Клинический случай использования рибоциклиба с ингибитором ароматазы при метастатическом гормонположительном HER2-отрицательном раке молочной железы с редким вариантом метастазирования


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.12.121-125

А.В. Фатеева (1), А.В. Зюзюкина (2), Р.А. Зуков (2)

1) Приморский краевой онкологический диспансер, Владивосток, Россия; 2) Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого РФ, Красноярск, Россия
Обоснование. В отечественной литературе представлено мало описаний редких локализаций метастазов рака молочной железы (РМЖ) и опыта применения ингибиторов CDK4/6 при таком виде метастазирования.
Описание клинического случая. В 2009 г. проведено комбинированное лечение пациентки по поводу рака молочной железы T2N2M0. В 2015 г. выявлен рецидив заболевания в области послеоперационного рубца, произведено хирургическое иссечение и назначена эндокринотерапия тамоксифеном. В 2018 г. выявлены множественные метастазы в печень и редкое метастатическое поражение шейки матки. Начата химиотерапия цисплатин+гемцитабин. После второго курса химиотерапии отмечено прогрессирование РМЖ с множественным метастатическим поражением костей скелета. Назначена комбинированная терапия ингибиторами ароматазы и CDK4/6. Получен хороший клинический ответ при незначительных проявлениях токсичности.
Заключение. Усиленная ингибиторами CDК4/6 эндокринотерапия в представленном клиническом случае лечения метастатического РМЖ сопровождалась высокой эффективностью (уменьшение размеров очагов в печени на 26%, полный ответ по опухоли шейки матки, купирование болевого синдрома в костях) и приемлемым профилем токсичности.

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место по заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин в России [1]. Это гетерогенное заболевание по своим биологическим подвидам, которому свойственнны агрессивный рост и способность к активному метастазированию. Важной прогностической характеристикой РМЖ являются его две морфологические формы – дольковая (лобулярная) и протоковая. Встречаемость второй формы гораздо реже, чем первой. При этом дольковый рак, с одной стороны, характеризуется сохранной экспрессией рецепторов к гормонам, низким индексом Ki-67, отсутствием HER2, но, с другой стороны, склонен к диссеминации и поздним рецидивам. Это обусловливает лучшие показатели 10-летней выживаемости без отдаленных метастазов и общей выживаемости (ОВ) при лобулярном раке (выигрыш 3 и 6% соответственно) [2].

Также в ряде исследований показано, что дольковый рак малочувствителен к адъювантной и неоадъювантной полихимиотерапии, зато хорошо отзывается на гормональную терапию и анти-CDK4/6-ингибиторы [3].

Одним из немаловажных факторов, отличающих дольковый РМЖ от протокового, является метастазирование. Наиболее часто дольковый рак метастазирует лимфогенным путем в регионарные подмышечные, подключичные и парастернальные лимфоузлы [4]. Отдаленными гематогенными метастазами чаще поражены кости, легкие, плевра, печень, костный мозг [4–6]. Вторичное поражение головного мозга расценивается как карциноматозный менингит в виде диффузной лептоменингиальной инфильтрации [4, 7]. Встречаются метастазы в позвоночнике со сдавлением структур спинного мозга, развитием нижней параплегии и нарушением функции тазовых органов. Кроме того, интраабдоминальные метастазы имеют склонность к вовлечению серозных оболочек, забрюшинного пространства и яичников [8]. Диффузный рост опухоли в матке и яичниках клинически и морфологически напоминает метастазы рака желудка и в ряде случаев не отличим от опухоли Крукенберга [7, 9, 10]. Крайне редко при лобулярном РМЖ встречается изолированное метастатическое поражение желудочно-кишечного тракта. В литературе описано 31 подобное наблюдение, в т.ч. случай метастатического поражения желудка через 30 лет после радикальной мастэктомии [4, 11]. Для дифференциальной диагностики между метастатической и первичной опухолями пораженного органа зачастую требуется проведение иммуногистохимического исследования [12].

Примерно у 41% женщин, больных гормонпозитивным (HR+) HER2-РМЖ в постменопаузе, первые метастазы развиваются в висцеральных органах, что закономерно ассоциируется с неблагоприятным прогнозом заболевания [5, 12]. До недавнего времени выбора лечебных опций для лечения HR+-метастатического РМЖ (мРМЖ) было немного. Стандартом лечения таких пациенток была эндокринотерапия. Однако со временем у пациенток развивается резистентность к гормонотерапии, что в итоге приводит к прогрессированию. Сейчас в руках врача-онколога имеется больше инструментов, позволяющих контролировать болезнь, добиваясь большего количества объективных ответов. Такая ситуация стала возможной благодаря открытию сигнального пути циклинзависимых киназ [13].

Появление ингибиторов CDK4/6 в клинической практике кардинально изменило возможности и стандарты терапии больных гормонзависимым подтипом мРМЖ и позволило достичь значительного прогресса в продлении жизни пациентов с HR+-HER2-мРМЖ с медианой ОВ, приближающейся к 4 годам [14, 15].

Основанием для регистрации ингибитора CDK4/6 – рибоциклиба, стали данные международных исследований MonaLEEsa-2, -3, -7 [16–18]. В данных исследованиях группа пациентов с висцеральными метастазами составляла около 60% [6]. Медиана времени без прогрессирования в группе пациентов с висцеральными метастазами была сопоставимой с группой пациентов без висцеральных метастазов и значительно превосходила монорежимы эндокринотерапии [6]. Для пациентов, получающих комбинацию рибоциклиба в сочетании с фулвестрантом в 1-й линии терапии, медиана ОВ на момент среза данных не была достигнута, а в группе фулвестранта с плацебо составила 45,1 месяца [15].

Частота объективных ответов на комбинацию CDK4/6-ингибитора рибоциклиба с эндокринотерапией в исследованиях также оказалась значительно выше по сравнению с монорежимами эндокринотерапии. Так, частота объективных ответов от пациентов с висцеральными метастазами в исследовании MonaLEEsa-2 составила 78 против 71% в группе без метастазов, в MonaLEEsa-3 (пациенты в постменопаузе в 1-й и 2-й линиях терапии) 74 против 59% и в MonaLEEsa-7 (пациенты в пременопаузе) 79% против 57% [6].

В отечественной литературе представлено крайне мало описаний редких локализаций метастазов РМЖ и тем более опыта применения ингибиторов CDK4/6 при таком виде метастазирования. В связи с этим хотим поделиться собственным наблюдением подобного случая.

Клинический случай

В 2009 г. в возрасте 50 лет (менопауза в течение 5 лет) больной М. установлен диагноз «злокачественное новообразование левой молочной железы IIIA-cт. (T2N2M0)». Комплексное лечение: радикальная мастэктомия по Маддену слева, 6 курсов адъювантной химиотерапии по схеме FAC (фторурацил, адриамицин, циклофосфамид), курс дистанционной лучевой терапии на мягкие ткани передней грудной стенки и зоны лимфооттока в СОД 48 Гр.

Гистологическое заключение: инфильтрирующая дольковая карцинома низкой степени дифференцировки-G3. Результаты иммуногистохимического (ИГХ) исследования: РЭ – 8 баллов, РП – 2 балла, Her2 – 0, Ki-67 – 10%.

После окончания лечения до 2015 г. пациентка находилась на диспансерном наблюдении у онколога, признаков прогрессирования или рецидива заболевания не отмечалось.

В феврале 2015 г. диагностирован рецидив в послеоперационный рубец, выполнено иссечение рубца. Гистологическое заключение: метастаз РМЖ низкой степени дифференцировки. ИГХ: РЭ – 8 баллов, РП – 8 баллов, Her2 – 0, Ki-67 – 30%. В послеоперационном периоде пациентке назначена гормональная терапия препаратом тамоксифен 20 мг/сут. Продолжено динамическое наблюдение.

В октябре 2018 г. во время планового обследования при ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости впервые были выявлены крупные очаги в печени, подозрительные на метастазы. Выполнена компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости с контрастным усилением: подтверждено метастатическое поражение печени (4 очага размером 2,1×1,0 см, 7,0×1,2; 0,8×0,6×1,1; 1,0×0,9×1,7; 6,7×5,6×5,2 см).

Для дальнейшего обследования пациентка обратилась в клинику Израиля. ПЭТ-КТ (позитронная эмиссионная-компьютерная томография) от октября 2018 г.: множественное метастатическое поражение печени (наиболее крупное образование до 7 см, SUV max – 12,0). Биохимический анализ крови – аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 25 U/l, аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 40 U/l, общий биллирубин – 12,7 мкмоль/л. Выполнена биопсия печени под контролем УЗИ от 10.10.2018. Гистологическое заключение: метастаз инфильтрирующей дольковой карциномы молочной железы низкой степени дифференцировки. ИГХ: РЭ – 8 баллов, РП – 6 баллов, Her2 – 0, Ki-67 – 40%.

В клинике проведено тестирование опухолевой ткани на чувствительность к лекарственным препаратам методом культивирования опухолевых сфероидов. Выборка состояла из комбинаций и монорежимов: палбоциклиб+летрозол, палбоциклиб+фулвестрант, летрозол, анастрозол, фулвестрант, эверолимус, эрибулин+эксеместан, химиотерапия, паклитаксел, гемцитабин+цисплатин. Тестирование показало высокую чувствительность к комбинации гемцитабин+цисплатин и полное отсутствие чувствительности к остальным препаратам.

С данными результатами обследования и рекомендациями по лечению пациентка в ноябре 2018 г. обратилась за медицинской помощью в медицинский центр Дальневосточного федерального университета с жалобами на боль в правом подреберье и тошноту. В биохимическом анализе крови выявлено повышение уровня трансаминаз: АЛТ – 100 U/l, АСТ – 80 U/l, общий биллирубин – 13,9 мкмоль/л. Состояние расценено как висцеральный криз, начата полихимиотерапия по схеме гемцитабин (1600 мг) 1-й, 8-й дни +цисплатин (300 мг) 1 день.

После первого цикла GP у больной появились кровянистые выделения из половых путей; 21.11.2018 осмотрена гинекологом: выявлено объемное образование шейки матки до 2 см в диаметре. УЗИ органов малого таза (рис. 1): эндометрий М-Эхо 8,6, шейка матки 30 мм, форма правильная, строение изменено за счет единичного полипоидного образования на «ножке» 20 мм; жидкость в позадиматочном пространстве не определяется; яичники в типичном месте, размеры не увеличены (заключение: объемное образование шейки матки). 12.12.2018 выполнена гистероскопия, диагностическое выскабливание цервикального канала, биопсия шейки матки. Гистологическое заключение: недифференцированная злокачественная опухоль (нельзя исключить метастатическое поражение). Рекомендовано выполнение ИГХ исследования. Пациентке продолжена химиотерапия. Лечение переносила с гематологической токсичностью: нейтропенией II–III степеней (с поддерживающей терапией филграстимом). В декабре 2018 г. завершен 2-й курс химиотерапии по схеме GP. Больной проведено контрольное обследование. В биохимическом анализе крови: АСТ – 20 U/l, АЛТ – 21 U/l, общий билирубин – 12,8 мкмоль/л. По результатам КТ органов брюшной полости от 09.01.2019 отмечено уменьшение суммы наибольших размеров метастатических очагов в печени на 25% (с 70 до 52 мм) по критериям RECIST 1.1, что соответствовало стабилизации процесса.

Результаты ИГХ от 14.01.2019: эндометриоидная карцинома солидного типа строения, G3 (первичная карцинома шейки матки из очага эндометриоза или вторичное поражение полости матки, нельзя исключить метастаз РМЖ). CD-10, CK-17 негативные; р53, EMA, BCL2, ER положительные, Ki-67 – 25%. Кроме того, в январе 2019 г. у пациентки появились боли в костях таза при ходьбе. Выполнена магнитно-резонансная томография тазобедренных суставов: многочисленные метастазы в кости таза и бедренные кости с обеих сторон. Начата терапия деносумабом 120 мг 1 раз в 28 дней, а также гормональная терапия препаратом летрозол 2,5 мг/сут.

Ранее исследованный гистологический материал в связи с неоднозначностью заключения был направлен на пересмотр в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург). Заключение по результатам пересмотра от 15.02.2019: метастаз инвазивного РМЖ в шейку матки, МСК, GATA3, PR – положительные, PAX8, Her2 – негативные.

Назначенную терапию пациентка получала до марта 2019 г., когда по результатам контрольного КТ органов брюшной полости от 20.03.2019 установлено увеличение суммы наибольших размеров метастатических очагов в печени на 16% (стабилизации процесса).

С марта 2019 г. к гормонотерапии ингибитором ароматазы подключен CDK4/6-ингибитор – рибоциклиб, в дозировке 600 мг/сут в течение 21 дня в условиях дневного стационара.

Оценка динамики на фоне терапии рибоциклибом с летрозолом проведена 22.05.2019. По результатам физикального осмотра и УЗИ (рис. 2): полный регресс новообразования шейки матки. По данным КТ органов брюшной полости отмечено уменьшение суммы наибольших размеров метастатических очагов в печени на 5% (с 60 до 57 мм). С учетом положительной динамики лечение продолжено. Переносимость комбинации рибоциклиба с летрозолом у больной удовлетворительная: отмечалась нейтропения II степени тяжести и тромбоцитопения I степени, которые самостоятельно регрессировали в течение недельного перерыва между приемами препарата.

В июле 2019 г. (после 4-го курса приема ингибитора CDК4/6 в сочетании с летрозолом) вновь проведена очередная оценка динамики, где по данным КТ органов брюшной полости от 29.07.2019 выявлено уменьшение суммы размеров метастатических очагов в печени на 26% (наиболее крупный уменьшился с 60 до 44 мм). Осмотр гинеколога не выявил изменений в шейке матки, по данным УЗИ органов малого таза изменений также не было обнаружено. Кроме того, исчез болевой синдром в костях таза. В настоящее время пациентка продолжает данную терапию и ведет привычный образ жизни, занимается спортом, работает.

Обсуждение

Таким образом, приведенный клинический случай демонстрирует несколько интересных с клинической точки зрения моментов. Дольковый РМЖ может давать отдаленные метастазы редкой локализации (в данном случае – в шейку матки), что представляет сложности в дифференциальной диагностике между метастатическим процессом и синхронным/метахронным раком.

Показано, что добавление к эндокринотерапии в течение 3 месяцев ингибиторов CDК4/6 позволяет добиваться хорошего клинического ответа. Безусловно, оптимальной стратегией является изначальное применение комбинации ингибиторов ароматазы и CDK4/6.

Отсутствие чувствительности к лекарственным препаратам, выявленное методом индивидуальной оценки лекарственной чувствительности и устойчивости с использованием сфероидов, не всегда совпадает с эффективностью терапии в реальной клинической практике, несмотря на высокую чувствительность (95,5%) и специфичность (80,4%) метода [19]. Однако следует отметить, что химиочувствительность опухолевых клеток зависит от многих генетических и эпигенетических факторов на уровне клетки и организма, что может выступать в качестве интегративного прогностического показателя ответа опухоли конкретного пациента на проводимую химиотерапию.

Усиленная CDК4/6-ингибиторами эндокринотерапия сопровождается высокой эффективностью за счет объективного ответа со стороны висцеральных метастазов, а также позволяет сохранять качество жизни пациента на счет приемлемого профиля токсичности и быстрого купирования клинических симптомов, обусловленных опухолевым процессом.

Заключение

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует случай множественного метастатического поражения при РМЖ костной системы и висцеральных органов, в т.ч. редкую локализацию метастаза в шейке матки. Ключевую роль в оценке характера поражения и выборе лечебной тактики сыграли результаты морфологического исследования.

Применение комбинации ингибиторов ароматазы и CDК4/6 продемонстрировало приемлемую токсичность, высокую клиническую эффективность в отношении висцеральных метастазов, а также возможность купирования болевого синдрома, обусловленного метастатическим поражением костей.

Информированное согласие

Пациенткой дано информированное согласие на представление данного клинического случая.


Литература


1. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2019. 250 с.


2. Пачес А.И., Соловьев Ю.Н., Комов Д.В.Дольковый рак молочной железы. Заседание, совместное с обществом патологоанатомов, посвященное памяти академика Н.А. Краевского. Протоколы заседаний Московского Онкологического общества. Вестник Московского общества онкологов. 2007;541:50–5.


3. Marmor S., Ching Hui J.Y., Huang J.L., et al. Relative effectiveness of adjuvant chemotherapy for invasive lobular compared with invasive ductal carcinoma of the breast. Cancer. 2017;123(16):3015–21.


4. Vishnevskaya Ya.V., Yermilova V.D., Savelov N.A., et al. Lob. Infiltrating Carcinoma of the breast. N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences. 2006. Р. 71–6.


5. Allenby P.A., Chowdhury L.N. Histiocytic appearance of metastatic lobular breast cancer. Arch Pathol Lab Med. 1986;110:759–60.


6. Tripathy D., Hortobagyi G., Chan A., et al. Ribociclib+ Endocrine Therapy in Patients With Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer Presenting With Visceral Metastases: Subgroup Analysis of Phase III MONALEESA Trials. SABCS 2018. PosterP6-18-07.


7. Harris M., Howell A., Chrissohou M., et al. A comparison of the metastatic pattern of infiltrating lobular carcinoma and infiltrating duct carcinoma of the breast. Br J Cancer. 1981;50:23–30.


8. Gagnon Y., Tetu B. Ovarian metastases of breast carcinoma: A clinicopathologic study of 59 cases. Cancer. 1989;64:892–98. Doi: 10.1002/1097-0142(19890815) 64:4<892::aid-cncr2820640422>3.0.co;2-c.


9. Klein M.S., Sherlock P. Gastric and colonic metastases from breast cancer. Am. J. Dig. Dis. 1972;17:881–86. Doi: https://doi.org/10.1007/BF02239526.


10. Yoshida Y. Metastases and primary neoplasms of the stomach in patients with breast cancer. Am J Surg. 1973;125:738–43. Doi: 10.1016/0002-9610(73)90176-1.


11. Perri L., Onerheim R., Emond C. Linitis plastica as the first indncation of metastatic lobular carcinoma of the breast. Can J Surg. 1999;42(6):466–69.


12. Пожарисcкий К.М., Ленман Е.Е. Значение иммуногистохимичесских методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний. Архив патологии. 2000;5:3–11.


13. Thill M., Schmidt M. Management of adverse events during cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitor-based treatment in breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2018;10:1–12. Doi: 10.1177/1758835918793326.


14. Im S.A, Lu Y.S., Bardia A., et al. Overall survival with riboiclib plus endocrine therapy in breast cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):307–16. Doi: 10.1056/NEJMoa1903765.


15. Slamon D.J., Neven P., Chia S., et al. Overall survival (OS) results of the Phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor 2-negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with fulvestrant (FUL)±ribociclib (RIB). Ann Oncol. 2019;30(Suppl. 5):v851–v934.


16. Hortobagyi G.N., Ames F.C., Buzdar A.U., et al. Am. Soc. Clin. Oncol. 2017. Chicago, IL. USA. Poster 1038.


17. Slamon D.J., Neven P., Chia S., et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018;36(24):2465–72. Doi:10.1200/JCO.2018.78.9909.


18. Tripathy D., Im S.A., Colleoni M., et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase3 trial. Lancet. Oncol. 2018;19(7):904–15. Doi: 10.1016/S1470-2045(18)30292-4.


19. Halfter K., Ditsch N., Kolberg H-C., et al., Prospective cohort study using the breast cancer spheroid model as a predictor for response to neoadjuvant therapy – the SpheroNEO study. BMC. Cancer. 2015;15:519. Doi: 10.1186/s12885-015-1491-7.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Р.А. Зуков, д.м.н., профессор, зав. кафедрой онкологии и лучевой терапии с курсом последипломного образования, Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Красноярск, Россия; e-mail: zukov_rus@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7210-3020, Scopus Author ID: https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=6508181003 
Адрес: 660022, Россия, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1


Похожие статьи


Бионика Медиа