Стратегия оптимальной терапии пациентки с распространенным раком яичников без нарушения качества жизни: клинический случай


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.12.112-119

С.В. Хохлова

Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, Москва, Россия
Обоснование. Платиносодержащие комбинации препаратов остаются для пациенток с раком яичников препаратом выбора в качестве как 1-й линии терапии, так и терапии платиночувствительных рецидивов. В ряде ситуаций необходим подбор альтернативных подходов, позволяющих уменьшить явления токсичности, аллергических реакций, а также в случае рецидивов, развившихся в интервале без лечения менее 1 года.
Описание клинического случая. Пациентка с диагнозом Т3СN0М0, III степень, поступила с жалобами на асцит, увеличение живота в объеме, слабость, одышку при физической нагрузке. При дообследовании выявлены кистозно-солидно измененные оба яичника, метастазы по брюшине, образующие сливную диссеминацию по брюшине малого таза, переходящие на большой сальник. В связи с распространенностью заболевания и средней тяжестью состояния больной было решено начать с неоадъювантной химиотерапии (ХТ) по схеме: паклитаксел+карбоплатин с частичным эффектом по данным УЗИ и снижением маркера СА. Проведена операция в объеме экстирпации матки с придатками, удаление большого сальника в неоптимальном объеме. В процессе терапии удалось увеличить время до третьей ХТ на 20 месяцев, что позволило пациентке восстановиться после предыдущей платинотаксановой терапии. Описана дальнейшая стратегия выбора ХТ с учетом таких факторов, как остаточная полинейропатия 1-й ст., наличие мутации BRCA1, желание пациентки использовать препараты, не вызывающие алопецию. В дальнейшем пациентка получала олапариб в поддерживающем режиме 16 месяцев, отмечена хорошая переносимость лечения.
Заключение. Описанный случай свидетельствует о важном значении грамотного последовательного чередования лечения больных РЯ, позволяющего достигать существенной стабилизации состояния пациентов, регресса онкологического процесса, при этом не ухудшая качества их жизни.

Обоснование

Платиносодержащие комбинации препаратов для проведения химиотерапии (ХТ) служат выбором лечения больных раком яичников (РЯ) как в 1-й линии, так и платиночувствительных рецидивов РЯ. Платиносвободным считается интервал между последней датой проведения платиносодержащей ХТ и документально подтвержденным прогрессированием заболевания, является важным предиктором ответа на последующую терапию и общей выживаемости больных (ОВ) [1]. Другие факторы, которые следует рассматривать в планировании лечения больных, – это количество предыдущих линий терапии, морфологическая структура опухоли, BRCA-мутационный статус, наличие симптомов, цели лечения, а также возможность проведения повторных оперативных вмешательств.

Тем не менее даже в лечении платиночувствительных рецидивов существуют определенные ситуации, когда платиновая реиндукция является не самым лучшим подходом:

  • пациенты с рецидивом, развившимся в интервале без лечения менее 1 года;
  • пациенты, которым не подходит терапия препаратами платины из-за остаточной токсичности, аллергических реакций на платиновую терапию или получившие уже несколько линий платиновой терапии ранее.

В таких ситуациях ХТ комбинацией неплатиновых агентов, таких как трабектедин с пегилированным липосомальным доксорубицином (ПЛД), служит альтернативой платиновой реиндукции [2]. Ряд исследований иллюстрирует преимущества, которые могут быть достигнуты за счет стратегии правильного применения трабектедина с ПЛД в отобранной группе пациенток с рецидивирующим РЯ, чувствительных к платине.

Исследования морфологических и молекулярных особенностей РЯ и более детальное изучения механизма действия трабектедина послужили основанием появления новой гипотезы, предполагающая следующее: трабектедин с ПЛД помимо своего прямого противоопухолевого эффекта увеличивает ответ опухоли к последующему лечению платиновыми производными. И in vitro, и in vivo эти доказательства были подтверждены в ряде исследований [3, 4]. Эффект последующей платиновой терапии был впервые продемонстрирован на трабектедин-резистентных клеточных линиях РЯ. Трабектедин-устойчивые клеточные линии не экспрессировали XPG, белок, участвовавший в системе репарации NER (восстановление за счет иссечения нуклеотидов), и в этих линиях отмечалась устойчивость к трабектедину, но при этом высокая чувствительность к ультрафиолету и платиновой терапии. Полученные результаты согласуются с рядом предыдущих наблюдений, в которых дефицит в системе репарации NER был связан с пониженной чувствительностью к трабектедину, но при этом высокой чувствительностью к цисплатину. Данная гипотеза была исследована Colmegna et al., где к опухолевым ксеногорафным клеткам, устойчивым к трабектедину, применяли цисплатин 5 мг/кг через каждые 7 дней в течение 3 циклов. Рост опухоли в группе с последующей платиновой терапией составил 18% по сравнению с 64,2% в контрольной группе. Данные результаты дали мощное обоснование изучения в клинической практике последовательного применения платиновой терапии после прогрессирования на трабектедине [5, 6].

Клинические преимущества применения трабектедина с ПЛД в качестве опции для пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ с бесплатиновым интервалом менее 1 года были подтверждены в исследовании OVA-301. Первоначальный анализ данных при платиночувствительном рецидиве, где платиносвободный интервал был >6 месяцев, показал, что медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) (9,2 против 7,5 месяцев) и медиана ОВ (27,0 против 24,1 месяца) были пролонгированы в отношении больных, получавших трабектедин с ПЛД по сравнению только с ПЛД. Далее был проведен еще один анализ лечения пациенток с платиновосвободным промежутком между 6 и 12 меяцами, и он продемонстрировал еще большие преимущества комбинации трабектедина с ПЛД в отдаленных результатах лечения над монотерапией ПЛД (ОВ – 22,4 против 16,4 месяца) [7–9].

Для исследования влияния платиновой реиндукции исследователи ретроспективно проанализировали подгруппу пациенток с платиновосвободным интервалом 6–12 месяцев, получавших лечение препаратами платины при следующем рецидиве (п=94). Медиана ОВ в группе трабектедина с ПЛД составила 27,7 месяца по сравнению с 18,7 в группе, получавшей только монотерапию ПЛД (отношение рисков [ОР]=0,58; р=0,0153). Это первые клинические доказательства гипотезы последовательного лечения платиновой реиндукцией после применения комбинации двух неплатиновых агентов, в частности трабектедина с ПЛД. С точки зрения безопасности, нейротоксичности, которая отрицательно сказывается на качестве жизни пациентов, все соединения платины имеют ограниченное применение для группы больных с рецидивом от 6 до 12 месяцев. При ретроспективном анализе лечения пациенток в исследовании MITO-4, которые находились в стадии клинической ремиссии после первой линии ХТ карбоплатин+паклитаксел (n=120), явления остаточной нейротоксичности были отмечены у 15% больных при рецидиве от 6 до 12 месяцев, у 14% при рецидиве, возникшем более чем через 12 и у 11% при рецидиве от 12 до 24 месяцев после окончания ХТ [10, 11]. Карбоплатин может приводить к кумулятивным идозоограничивающим видам гематологической токсичности, таким как нейтропения, тромбоцитопения (часто тяжелые формы) и анемия. Точно так же цисплатин связан с несколькими кумулятивными и необратимыми видами токсичности, такими как нефротоксичность [12, 13].

Принимая во внимание возникновение на этапе болезни больных РЯ многочисленных ремиссий и рецидивов, онкологи должны заранее правильно планировать лечение больных, не ухудшая их качество жизни и одновременно увеличивая их выживаемость. Побочные действия препаратов платины могут служить барьером на пути их долгосрочного использования. В силу того что комбинация трабектедина с ПЛД не вызывает кумулятивной токсичности, как при применении препаратов платины, его использование вместо платины дает пациенткам время оправиться от предыдущей токсичности. Практический пример иллюстрирует эффективность и безопасность комбинации трабектедина с ПЛД, которые могут быть достигнуты за счет увеличения бесплатинового интервала и достижения повторной платиновой чувствительности.

По данным многочисленных исследований, 15–22% больных серозной аденокарциномой яичников могут быть носительницами герминальной BRCA-1- или BRCA2-мутации, кроме того, у 7% пациенток выявляется соматическая мутация [14]. Полимерная поли-ADP-рибоза (PARP) играет неотъемлемую роль в восстановлении одноцепочечных разрывов ДНК через базовый эксцизионный путь. PARP-ингибиторы были разработаны как новый класс таргетных препаратов, приводящих к блокированию белка PARP на поврежденной цепочке ДНК, следовательно, к блокированию восстановительного иссечения и как следствие – приводящих к коллапсу репликационных вилок ДНК, накоплению двухцепочечных разрывов ДНК [15]. При применении олапариба наблюдается индуцированная синтетическая летальность в опухолях с недостатком в пути восстановления гомологичной рекомбинации, например при мутациях в генах BRCA [16].

На основании данных, полученных в результате II фазы исследования-19, для пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ в качестве поддерживающей терапии при ответе на платиновую терапию олапариб (торговое наименование – Линпарза) был первым одобренным ингибитором PARP. Исследование-19 было международным многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием эффективности олапариба по сравнению с плацебо для пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ [17]. В этом исследовании 265 пациенток были рандомизированы в группу, получавшую олапариб в качестве поддерживающей терапии (n=136) или плацебо (n=129). Первичной конечной точкой была ВБП, основанная на оценке исследователя по критериям RECIST 1.0. Ключевые критерии включения: наличие хотя бы двух проведенных ранее линий ХТ на основе препаратов платины до рандомизации и достижение полного или частичного ответа после завершения последней ХТ на основе платиновой терапии по поводу платиночувствительного рецидива. Данное исследование достигло первичной цели: было доказано статистически значимое увеличение ВБП у пациенток, находившихся на монотерапии олапарибом, по сравнению с плацебо в общей популяции больных. Медиана ВБП в группе олапариба была на 3,6 месяца больше, чем в группе плацебо (ВБП – 8,4 против 4,8 месяца для пациенток, получавших олапариб и плацебо соответственно, ОР – 0,35, 95%доверительный интервал [ДИ] – 0,25–0,49; р<0,001). Кроме того, запланированный подгрупповой анализ показал, что пациенты с мутацией BRCA (n=136) получили наибольшее клиническое преимущество от поддерживающей монотерапии олапарибом [17]. В группе пациенток с BRCA-мутацией наблюдалось статистически значимое увеличение ВБП на 6,9 месяца на терапии олапарибом по сравнению с плацебо (ОР=0,18; 95% ДИ – 0,10–0,31; р<0,0001, медиана ВБП – 11,2 против 4,3 месяца). Также было отмечено значительное увеличение времени до 1-й последующей терапии или смерти и времени до 2-й последующей терапии или смерти в группе с поддерживающим олапарибом по сравнению с плацебо. В цели данного исследования не входило проведение оценки ОВ, но анализ с 38- и 58%-ной зрелостью не показал значительных преимуществ ОВ с применением олапариба. Третий обновленный анализ ОВ (77% зрелости на 30.09.2015) представляет собой дополнительные последующие наблюдения за 3 года после предыдущих анализов [18]. Была отмечена тенденция к улучшению ОВ у пациенток, получавших поддерживающую терапию олапарибом, по сравнению с плацебо (ОР=0,73, 95% ДИ – 0,55–0,96), причем наибольшие преимущества наблюдались в подгруппе больных с BRCA-мутацией (ОР=0,62, 95% ДИ – 0,41–0,94). Однако критерий статистической значимости (р<0,0095) не был достигнут. Из пациенток, получавших плацебо, 23% после прогрессирования переключились на лечение ингибиторами PARP. Экспериментальный постаналитический анализ, исключивший всех пациенток, получавших постпрогрессирующую терапию ингибитором PARP, привел к тому, что OВ для 97 пациенток с BRCA-мутацией была достоверно выше при применении олапариба, чем плацебо (ОР=0,52 ,95% ДИ – 0,28–0,97; р=0,039). Оценка качества жизни (HRQoL) в данном исследовании показала, что поддерживающее лечение олапарибом не оказало негативного влияния на качество жизни больных по сравнению с плацебо как для всей группы больных, так и для пациенток с мутацией BRCA.

В общей популяции пациенток к наиболее распространенным побочным эффектам отнесены 3-я и более степени токсичности. В группах получавших терапию олапарибом имели место астения (8% [11 из 136 пациентов] по сравнению с 3% [4 из 128 пациентов] в группе плацебо) и анемия (6% [8 из 136 пациентов] против одного 1% [1 из 128] соответственно). В целом 43% (59 из 136 пациентов) группы олапариба и 23% (29 из 128 пациентов) группы плацебо была снижена доза. Снижение дозы из-за неблагоприятных явлений было зарегистрировано у 25% (34 из 136 пациентов) в группе олапариба и у 4% (5 из 128 пациентов) в группе плацебо. Неблагоприятные явления, приведшие к прекращению лечения, зарегистрированы у 6% (8 из 136 пациентов) группы олапариба и 2% (2 из 128 пациентов) группы плацебо. Все эти побочные эффекты считались связанными с лечением. Для группы олапариба в дополнение к неблагоприятным явлениям, приведшим к позднему прекращению лечения после двух лет терапии, другими неблагоприятными событиями, способствовавшими прекращению лечения, были сердцебиение и миалгия (два неблагоприятных события у одного пациента) и опоясывающий герпес, тошнота, эритематозная сыпь, геморрагический инсульт. В группе плацебо неблагоприятные события, приведшие к прекращению лечения, были зудящая сыпь и тошнота (по одному нежелательному явлению у одного пациента); 22% (30 из 136 пациентов) в группе олапариба и 9% (11 из 128 пациентов) в группе плацебо сообщили о серьезных неблагоприятных явлениях. Не было получено никаких дополнительных сообщений о неблагоприятных явлениях, приведших к смерти на момент обработки данных 2015 г. по сравнению с данными в 2012 г., при котором один пациент умер исключительно от побочных эффектов (геморрагический инсульт и тромбоцитопения, считающиеся связанными с лечением). В целом 202 пациента скончались на момент обработки данных 2015 г. (группа олапариб [n=94] против группы плацебо [n=108]).

В группе олапариба 83 пациента умерли от прогрессирования заболевания; у 1 пациента проявились побочные явления, приведшие к смерти (геморрагический инсульт и тромбоцитопения); 1 пациент умер от комбинации своего основного заболевания и развившегося нежелательного явления (миелодиспластический синдром); 9 пациентов умерли от других причин (сердечная недостаточность [n=1], эвтаназия [n=1], септический шок [n=1], цереброваскулярное расстройство [n=1], кровоизлияние в мозг [n=1] или от неопределенной причины [n=4]). В группе плацебо 99 пациентов умерли от прогрессирования основного заболевания, 9 умерли от других причин (острая почечная недостаточность и пневмония [n=1], легочная эмболия [n=1], сердечно-легочная недостаточность [n=1], септический шок из-за фекаломы [n=1], РЯ [n=1] или неопределенной причины [n=4]). Сообщалось о трех случаях миелодиспластических синдромов или острого миелоидного лейкоза (два в группе олапариба и один в группе плацебо). Все три пациентки, сообщившие о миелодиспластических синдромах или острой миелоидной лейкемии, получили ранее по две линии ХТ. Двое из этих пациенток получали поддерживающую монотерапию олапарибом в течение 57 и 10 месяцев соответственно и одна – плацебо в течение 44 месяцев.

Клинический пример

Пациентка Н. 1953 г.р. обратилась в РОНЦ им. Н.Н. Блохина в январе 2011 г. с жалобами на увеличение живота в объеме, слабость, одышку при физической нагрузке. Уровень маркер СА-125 составил 1260 МЕ/мл. При дообследовании выявлены кистозно-солидно-измененные оба яичника, метастазы по брюшине, образовавшие сливную диссеминацию по брюшине малого таза, перешедшие на большой сальник. Результаты цитологического исследования (материал для исследования – асцитическая жидкость) – аденокарцинома. Клинически значимой сопутствующей патологии выявлено не было. Семейный анамнез: мать пациентки умерла от рака молочной железы. Диагноз: Т3СN0М0, III степень.

В связи с распространенностью заболевания и средней тяжестью состояния больной было решено начать с неоадъювантной ХТ. С 06.02 по 21.03.2011 было проведено три курса неоадъювантной ХТ по схеме: паклитаксел 175 мг/м2+карбоплатин-AUC 1 раз в 3 недели с частичным эффектом по данным УЗИ и снижением маркера СА-125 до 320 МЕ/мл. 09.04.2011 проведена операция в объеме экстирпации матки с придатками, удаление большого сальника в неоптимальном объеме. Остаточная опухоль составила около 30 мм в виде участка опухолевой инфильтрации малого таза. Результаты гистологического исследования: папиллярная серозная цистаденокарцинома. В большом сальнике и в биоптатах метастазы аналогичного строения.

С 26.04 по 04.07.2011 проведено 4 курса ХТ в прежнем режиме с полным клиническим эффектом по данным УЗИ и маркера СА-125 (32 МЕ/мл).

Далее было продолжено динамическое наблюдение. С марта 2012 г. начал отмечаться рост маркера СА-125 до 400 МЕ/мл без клинических признаков прогрессирования. В мае 2012 г. (через 10 месяцев после окончания 1-й линии ХТ) отмечено прогрессирование (метастазы по брюшине и появление асцита), уровень СА-125 составил 1115 МЕ/мл.

При выборе дальнейшей стратегии терапии были рассмотрены следующие варианты лечения, рекомендованные NCCN, ESMO, RUSSCO:

  • платиновые комбинации (паклитаксел или ПЛД, или гемцитабин) с возможным добавлением бевацизумаба;
  • неплатиновые комбинации (трабектедин+ПЛД).

С 25.05 по 17.10.2012 проведено 6 курсов 2-й линии по схеме: гемцитабин 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни +карбоплатин-AUC 1 раз в 3 недели с полным эффектом по объективным методам обследования и маркеру СА-125 (28 МЕ/мл). При обследовании в июле 2013 г. выявлено прогрессирование процесса в виде появления метастазов по брюшине и асцита, уровень маркера СА-125 составил 120 МЕ/мл. У пациентки были выявлены явления остаточной токсичности после перенесенной терапии: полинейропатия 1-й ст., алопеция 1-й ст. Выявлена мутация в гене BRCA – 5382ins C.

На выбор дальнейшего лечения оказали влияние следующие факторы: остаточная полинейропатия 1-й ст., наличие мутации BRCA1, желание пациентки использовать препараты, не вызывающие алопецию. Было рассмотрено несколько вариантов комбинаций ХТ: платиновые комбинации (паклитаксел или ПЛД, или гемцитабин), неплатиновые комбинации (трабектедин+ПЛД). Обзор данных свидетельствует об ограниченной чувствительности платиновых производных (бесплатиновый интервал=7 месяцев). Рекомендации ESMO: комбинация неплатиновых производных с безплатиновым интервалом 6–12 месяцев. Применение комбинации трабектедина с ПЛД связано со снижением риска смерти по сравнению с одним ПЛД на 42%; ОР=0,58; р=0,013. In vitro и in vivo доказано повышение чувствительности к платине после терапии трабектедином. Данные исследования фазы II позволили предположить, что полученные результаты эффективности трабектедина с ПЛД во 2-й линии могут быть экстраполированы на последующие линии лечения. Ретроспективный анализ 34 предварительно интенсивно предлеченных больных (среднее количество предыдущих линий – 3, диапазон – 2–10) продемонстрировал результаты лечения в трех и более линиях, как во второй линии лечения. Активность комбинации трабектедина с ПЛД, по-видимому, не связана с числом предыдущих линий ХТ.

Трабектедин оказывается более эффективным в опухолевых клетках с отсутствием функционирования механизмов гомологичной рекомбинации, с мутацией BRCA гена. В группе пациенток с мутацией BRCA1, имевших бесплатиновый интервал от 6 до 12 месяцев, у больных, получавших трабектедин+ПЛД, была достоверно лучше медиана ВБП (13,5 против 5,5 месяцев; р=0,0002) и медиана ОВ (23,8 против 12,5 месяцев; р=0,0086), чем у пациенток, получавших только ПЛД. В отличие от комбинации препаратов платины с таксанами комбинация трабектедина с ПЛД ассоциируется с гораздо более низкой частотой нейропатии и алопеции и не имеет кумулятивной токсичности. Использование этой комбинации может дать время пациентке оправиться от предыдущей платиновой токсичности.

С 31.07.2013 по 02.07.2014 проведено 15 курсов ХТ 3-й линии: трабектедин 1,1 мг/м2+Келикс 30 мг/м2. На фоне лечения отмечены следующие нежелательные явления: нейтропения III ст., длительная нейтропения IV ст. после 3-го курса, что потребовало редукции обоих препаратов на 1 ступень (трабектедин 0,9 мг/м2+Келикс 35 мг/м2), после 5-го курса – тромбоцитопения II ст., анемия II ст., явления острой респираторной вирусной инфекции, в связи с чем 6-й курс был отложен на неделю. Результаты компьютерной томографии после трех курсов ХТ: частичная ремиссия, сокращение таргетных очагов на 66% (рис. 2).

После 6 курсов ХТ сохранялась частичная ремиссия, отмечалась нормализация маркера СА-125 до 15 МЕ/мл (рис. 3).

Проведено еще 9 курсов ХТ (всего 15 курсов). Отмечены нейтропения III ст., повышение АЛТ и АСТ I cт., ладонно-подошвенный синдром I ст., но к сроку проведения ХТ показатели крови восстановились и степень ладонно-подошвенного синдрома не усиливалась. После каждых трех курсов ХТ проводилась компьютерная томография, на которой отмечалось сохранение частичного эффекта.

По желанию пациентки лечение было прекращено, и больная находилась под динамическим наблюдением с контрольным обследованием каждые 12 недель. В марте 2015 г. отмечено прогрессирование заболевания в виде появления метастазов по брюшине, асцит, уровень маркера СА-125 составил 93 МЕ/мл. С марта 2015 по август 2015 г. проведена 4-я линия ХТ (паклитаксел+карбоплатин) с частичным эффектом, уровень СА-125 составил 43 МЕ/мл (рис. 4).

С августа 2015 г. начат прием олапариба 400 мг 2 раза в сутки (т.к. у пациентки выявлена мутация BRCA1) в поддерживающем режиме. При контрольном обследовании через 3 месяца подтвердился частичный эффект. При первом месяце приема имела место тошнота II ст. в течение 2 недель. Пациентка принимала зофран 8 мг 2 раза в сутки (в течение недели). Отмечена месячная анемия I ст. Прием препарата продолжен без снижения дозы. Через 2 месяца прием олапариба переносила удовлетворительно без побочных реакций.

Тошнота и рвота при применении олапариба – распространенные побочные эффекты. В исследовании-19 71% и 34% пациентов сообщили о тошноте и рвоте соответственно. Большинство из этих эффектов были умеренными, 3-й степенью и более страдали только 2% пациентов для каждого симптома. Процентный анализ этих событий показал, что тошнота и рвота обычно отмечались в начале лечения с наиболее частыми явлениями в первый месяц лечения [17]. Первая степень переносилась без применения лечения. При 2-й степени токсичности уже требовалось применение симптоматического лечения в виде пероральных противорвотных средств.

В клинической практике рекомендовано профилактическое применение противорвотных пероральных препаратов (например, метоклопрамид) при начале приема олапариба для предотвращения тошноты и рвоты хотя бы в течение первого месяца приема. Такой подход должен сводить к минимуму необходимость корректировки или прекращения дозы олапариба, позволив пациентам получать непрерывное лечение препаратом. Хотя потребность в апрепитанте крайне маловероятна, при возникновении тяжелой формы тошноты или рвоты этот препарат не следует назначать, т.к. это ингибитор CYP3A и может влиять на концентрацию олапариба в плазме крови [19].

В случаях когда стандартной противорвотной терапии недостаточно, можно временно прекратить прием олапариба и повторно возобновить в той же или в редуцированной дозе после нормализации состояния. Гематологическая токсичность, встреченная у пациенток, получавших олапариб, включала анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении. Несмотря на то что большинство случаев анемии в исследовании-19 в целом были умеренными, 3-я и более степени анемии (основанные на лабораторных значениях уровней гемоглобина) имели место у 7,4% пациенток [17]. Перед началом лечения пациентки должны быть осведомлены о гематологических побочных эффектах и возможности переливания крови. Пациентки не должны начинать лечение олапарибом раньше их восстановления от гематологической токсичности, вызванной предыдущей противоопухолевой терапией (уровни гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов должны быть в пределах нормы или CTCAE). Для мониторинга клинически значимых изменений любого параметра во время лечения рекомендуется проводить начальный анализ крови с последующей ежемесячной оценкой показателей крови (в течение первых 12 месяцев лечения олапарибом), а затем периодически (если данные остаются в нормальном диапазоне) каждые 3 месяца. При возникновении 3-й степени токсичности и более лечение олапарибом следует прекратить максимум на 4 недели.

В случае анемии может потребоваться переливание крови. Если 3-я или 4-я степень гематологической токсичности уменьшилась хотя бы до 1-й степени в течение максимум 28 дней после прерывания терапии, пациенты должны возобновить лечение при более низкой дозе (уменьшение дозы до 200 мг 2 раза в день до общей суточной дозы 400 мг). В случае развития 3-й или 4-й степени гематологической токсичности, которые не разрешились в течение 28 дней, и ранее у пациентаки уже была редуцирована доза препарата на 2-й ступени (как минимум 100 мг 2 раза в день до общей суточной дозы 200 мг), лечение следует прекратить. Если у пациентки развивается тяжелая гематологическая токсичность или ей по-прежнему требуется переливание крови после снижения дозы, лечение олапарибом следует прерывать и проводить соответствующие гематологические исследования. Следует также обратиться к гематологу. Необходимо исключить дефицит витамина B12, фолиевой кислоты и железа. Если параметры крови остаются клинически аномальными после 4 недель прерывания дозы олапариба, рекомендуются биопсия костного мозга и цитогенетический анализ.

При контрольном обследовании пациентки каждые 3 месяца нарастала положительная динамика в рамках частичной ремиссии (рис. 5).

При обследовании в августе 2016 г. отмечено небольшое увеличение асцита и повышение маркера СА-125 до 87 МЕ/мл. Пациентке рекомендовано продолжение приема олапариба. Через еще 6 месяцев (январь 2017 г.) прогрессировал процесс в виде появления метастазов в печени и по брюшине, уровень СА-125 – 398 МЕ/мл. Прием олапариба в поддерживающем режиме после 4-й линии ХТ составил 16 месяцев. Далее до апреля 2018 г. пациентка получила две линии ХТ паклитакселом и карбоплатином со стабилизацией процесса и иринотеканом с бевацизумабом с частичным эффектом. В апреле 2018 г. отмечено прогрессирование процесса в виде увеличения метастазов по брюшине, в печени и появление метастазов в головном мозге.

С момента постановки диагноза прошло 87 месяцев (более 7 лет).

Обсуждение

Эффект комбинации трабектедина с ПЛД для пациентки был частичным и длительным. В процессе терапии удалось увеличить время до третьей ХТ на 20 месяцев, что позволило пациентке восстановиться после предыдущей платино-таксановой терапии. Явления токсичности, наблюдавшиеся при лечении ПЛД с трабектедином, отмечены на первых курсах лечения и после редукции дозы, в дальнейшем пациентка хорошо переносила лечение. Последующая платиновая реиндукция привела к частичному регрессу, позволившему пациентке получить в поддерживающем режиме олапариб. Результаты лечения данной больной согласуются с гипотезой, будто после прогрессирования на терапии трабектедином увеличивается эффективность последующей платиновой терапии и эффективность трабектедина увеличивается для пациенток с BRCA-мутацией. В 2015 г. появилась новая группа препаратов (PARP-ингибиторы) по результатам исследования-19, первый PARP-ингибитор олапариб продемонстрировал достоверное увеличение ВБП при использовании его в поддерживающем режиме. Пациентка получала олапариб в поддерживающем режиме 16 месяцев.

Заключение

Описанный случай свидетельствует о важном значении грамотного последовательного чередования лечения больных РЯ, позволяющего достигать существенной стабилизации состояния пациентов, регресса онкологического процесса без ухудшения качества их жизни.


Литература


1. Thigpen T., duBois A., McAlpine J., et al. First-line therapy in ovarian cancer trials. Int J Gynecol Cancer. 2011;21(4):756–62 Doi: 10.1097/IGC.0b013e31821ce75d.

2. Ledermann J.A., Raja F.A., Fotopoulou C., et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;6:vi24–32. Doi: 10.1093/annonc/mdt333.

3. Monk B.J., Dalton H., Benjamin I. et al. Trabectedin as a new chemotherapy option in the treatment of relapsed platinum sensitive ovarian cancer. Curr Pharm Des. 2012;18(25):3754–69.

4. Colombo N. Optimising the treatment of the partially platinum-sensitive relapsed ovarian cancer patient. EJC Suppl. 2014;12(2):7–12. Doi: 10.1016/S1359-6349(15)70004-2.

5. Colmegna B., Uboldi S., Frapolli R., et al. Increased sensitivity to platinum drugs of cancer cells with acquired resistance to trabectedin. Br J Cancer. 2015;113(12):1687–93. Doi: 10.1038/bjc.2015.407.

6. Colmegna B., Uboldi S., Erba E., et al. Resistance to minor groove binders. Drug Discov Today Technol. 2014;11:73–9. Doi: 10.1016/j.ddtec.2014.03.001.

7. Monk B.J., Sill M.W,. Hanjani P., et al. Docetaxel plus trabectedin appears active in recurrent or persistent ovarian and primary peritoneal cancer after up to three prior regimens: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol. 2011;120(3):459–63. Doi: 10.1016/j.ygyno.2010.11.012.

8. Monk B.J., Kaye S.B., Poveda A., et al. Nibrin is a marker of clinical outcome in patients with advanced serous ovarian cancer treated in the phase III OVA-301 trial. Gynecol Oncol. 2014;132(1):176–80. Doi: 10.1016/j.ygyno.2013.10.032.

9. Poveda A., Ray-Coquard I., Romero I., et al. Emerging treatment strategies in recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: focus on trabectedin. Cancer Treat Rev. 2014;40(3):366–75. Doi: 10.1016/j.ctrv.2013.08.001.

10. Windebank A.J., Grisold W. Chemotherapy-induced neuropathy. J Peripher Nerv Syst. 2008;13(1):27–46. Doi: 10.1111/j.1529-8027.2008.00156.x.

11. Pignata S., Ferrandina G, Scarfone G., et al. Activity of chemotherapy in mucinous ovarian cancer with a recurrence free interval of more than 6 months: results from the SOCRATES retrospective study. BMC Cancer. 2008;8:252. Doi: 10.1186/1471-2407-8-252.

12. Dunton C.J. Management of treatment-related toxicity in advanced ovarian cancer. Oncologist. 2002;7 Suppl 5:11–9.

13. González-Martín A., Toledo G., Chiva L. Epithelial ovarian carcinoma: current evidences and future perspectives in the first-line setting. Clin Transl Oncol. 2010;12(6):418–30. Doi: 10.1007/s12094-010-0529-1.

14. Daniels M.S., Babb S.A., King R.H., et al. Underestimation of risk of a BRCA1 or BRCA2 mutation in women with high-grade serous ovarian cancer by BRCAPRO: a multi-institution study. J Clin Oncol. 2014;32(12):1249–55. Doi: 10.1200/JCO.2013.50.6055.

15. Murai J., Huang S.Y., Das B.B., et al. Trapping of PARP1 and PARP2 by Clinical PARP Inhibitors. Cancer Res. 2012;72(21):5588–99. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2753.

16. Farmer H., McCabe N., Lord C.J. et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434(7035):917–21.

17. Ledermann J., Harter P., Gourley C., et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med. 2012;366(15):1382–92. Doi: 10.1056/NEJMoa1105535.

18. Matulonis U.A., Harter P., Gourley C., et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed serous ovarian cancer and a BRCA mutation: Overall survival adjusted for postprogression poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor therapy. Cancer. 2016;122(12):1844–52. Doi: 10.1002/cncr.29995.

19. Sanchez R.I., Wang R.W., Newton D.J., et al. Cytochrome P450 3A4 is the major enzyme involved in the metabolism of the substance P receptor antagonist aprepitant. Drug Metab Dispos. 2004;32(11):1287–92. Doi: 10.1124/dmd.104.000216.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: С.В. Хохлова, д.м.н., Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, Москва, Россия; e-mal: svkhokhlova@mail.ru
Адрес: 117198, Россия, Москва, ул. академика Опарина, 4


Похожие статьи


Бионика Медиа