Заболеваемость хроническим панкреатитом (ХП) в Европе и России в течение последних 10 лет увеличилась в 2–4 раза [1, 2]. Сегодня частота выявления новых случаев ХП в мире составляет 4–25 на 100 тыс. человек в год [2]. В России распространенность ХП у взрослых составляет 27,4–50,0 случаев на 100 тыс.

Наиболее частыми причинами панкреатита остаются употребление алкоголя (около 30 %), желчнокаменная болезнь (ЖКБ) и другие заболевания желчевыводящих путей (30–75 %) в сочетании с перееданием (рис. 1). В 4–9 % случаев основным этиологическим фактором панкреатита выступает хроническая или острая ишемия в бассейне брюшной аорты, которая развивается вследствие атеротромбоза или атеросклеротического стеноза чревного ствола. В течение последних десятилетий этиологическая роль атеросклероза (дислипидемии) как предиктора развития ЖКБ в генезе холегенного панкреатита неуклонно возрастает. Также причинами панкреатита могут быть отравления, травмы, вирусные заболевания, операции, эндоскопические манипуляции и побочные эффекты лекарств. Частой причиной панкреатита являются стрессорные психогенные воздействия и хроническое нервное перенапряжение, которые вызывают спастическое состояние сосудов, а также мышц на выходе желчных и панкреатических протоков.

Применение препаратов панкреатина

Современное лечение больного ХП почти неизбежно приводит к необходимости назначения препаратов панкреатина в среднем через 10–15 лет от начала заболевания – на стадии фиброзирования и/или кальцификации более 50 % паренхимы поджелудочной железы (ПЖ) и одновременного уменьшения выраженности панкреатогенной боли. Прогрессирующая кальцификация паренхимы ПЖ возникает при ХП любой этиологии, хотя известно, что хроническая алкогольная интоксикация этот процесс форсирует [3, 4]. Деструкция или атрофия экзокринной части приводит к прогрессирующему снижению секреции бикарбонатов и ферментов, секретируемых ПЖ (табл. 1).

Однако считается, что обусловленные дефицитом внешней секреции, прежде всего дефицитом панкреатической липазы, клинически значимые нарушения пищеварения с развитием синдрома мальабсорбции развиваются при замещении около 90 % паренхимы ПЖ [2]. Это происходит потому, что секреция панкреатической липазы у взрослого здорового человека в 1000 раз превосходит количество фермента, необходимого для ежедневной утилизации жира при среднестатистическом рационе питания.

Согласно международному консенсусу, основными принципами лечения ХП с внешнесекреторной недостаточностью являются:

1. Ликвидация этиологического фактора.
2. Купирование абдоминальной боли.
3. Диетотерапия с частым и дробным приемом пищи при содержании в рационе:
• животного жира < 60 г/сут;
• триглицеридов со средней длиной цепи 80–120 г/сут;
• белка 80 –120 г/сут;
• нерафинированных углеводов 300–400 г/сут.
4. Заместительная терапия панкреатином при панкреатической недостаточности (терапия препаратами микрогранулированного панкреатина с содержанием липазы более 10 тыс. МЕ).
5. Ликвидация гиперацидности в 12-перстной кишке.
6. Назначение жирорастворимых витаминов (А, D, E, K).
7. Контроль углеводного обмена, компенсация диабета [4].

Компенсация внешнесекреторной недостаточности ПЖ базируется на применении в рамках комбинированной фармакотерапии ХП высоких доз микрогранулированного панкреатина, заключенного в желатиновую капсулу [5, 6]. Назначение панкреатина для лечения панкреатогенной боли и сегодня через 150 лет после его введения в клиническую практику остается спорным. При этом многие специалисты считают, что классические таблетированные препараты панкреатина в кишечнорастворимой оболочке более эффективны при болевой форме панкреатита, чем капсулированные, в которых в энтеросолюбильную оболочку заключена каждая из микрочастиц панкреатина [7]. Доказано только, что препарат для заместительной терапии должен быть защищен кислотоустойчивой оболочкой, поскольку риск разрушения ферментов в кислой среде желудка (инактивация до 80 % активности липазы) априори оценить невозможно. Препараты панкреатина должны иметь оптимальное соотношение липазы и протеаз, т. к. при чрезмерно высоком содержании протеаз существенно ускоряется инактивация липазы.

Назначение больным ХП комбинированных препаратов пищеварительных ферментов, содержащих желчь, является не менее дискутабельным вопросом [6, 7]. Очевидно, что эти лекарственные средства не должны применяться при обострении или болевой форме ХП, поскольку желчные кислоты усиливают секрецию ПЖ, обладают холекинетическим действием и стимулируют моторику кишечника. Однако известное спазмолитическое действие желчных кислот при назначении пациентам с выраженной диспепсией и без стойких жалоб на абдоминальную боль комбинированных препаратов пищеварительных ферментов, содержащих желчь, может не только корректировать нарушения пищеварения [8], но и стать методом этиопатогенетической терапии ЖКБ и хронического холегенного панкреатита (табл. 2).

Суммарная доза панкреатина при ХП с внешнесекреторной недостаточностью может достигать 200 тыс. МЕ липазы в сутки. Очевидно, что пожизненное применение столь высоких доз панкреатина создает высокую ятрогенную и экономическую нагрузку, поэтому диагноз внешнесекреторной недостаточности должен быть верифицирован.

Основанием для верификации этого диагноза являются следующие критерии:

• стандартное определение структурных нарушений в ПЖ, согласно Кембриджской классификации;
• выявление уменьшения содержания эластазы или трипсина в кале или плазме крови с помощью одного из высокоинформативных методов лабораторного исследования.

Между тем применение различных препаратов пищеварительных ферментов в амбулаторной и клинической практике намного превышает как распространенность верифицированной экзокринной недостаточности, так и общее число случаев ХП. Повсеместно препараты микрогранулированного и простого панкреатина с высоким содержанием липазы назначают врачи всех специальностей для коррекции жалоб, которые на практике традиционно считают (наряду с диффузным увеличением эхо-плотности паренхимы ПЖ при ультразвуковом исследовании) симптомами ХП с внешнесекреторной недостаточностью, например:

• чувство переполнения;
• тошноту;
• урчание, переливание;
• метеоризм;
• периодическую боль в животе;
• различные расстройства стула: запоры, поносы, увеличение объема и изменение цвета, примеси полупереваренной пищи в стуле.

Иными словами, к клиническим проявлениям экзокринной панкреатической недостаточности часто относят “суррогатные” неспецифические симптомы кишечной диспепсии (мальдигестии), которые с равной вероятностью могут отражать нарушение функции желудка, 12-перстной кишки, ПЖ или желчевыводящих путей. По нашим данным, в мегаполисах России до 90 % пожилых больных, в плановом порядке госпитализированных в отделение гастроэнтерологии, и до 50 % пожилых больных, госпитализированных в отделение терапии территориальной многопрофильной больницы, во время стационарного лечения получают те или иные препараты пищеварительных ферментов вне зависимости от диагноза основного заболевания.

Справедливости ради нужно отметить, что при выборе эффективного препарата это “нецелевое” и обычно низкодозовое назначение панкреатина действительно успешно купирует симптомы мальдигестии. И происходит это потому, что в большинстве случаев экзокринная панкреатическая недостаточность у больных отсутствует, а нарушения пищеварения обусловлены неполноценным гидролизом пищевых жиров в начальных отделах тонкой кишки, прежде всего в 12-перстной кишке. Липаза ПЖ может катализировать гидролиз нерастворимых липидов только после эмульгирования пищевого жира под воздействием желчных кислот, входящих в состав желчи, и образования в просвете тонкой кишки стойкой эмульсии из мелких капель жира – мицелл. Образование мицелл повышает растворимость жирных кислот и моноглицеридов в воде в 100–1000 раз.

Таким образом, важнейшими причинами этого относительного “дефицита” внешней секреции ПЖ являются:

• переедание (несоответствие панкреатической секреции индивидуальному рациону с высоким содержанием жиров);
• инактивация панкреатина при гиперацидности и сдвиге рН в просвете 12-перстной кишки в кислую сторону, например кислая желудочная диспепсия вследствие хронической ишемии слизистой оболочки желудка при атеросклерозе чревного ствола, нарушении систолической функции сердца или развитие НПВС-гастропатии;
• отсутствие активации липазы панкреатического сока на фоне ЖКБ, выраженных нарушений моторики желчевыводящих путей и 12-перстной кишки, приводящих к недостаточному выделению желчных кислот и эмульгированию пищевых жиров (табл. 3).

Холегенный хронический панкреатит

Установлено, что удельный вес холелитиаза в генезе ХП является популяционно обусловленным и варьируетcя в мире в пределах 23–92 %: в Европе холелитиаз становится причиной около 25 % случаев ХП, в то время как в США его холангиогенная природа доказана уже в двух третях случаев [2, 9]. В России ХП выявляют у 25 % больных, оперируемых по поводу холецистита, более того – удаление желчного пузыря при калькулезном холецистите не приводит к исчезновению заболевания ПЖ [9]. Основным механизмом развития панкреатита при ЖКБ является более или менее выраженная обструкция протоков ПЖ в отсутствие клинически значимого первичного фиброза или кальцинирования паренхимы.

Характерная особенность ХП при ЖКБ заключается в относительной демографической и конституциональной однородности больных: отсутствии связи заболевания с хроническим злоупотреблением алкоголем и наличием общих предикторов нарушения метаболизма холестерина, развития ЖКБ и атеросклероза [8], таких как:

• повышение активности ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А) – редуктазы в печени;
• снижение активности 7a-гидроксилазы в печени;
• увеличение липолиза в периферической ткани;
• повышение всасывания холестерина в кишечнике (рис. 2, табл. 4).

Общие для атеросклероза и ЖКБ предикторы развития ЖКБ одновременно приводят к дислипидемии, образованию холестериновых камней и высокой вязкости желчи с последующим развитием ХП и недостаточной активацией липазы вследствие недостаточной секреции желчных кислот, десинхронизации выделения желчи и панкреатического сока. С клинической точки зрения это приводит к нарушению пищеварения в фазу постпрандиальной секреции и превалированию мальдигестии, протекающей без абдоминальной боли, при сохранной секреции панкреатической липазы даже у пациентов с длительно текущей верифицированной ЖКБ.

Таким образом, в развитии холегенного панкреатита основную роль играют:

• моторная дисфункция желчевыводящих путей;
• увеличение литогенности желчи вследствие ее перенасыщения холестерином;
• образование холестериновых камней [10].

У больных пожилого возраста ряд факторов может усугубить течение холегенного панкреатита и сопутствующей диспепсии. К числу важнейших факторов необходимо отнести развитие следующих, тесно ассоциированных с пожилым возрастом, функциональных нарушений желчевыводящих путей:

• снижение сократительной способности и увеличение объема желчного пузыря натощак (у пожилых мужчин);
• не связанное с полом увеличение тонуса сфинктера Одди и расширение общего желчного протока;
• снижение тонуса сфинктера Одди при наличии юкстапапиллярного дивертикула, что сопровождается высокой частотой дуоденобилиарного рефлюкса, восходящего холангита и холедохолитиаза [8].

Не менее существенным усугубляющим фактором являются полиморбидность и влияние на течение холегенного панкреатита заболеваний сердца и сосудов. Развитие хронической ишемии слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и ПЖ у больных атеросклерозом брюшного отдела аорты, сердечной недостаточностью или получающих поливалентную фармакотерапию (дигоксин + диуретики + НПВС) приводит к разнообразным расстройствам секреции желудка и ПЖ, а также нарушению моторики ЖКТ и желчевыводящих путей. На этом фоне у части больных пожилого возраста, без сомнения, развивается истинная атрофия или “возрастная инволюция” ПЖ с нарушением эндокринной и внешней секреции ПЖ. Таким образом, среди многих компонентов синдрома диспепсии при холегенном ХП именно “дискоординация” моторной активности ЖКТ и деятельности пищеварительных желез приводит к появлению стойких нарушений пищеварения, требующих перманентной фармакотерапии и соблюдения диеты с низким содержанием жиров и экстрактивных веществ, что в итоге резко снижает качество жизни пациентов [9]. Однако превалирование симптомов диспепсии, а также отсутствие тяжелых нарушений внешней секреции ПЖ у большинства больных панкреатитом на фоне ЖКБ являются прочной теоретической основой для применения содержащих желчь комбинированных препаратов пищеварительных ферментов с невысоким содержанием липазы, способных не только корректировать указанные комплексные нарушения пищеварения, но и стать методом этиопатогенетической терапии ЖКБ и хронического холегенного панкреатита.

Собственное исследование

Целью представленного ниже исследования была оценка эффективности и безопасности лечения нарушений пищеварения у больных ХП и ЖКБ различными препаратами пищеварительных ферментов, содержащих простой панкреатин, одним из которых был содержащий желчь крупного рогатого скота комбинированный препарат Фестал (панкреатин – 192 мг, липаза – 6000 МЕ, амилаза – 4500 МЕ, протеазы 300 МЕ, гемицеллюлаза – 50 мг, экстракт бычьей желчи – 25 мг).

Материал и методы

В исследование были включены 120 больных (82 женщины и 38 мужчин) хроническим панкреатитом на фоне ЖКБ. Средний возраст пациентов составил 60,1 ± 9,0 лет, длительность анамнеза ЖКБ – 6,2 ± 13,0 лет. Исследование было организовано как простое рандомизированное со сравнительной оценкой эффективности и безопасности применения таких комбинированных препаратов панкреатина, как Фестал, Пензитал (6000 МЕ липазы) и Мезим форте (3500 МЕ липазы), в отношении коррекции симптомов мальдигестии у больных ХП при ЖКБ. В зависимости от назначенного ферментного препарата больные были разделены на сопоставимые по клинико-демографическим данным группы. Рандомизация основных и контрольной групп проводилась методом случайных чисел.

Критерии включения пациентов в исследование:

• возраст 18–75 лет;
• синдром нарушенного пищеварения;
• состояние вне обострения ХП;
• состояние вне обострения хронического холецистита;
• согласие больного соблюдать больничный режим и диету № 5 “A” по Певзнеру.

Критерии исключения пациентов из исследования:

• обострение или декомпенсация любого из хронических заболеваний внутренних органов;
• функциональные заболевания ЖКТ в анамнезе;
• ожирение > III степени;
• злоупотребление алкоголем.

Эффективность терапии препаратами панкреатина изучали на основании субъективной оценки динамики выраженности основных симптомов нарушения пищеварения (метеоризм, расстройства стула, изжога) на фоне лечения, изменения потребности в диете с ограничением жиров и экстрактивных веществ, динамики на фоне лечения содержания нейтрального жира в копрограмме при соблюдении больными диеты № 5 “A” по Певзнеру. И пациенты, и курирующий их врач исходно и по окончании курса лечения оценивали выраженность симптомов от 0 до 4 баллов с применением аналоговой шкалы, в соответствии с которой: 0 баллов – симптома нет; 1 балл – симптом слабый; 2 балла – симптом средней силы; 3 балла – симптом выражен. По окончании терапии пациент и курирующий врач субъективно оценивали эффективность лечения с применением аналоговой шкалы от 0 до 3 баллов, в соответствии с которой в 3 балла оценивали высокоэффективное лечение, а в 0 баллов – неэффективное. В процессе исследования у больных регистрировали и оценивали в баллах (от 1 до 3) побочные эффекты лечения.

Результаты

При изучении целевых параметров анамнеза и клинических данных пациентов оказалось, что из фоновых или сопутствующих заболеваний у больных наиболее часто (49 %) встречались ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ), а также ожирение (25 %). Кроме того, оказалось, что у 40 % пациентов, несмотря на нормальную или несколько сниженную кислотность в теле желудка, антральный отдел желудка был декомпенсирован, что, возможно, стало отражением дефицита секреции бикарбоната ПЖ. На фоне лечения у всех пациентов произошло улучшение самочувствия и уменьшилась выраженность основных симптомов диспепсии. Однако у больных, получавших Фестал, уменьшение выраженности метеоризма и снижение содержания нейтрального жира в копрограмме произошли у достоверно большей доли пациентов (рис. 3, 4).

Среди пациентов, получавших Фестал, уменьшение потребности в низкожировой диете произошло у 87 % больных по сравнению с 56 и 54 % в группах Мезима форте и Пензитала соответственно. Наконец, среди получавших Фестал оказалось существенно больше (87 %) больных, чем в группе Мезима форте (67 %), признавших терапию по меньшей мере эффективной. Среди принимавших Пензитал таких пациентов оказалось 73 %. У больных, получавших Фестал, побочные эффекты лечения (учащение стула, изменение запаха мочи) были зарегистрированы в пяти случаях и не привели к прекращению терапии (категория 2). При этом ни у кого из больных на фоне лечения не было обострения ЖКБ или панкреатита, отсутствовала абдоминальная боль.

Таким образом, применение Фестала позволяет эффективно и безопасно корректировать нарушения пищеварения и дефицит внешней секреции ПЖ у больных ЖКБ и ХП.