев, а при использовании МКГБ-II – в 52 %.

Мигрень изучается клиницистами уже не одно столетие, но по мере развития медицинской науки эта, казалось бы, хорошо изученная патология приобретает новые черты, особенно в педиатрической практике.

В частности, в МКГБ-II были внесены следующие новые диагностические критерии детской мигрени:
1. двусторонний характер ГБ, односторонний паттерн обычно появляется в подростковом и юношеском возрасте;
2. мигренозные ГБ имеют лобновисочную локализацию, одно- или двусторонние затылочные боли у детей редки;
3. пульсирующая боль у детей означает совпадение пульсации с биением сердца;
4. у маленьких детей о наличии фото- и фонофобии можно догадаться по их поведению.
Учет этих факторов при постановке диагноза значительно улучшил диагностику и, соответственно, терапию.

Кроме того, в МКГБ-II внесены периодические синдромы детского возраста – предшественники мигрени: циклические рвоты, абдоминальная мигрень и доброкачественное пароксизмальное головокружение детства [6]. Выявление предшественников мигрени у детей требует от врачаевролога большего внимания и, кроме того, дополнительных обследований врачами смежных специальностей – иногда это бывает “диагноз исключения”. В большинстве случаев диагноз ставится ретроспективно, когда у ребенка появляется ГБ.

Реже описываются такие детские варианты мигрени, как пароксизмальный тортиколис (атаки изолированных наклонов головы, иногда сопровождающиеся головокружением и рвотой, продолжающиеся часы и дни) и “спутанная” мигрень (эпизоды дезориентации, иногда с последующей ГБ). Оба состояния трудно диагностируются и часто у детей не связываются с мигренью; они требуют проведения дифференциального диагноза с такими состояниями, как идиопатическая торсионная дистония, эпилепсия, патология posterior fossa, побочные эффекты некоторых медикаментов, ишемия ЦНС.

В 2003 г. К.М.А. Welch [22] опубликовал современную концепцию патогенеза мигрени, в которой устанавливается связь мигренозной ауры и фазы ГБ при мигрени с кортикальной гипервозбудимостью, вовлечением тригеминоваскулярной системы и ее центральной проекции. Аномальное, вначале транзиторное, состояние ноцицептивной системы в последующем становится перманентным, влияя на центральную сенситизацию и способствуя удлинению ГБ, переходу мигрени из эпизодической в хроническую. Подчеркивается значение фоновых изменений в ноцицептивной системе мозгового ствола.

У детей в условиях возрастной нестабильности вегетативной нервной системы (ВНС) ее дисфункция играет не последнюю роль в развитии мигрени. При исследовании состояния ВНС у здоровых и страдающих мигренью детей выявлено наличие гиперактивности ВНС (симптической и парасимптической) при мигрени [22].

В 1982 г. M. Kinast и соавт. [14] проанализировали 100 электроэнцефалограмм (ЭЭГ) детей от 3 до 15 лет с диагнозом мигрени. У 89 пациентов изменения на ЭЭГ отсутствовали, у 9 были обнаружены доброкачественные эпилептиформные разряды детства (ДЭРД), у одного – темпоральные спайки, еще у одного – замедление основного ритма. Никто из больных с ДЭРД не имел эпилепсии, хотя встречаемость этого ЭЭГ-феномена у детей с мигренью была значительно выше, чем в здоровой популяции (1,9 %). Вероятно, это подтверждает генетическую связь мигрени и идиопатической детской фокальной эпилепсии или объясняется сосудистыми нарушениями, повреждающими мозг, с последующим формированием острых волн. Е. Andermann, F. Andermann (1987) описывали у детей с мигренью следующие изменения ЭЭГ [4]. Во время вазодилятации регистрировалось два типа ЭЭГ. Первый – моно- или полиморфные медленные волны, персистирующая низкоамплитудная фоновая активность; медленноволновые изменения появляются в теменно-височно-затылочных областях с последующим уменьшением (вначале они всегда билатеральны – даже в случаях латерализованной ГБ, позже становятся более латерализованными). Второй –высокоамплитудные мономорфные медленные дельта-волны, замещающие нормальные паттерны. Они блокируются открыванием глаз и вызываются ритмической фотостимуляцией. По морфологии и по ответу на внешние стимулы эта активность подобна OIRDA (затылочная перемежающаяся ритмическая дельта-активность), что предполагает ее начало из корковых структур [1, 3, 5].

D.K. Ziegler и соавт. (2007) исследовали ЭЭГ у детей с мигренью и их родственников (27 детей, 32 сублинга [братья и сестры] и 45 родителей) [24]. Почти у половины детей выявлены различные нарушения ЭЭГ: фокальные спайки, пароксизмальные разряды, окципитальный дельта-фокус. У трети сублингов отмечены нарушения различной степени. Ни у кого из родителей на ЭЭГ изменений не обнаружено. На основании собранных данных авторы подчеркивают пароксизмальный характер мигрени и отмечают, что изменения ЭЭГ зависимы от возраста. Корковая гипервозбудимость может быть генетически детерминированным или приобретенным нарушением. Подтверждением возбудимости именно затылочной коры служит нарастание амплитуды зрительных вызванных потенциалов, а морфологической основой этого процесса служит большее, чем в других отделах коры, соотношение нейрон/глий [7, 8, 10]. Снижение уровня магния в веществе мозга, особенно в затылочных областях, отмечено при гемиплегической мигрени. Нарушение функции кальциевых каналов влияет на высвобождение пресинаптических нейротрансмиттеров: возбуждающих аминокислотных или ингибирующих серотонинергических медиаторов [7, 9]. Кроме того, определяются расстройство митохондриального энергетического метаболизма и нарушение обмена глутамата.

У детей мигрень развивается в 60–90 % случаев, если ее приступы отмечены у обоих родителей. В 2/3 случаев заболевание передается по линии матери и в 1/3 – по линии отца [4]. На МБА приходится 80 % всех случаев мигрени, МА встречается значительно реже. В зависимости от характера фокальных неврологических симптомов, возникающих во время ауры, выделяют несколько форм мигрени: наиболее часто встречающуюся – офтальмическую (ранее “классическую”) и редкие (2 % случаев МА) – гемиплегическую, базилярную, офтальмоплегическую и ретинальную.

Клинические проявления мигрени подразделяются на четыре фазы. Во время первой фазы происходит спазм сосудов, клинически – это короткий период, предшествующий ГБ. Во второй фазе наступает дилатация артериол и венул – это собственно приступ. В третьей – развивается отек сосудистых стенок и перикраниальных тканей. В четвертой стадии происходит обратное развитие указанных
событий [7].

Дифференциальный диагноз мигрени проводят с ГБ при органическом поражении мозга (опухоль, травма, нейроинфекция), синуситах, артериальной гипертензии; с ГБ напряжения и кластерной ГБ; с эпилепсией, абузусной ГБ.

Диагностика мигрени в основном клиническая, она базируется на оценке характера болевого синдрома, неврологического статуса и психометрических методах. Структурные изменения в головном мозге наблюдаются при мигрени редко, и целесообразность магнитно-резонансной томографии
возникает только при наличии отклонений в неврологическом статусе в сочетании с недостаточно объяснимой ГБ. Лишь при частых и тяжелых приступах мигрени в веществе головного мозга выявляются участки пониженной плотности, расширение желудочков мозга и субарахноидальных пространств.

Для купирования приступов мигрени используют три группы лекарственных средств [2, 10, 13, 18, 19]. К первой, применяемой при легких и средних по интенсивности приступах, относят парацетамол, ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, а также комбинированные препараты (Седальгин, Пенталгин, Спазмовералгин и др.). При их использовании необходимо помнить о противопоказаниях (заболевания желудочно-кишечного тракта, склонность к кровотечениям, повышенная чувствительность к салицилатам и др.), а также о риске развития абузусной ГБ при длительном и бесконтрольном приеме этих средств. Ко второй группе относятся препараты дигидроэрготамина (Редергин, Дигидергот), обладающие мощным сосудосуживающим действием. При их передозировке и повышенной чувствительности к эрготаминовым препаратам возможны загрудинная боль, боли и парестезии в конечностях, рвота, понос.

Наименьшее побочное действие оказывает назальный спрей дигидроэрготамина.

К третьей группе относятся селективные агонисты серотонина. Данные препараты рекомендованы к применению только после 12 лет (в США и Европе), качественных исследований по оценке их эффективности и безопасности у детей нет. К средствам купирования приступа мигрени в отдельных случаях как противорвотное средство может быть отнесен метоклопрамид.

Превентивная терапия направлена на снижение частоты, длительности и тяжести приступов мигрени и применяется в следующих случаях:
• приступы имеют место 2 или более раз в месяц, в эти дни наблюдается снижение работоспособности;
• при более редких, но длительных приступах, не поддающихся терапии и приводящих к тяжелым осложнениям;
• если можно прогнозировать время возникновения следующего приступа (например, менструальная
мигрень);
• если симптоматическая терапия противопоказана или неэффективна. При проведении профилактического лечения препараты рекомендуется принимать ежедневно, причем терапия считается успешной, если частота, длительность и интенсивность приступов снижаются на 50 % и более. Если в течение нескольких месяцев (обычно ≥ 6) приступы мигрени хорошо контролируются или не беспокоят пациента, дозы препаратов постепенно снижаются и решается вопрос о целесообразности дальнейшего их применения.

При выборе лекарственных средств опираются на патогенез мигрени, а также учитывают наличие сопутствующих заболеваний и побочные эффекты медикаментов. Курс профилактической терапии может составлять от 2 до 6 месяцев.

Бета-адреноблокаторы эффективны в 60–80 % случаев, но противопоказаны при бронхиальной астме, болезни Рейно, сахарном диабете типа 1, нарушении сердечной деятельности [15]. Блокаторы кальциевых каналов применяются у детей с осторожностью. Наиболее эффективны эти препараты у больных артериальной гипертензией; они показаны и при наличии противопоказаний к применению β-адреноблокаторов [9].

Антидепрессанты рекомендуются при сопутствующей депрессии, беспокойстве, невротических реакциях [2, 13, 18, 19].

Антагонисты серотонина применяются 6-месячными курсами с 4-недельным перерывом [2, 13, 18, 19].
Нестероидные противовоспалительные препараты в первую очередь показаны при менструальной мигрени [2, 13, 18, 19].

Детям, страдающим мигренью, особенно показаны антиконвульсанты – карбамазепин (200–600 мг/сут), топирамат (50–200 мг/сут), вальпроаты (600–1500 мг/сут) [2, 10, 20, 21]. На базе кабинета эпилепсии и пароксизмальных состояний Детской консультативной неврологической поликлиники в течение года наблюдались 27 детей с МБА и 41 ребенок с МА. У 7 (26 %) детей с МБА выявлены патологические отклонения на ЭЭГ (полипик-волновая активность, ДЭРД, генерализованная эпилептиформная активность, фотопароксизмальность); ранее у них у всех в терапии использовались антиконвульсанты: дважды вальпроаты без клинико-ЭЭГ-эффекта, в пяти случаях – карбамазепин с урежением ГБ, но с нарастанием изменений на ЭЭГ.

Поводами направления детей на консультацию были безуспешность предшествующей терапии, отклонения на ЭЭГ и частые мигренозные приступы (свыше 50 % наблюдаемых детей имели более 3 приступов в месяц). С учетом клинико-анамнестических данных и ранее проводимого лечения в терапию 15 детей с частыми приступами МБА был включен топирамат. Через 3 месяца продолжали лечение топираматом 11 детей (в двух случаях имелся отказ родителей, еще в двух – развивалась метаболическая нефропатия). После 3–6 месяцев приема топирамата снижение частоты мигренозной ГБ на 50 % отмечено у 3/4 больных, у остальных детей ГБ изменила характер, перейдя в ГБ напряжения (один приступ в 1–2 месяца). Пациенты получали топирамат в дозе от 50 до 150 мг/сут (в среднем 2–4 мг/кг/сут) в два приема.

У 7 (17 %) детей с МА имелись патологические отклонения на ЭЭГ, и ранее они получали антиконвульсанты: четверо – карбамазепин с 50 %-ным урежением ГБ и нарастанием изменений на ЭЭГ, по одному – топирамат и леветирацетам с клинико-ЭЭГ-улучшением, еще один – вальпроаты с нормализацией ЭЭГ, но сохранением мигренозной ГБ прежней частоты.

У 12 детей с МА отмечено более двух мигренозных атак в месяц, и им был назначен топирамат. Все дети получали терапию этим препаратом от 3 до 9 месяцев, уже после 3-месячного приема топирамата у всех пациентов отмечено исчезновение мигренозных ГБ, в двух случаях сохранялась типичная мигренозная аура без развития ГБ (“обезглавленная” мигрень). В среднем дети получали от 50 до 150 мг топирамата в сутки (2–4 мг/кг/сут) в два приема. Более 3 месяцев продолжали терапию
топираматом 9 детей: в одном случае препарат был отменен из-за выраженной седативной реакции, в двух – из-за метаболической нефропатии.

На основании проведенного наблюдения можно сделать вывод о патогенетической обоснованности назначения антиконвульсантов для профилактической терапии мигрени у детей. По нашим данным, применение топирамата было эффективным у пациентов с МБА и МА. Дозы препаратов, использованные при терапии мигрени, были ниже, чем при лечении эпилепсии (5–7 мг/кг/сут). В нашем наблюдении топирамат оказался несколько более эффективным при МА. На фоне его применения у всех пациентов помимо клинического улучшения отмечена нормализация ЭЭГ. У некоторых пациентов с МБА на фоне приема топирамата отмечена трансформация мигренозной ГБ в ГБ напряжения. Поскольку наблюдение за пациентами ограничивалось одним годом, вопрос о возможной длительности приема топирамата остается открытым, так же как и о риске возобновления мигренозных атак.


Литература


1. Благосклонова Н.К. Оценка патологических знаков на ЭЭГ детей и подростков. В кн.: Благосклонова Н.К., Новикова Л.А. Детская клиническая электроэнцефалография. М., 1994. С. 54–61.
2. Дорофеева М.Ю., Белоусова Е.Д. Лечение головной боли и мигрени // Лечащий врач. 2006. № 4. С. 24–26.
3. Зенков Л.Р. Непароксизмальные эпилептические расстройства. Руководство для врачей. М., 2007.
4. Измайлова И.Г., Шашина М.С. Частота и структура головной боли, коморбидные состояния у детей в неврологическом отделении. В сб.: Головная боль–2007. Материалы Российской научно-практической конференции. М., 2007. С. 29–30.
5. Кременчугская М.Р., Окнин В.Ю., Соколов П.Л. Биоэлектрическая активность головного мозга при пароксизмальных и хронических формах первичных головных болей //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003. Т. 103(10). С. 38–42.
6. Международная классификация головных болей, 2-е издание. Международное общество головной боли, 2003.
7. Пак Л.А., Смирнов И.Е., Студеникин В.М. Патогенетические механизмы первичной головной боли у детей // Вопросы современной педиатрии. 2006. № 2. С. 31–36.
8. Andermann F, Lugaresi E. Migraine and epilepsy. Boston, London: Butterworths, 1987.
9. Andersson K-E, Ryman LB. Migraine treatment with calcium channel blockers. Acta Pharm. et toxic. 2008;58(2):161–67.
10. Artemenko AR, Kurenkov AL, et al. Effects of topiramate on migraine and cortical excitability with frequent migraine. Cephalalgia 2007;28(3):203–08.
11. Cano A, Palomeras E, Alfonso S, et al. Migraine without aura and migrainous disorder in children;
International Headache Society (IHS) and revise HIS criteria. Cephalalgia 2009;20(7):617–20.
12. Fenichel GM. Headache. In: Clinical Pediatric Neurology. A signs and symptoms approach. Third Ed. W.B. Saunders Comp 1997:77–90.
13. Freitag FG. Newer aspects of migraine preventive therapies. Drug Dev Res 2007;68:315–20.
14. Kinast M, Lueders H, Rothner AD, et al. Bening focal epileptiform discharges in childhood
migraine. Neurology 1982;32:1309–11.
15. Ludvigsson J. Propranolol used in prophylaxis of migraine in children. Аcta Neur Scand 2006;50(1):109–15.
16. Lima MMF, Padula NAMR, Santos LCA, et al. Critical analysis of the international classification of headache disorders diagnostic criteria (ICHD I-1988) and (ICHD II-2004), for migraine in children and adolescence.
Cephalalgia 2005;25(11):1042–47.
17. Mavromichalis I, Anagnostopoulos D. Metaxas N. Prevalence of migraine in schoolchildren and some clinical comparisons between migraine with and without aura. Headache1999;30(10):728–36.
18. Pakalnis A. Preventive therapies of pediatric migraine. Drug Dev Res 2007;68:350–54.
19. Ralottin U, Termine C. Recommendations for the management of migraine in paediatric patients. Expert Opin Pharmacother 2007;8(6):731–44.
20. Silberstein S, Lipton R, Dodick D. Topiramate treatment of chronic migraine: a randomized, placebo-controlled trial of quality of life and other efficacy measures. Headache 2009;49(8):1153–62.
21. Vollono C, Ferraro D, Valeriani M. Antiepileptic drugs in preventive treatment of migraine in children and adolescents. Drug Dev Res 2007;68:355–59.
22. Welch KMA. Contemporary concepts of migraine pathogenesis. Neurology 2003;61:S2–S8.
23. Yakinci C, Mungen B, Hamd IEr, et al. Autonomic nervous system function in childhood migraine. J Ped Intern 2004;41(5):529–33.
24. Ziegler DK, Wong G. Migraine in children: clinical and electrpencephalographic study of families the possible relation to epilepsy. Epilepsia 2007;8(3):171–87.


Похожие статьи


Бионика Медиа