Резистентность бактериальной флоры и рекомендации по использованию антибиотиков при респираторных инфекциях


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.1.16-21

В.К. Таточенко

Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей, Москва, Россия

Широкое необоснованное применение антибиотиков (АБ) при вирусных инфекциях – один из важнейших источников повышения лекарственной устойчивости бактериальной флоры. Такая практика ведет и к шаблонному назначению АБ без учета чувствительности к ним возбудителей, что резко снижает эффективность терапии. Цель обзора – информация о лекарственной чувствительности основных возбудителей внебольничных бактериальных острых респираторных заболеваний (ОРЗ) «здесь и сейчас» и о современных рекомендациях по их антибактериальной терапии. Основной респираторный патоген – пневмококк – приобрел высокий уровень резистентности к макролидам и оральным цефалоспоринам III поколения, что делает эти препараты не пригодными для лечения внебольничных типичных пневмоний, отитов, синусита. Рост устойчивости к макролидам отмечается и у гемолитического стрептококка – возбудителя острого тонзиллита. В этих условиях основными АБ для лечения всех бактериальных ОРЗ становятся амоксициллин и амоксициллина клавуланат, к которым чувствительны более 90% пневмококков; гемофильная палочка также сохраняет высокую чувствительность к амоксициллину, моракселла – к амоксициллину/клавуланату. Их дозы не должны быть ниже 50 мг/кг/сут, а при риске устойчивости – 80–100 мг/кг/сут. Макролиды показаны к лечению атипичных пневмоний, вызванных микоплазмой и хламидиями. В статье приводится перевод раздела «Противомикробные средства» нового списка жизненно необходимых лекарственных средств ВОЗ, опубликованного в марте 2017 г.


Для цитирования: Таточенко В.К. Резистентность бактериальной флоры и рекомендации по использованию антибиотиков при респираторных инфекциях. Фарматека. 2019;26(1):16–21. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.1.16-21 

Важнейшей темой современности является борьба с нарастающей резистентностью возбудителей инфекций к антибиотикам (АБ), что возвращает нас к ситуации беззащитности перед многими из них. Среди причин резистентности микрофлоры одно из первых мест занимает массовое применение АБ при вирусных острых респираторных заболеваниях. Такая порочная практика, к сожалению, укоренилась среди педиатров, не подвергаясь осуждению со стороны коллег и администрации [1]. Есть убедительные данные, согласно которым необоснованное применение АБ при острых респираторных вирусных инфекциях сопровождается быстрым ростом устойчивости возбудителей, тогда как оптимизация терапии частоту резистентности снижает. Так, во Франции в 2003–2007 гг. частота назначения АБ при ОРЗ снизилась на 26,5% (у детей 6–15 лет – на 35,8%), при этом частота выделения резистентных штаммов Streptococcus pneumoniae снизилась к пенициллину с 47 до 32%, к макролидам – с 49 до 36% [2].

Широкое нецеленаправленное шаблонное применение АБ имеет еще одно неприятное следствие – недоучет чувствительности предполагаемого возбудителя к АБ и вследствие этого – неэффективность лечения. Несоответствие АБ этиологии бактериального ОРЗ в значительной степени связано с недооценкой педиатрами роли S. pneumoniae и степени его устойчивости, в частности, к макролидам и цефалоспоринам III поколения, а также переоценкой роли Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae, о чем говорит значительная частота назначения защищенных пенициллинов [3, 4].

Участковые педиатры часто назначают нерекомендованные макролиды (в 29% случаев при отите и в 34% при типичной пневмонии) и оральные цефалоспорины (соответственно в 28 и 18% случаев). Анализ этих назначений показал крайне низкую эффективность как макролидов (при отите 9%, при пневмонии 8%), так и оральных цефалоспоринов (соответственно 1 и 31%). В то же время рекомендованный амоксициллин был назначен лишь 1% больных отитом и 4% больным типичной пневмонией, а амоксициллин/клавуланат (АМЦ/КЛВ) получали соответственно 30 и 28% пациентов – неоправданно чаще амоксициллина. На результаты лечения влияло и то, что эти препараты в 2/3 случаев назначались в малых дозах (<45 мг/кг/сут): эффективность при отите и пневмонии была всего 28–30%. При атипичной пневмонии, напротив, у 4/5 больных применялись нерекомендованные β-лактамы с соответствующим уровнем неэффективности [5].

Очевидно, что такая ситуация отражает недостаточное внимание, уделяемое при подготовке педиатров микробиологическим аспектам респираторных инфекций. Хотя в литературе нет недостатка публикаций на эти темы, они, к сожалению, разбросаны по большому числу изданий, в основном непедиатрического профиля, часто с отчетливо рекламным направлением. Издаваемые профессиональными обществами методические рекомендации часто копируют учебники: они многословны, содержат массу общеизвестных данных, в которых тонут фактические данные и конкретные рекомендации. К тому же это обычно брошюры, раздаваемые на конгрессах, для большинства педиатров малодоступны. Не думаю, что у рядового педиатра есть время на поиски в разных журналах данных о современном, постоянно меняющемся состоянии резистентности основных патогенов и эффективности разных АБ «здесь и сейчас».

Целью данной статьи стала суммация фактических российских данных и современных рекомендаций по антибактериальной терапии основных внебольничных бактериальных инфекций органов дыхания.

Бактериальные возбудители ОРЗ

В России, как и во всем мире, основными возбудителями инфекций дыхательных путей являются S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, реже – Chlamydophila pneumoniaе.

Ведущим возбудителем внебольничной пневмонии является S. pneumoniae (85% у детей от 3 месяцев до 5 лет, 50% в более старшем возрасте). H. influenzae типа b вызывает 5–10% пневмоний в раннем детстве. У детей старше 5 лет и подростков до половины всех случаев внебольничной пневмонии обусловливают M. pneumoniae, реже – C. pneumoniaе [6–8].

В этиологии острого среднего отита и бактериального синусита S. pneumoniae также является ведущим патогеном (≥50%), вызывая наиболее тяжелые формы заболевания. Бескапсульный (нетипируемый) H. influenzae часто обнаруживают в полости среднего уха, в т.ч. вместе с пневмококком, и он является вторым по частоте возбудителем отита. M. catarrhalis высевается из полости среднего уха менее чем в 10% случаев [9].

Streptococcus pyogenes – практически единственный бактериальный возбудитель острого тонзиллита, на его долю приходится до трети всех тонзиллитов у детей старше 4 лет; в раннем возрасте практически все тонзиллиты вирусные (аденовирус, вирус Эпштейна–Барр) [10]. Этот возбудитель также нередко высевается из полости среднего уха при отите и из содержимого синусов при синусите.

Носительство стафилококков выявляется у большинства детей (их ниша – у входа в нос), они часто обнаруживаются в посевах, хотя в качестве возбудителей ОРЗ выступают редко – обычно при хронических состояниях.

Следует помнить, что установление этиологии отита, синусита и внебольничной пневмонии затруднено частым носительством их возбудителей в носоглотке. Об этиологии отита и синусита судят по результатам пункции, которая, как правило, показана лишь в особых случаях, а при пневмонии значимы лишь данные посева крови, плеврального экссудата. Поэтому бактериологическое исследование материала из зева и носоглотки при ОРЗ, в т.ч. внебольничных пневмониях, вопреки требованиям ОМС, нецелесообразно.

Резистентность возбудителей

Этот параметр оценивается показателем минимальной подавляющей концентрацией (МПК) АБ. Критерии оценки резистентности возбудителей к АБ, используемые разными лабораториями, различаются. В европейских странах, как и в России, чаще всего используются критерии резистентности EUCAST, однако в российских исследованиях чувствительности также используют критерии США – CLSI. Пограничные значения МПК АБ для чувствительных и резистентных бактерий в системах CLSI и EUCAST могут различаться, о чем следует помнить при сравнении разных источников.

В 1980-е гг. при ОРЗ широко использовались оральные тетрациклины, что привело к развитию устойчивости большинства штаммов пневмококков и гемофильной палочки к этим препаратам, потерявшим свою эффективность. Следующей «жертвой» в 1990-е гг. стал котримоксазол, злоупотребление которым носило массовый характер – и это исключило его из арсенала «респираторных средств» [11].

В течение 2000-х гг. мы наблюдали повышение резистентности кокковой флоры к макролидам, которое происходит очень быстро – буквально от года к году, так что при анализе этих данных следует учитывать время сбора материала. Современные данные о резистентности основных возбудителей ОРЗ приводятся ниже.

Пневмококки. По данным за 2013–2015 гг., резистентными к пенициллину были до 50% их штаммов (по критериям EUCAST, учитывающим стандартные дозы АБ), однако по критериям CLSI (для ОРЗ, но не менингита) чувствительность сохраняют около 90% штаммов. При этом резистентность штаммов S. pneumoniaе с МПК ≤4 мг/л преодолевается путем увеличения дозы амоксициллина. Большинство пневмококков сохраняют высокую (>90% штаммов) чувствительность к АМЦ/КЛВ, цефотаксиму, цефтриаксону, цефтаролину, фторхинолонам [12].

Наибольший рост резистентности пневмококков произошел в отношении макролидов. Если в начале века чувствительными к 14- и 15-членным макролидам было более 90% штаммов S. pneumoniaе, то в 2009–2013 гг. эта цифра снизилась до 71% для эритромицина, кларитромицина и 67% для азитромицина [12, 13]. В 2013–2015 гг. удельный вес чувствительных к 14- и 15-членным макролидам пневмококов сократился до 60% [14]. При этом чувствительными к 16-членным макролидам (джозамицину) и клиндамицину были 70% штаммов пневмококков; различия обусловлены тем, что ряд штаммов имеют ген mef, определяющий устойчивость только к 14- и 15-членным препаратам этой группы (эритромицину, кларитромицину и азитромицину).

Данные, полученные в разных регионах России, подтверждают, что 21–31% изолятов S. pneumoniae резистентны к 14- и 15-членным макролидам, 16–20% – к 16-членным макролидам и линкозамидам. Очевидно, что такой уровень резистентности делает бесполезным применение макролидов при респираторных инфекциях.

Резко возросла резистентность пневмококков к оральным цефалоспоринам. Например, МПК50 цефиксима в отношении пневмококков достигла 0,5 мкг/мл, что в 4 раза выше, чем МПК50 амоксициллина.

Стрептококк гемолитический группы А сохраняет чувствительность ко всем β-лактамам, однако его резистентность к макролидам повышается, достигая ≥ 15% к 14- и 15-членным препаратам и 10% – к 16-членным [15, 16]. С учетом этого препаратом выбора для лечения стрептококкового тонзиллита являются только β-лактамные антибиотики.

Haemophilus influenzae на протяжении последних 10–15 лет оставался чувствительным к незащищенному амоксициллину на 90–95% и на 100% – к АМЦ/КЛВ. Он также сохранил чувствительность к цефалопоринам II–III поколений – как парентеральным, так и оральным.

Чувствительность этого возбудителя к макролидам, отмечаемая in vitro, ставится под сомнение многими авторами с учетом их низкой эффективности при отите, при котором H. influenzae играет заметную роль. Документ EUCAST 2018 г. не рекомендует рутинное определение чувствительности H. influenzae к макролидам, поскольку их клиническая значимость при инфекциях дыхательных путей, вызванных этим возбудителем, остается неясной.

Moraxella catarrhalis, как указано выше, редко играет самостоятельную роль в качестве возбудителя, однако в микробных ассоциациях ее присутствие делает неэффективным амоксициллин, поскольку 90–98% штаммов продуцируют β-лактамазы. M. catarrhalis высокоустойчива (на 91,7%) к ампициллину, но на 99% чувствительна к цефуроксиму, эритромицину, хлорамфениколу, на 100% – к АМЦ/КЛВ, цефотаксиму, цефтриаксону, левофлоксацину [17].

Микоплазмы и хламидии. Хотя есть публикации о росте устойчивости этих микроорганизмов к макролидам, пока снижения клинической эффективности этих препаратов при атипичных инфекциях не отмечается. Наиболее активны 16-членные макролиды (к микоплазме МПК50 джозамицина 8 мк/мл, азитромицина 32 мкг/мл, кларитромицина 128 мкг/мл).

Рекомендации по лечению бактериальных инфекций у детей

Можно отметить полное совпадение рекомендаций, изданных в последние годы как в России, так и за рубежом (перечень см. [5]), аналогичные рекомендации создает ВОЗ, обновившая в марте 2017 г. Список жизненно необходимых лекарственных средств, в т.ч. АБ для лечения инфекций у детей [18] (его перевод помещен в приложении).

Пневмония внебольничная типичная. Все отечественные и зарубежные рекомендации, в т.ч. ВОЗ, в качестве стартовых препаратов называют амоксициллин и АМЦ/КЛВ. Последний используется, особенно в отношении детей до 5 лет, не привитых от H. influenzae типа b, при наличии факторов риска резистентности гемофильной или другой грамотрицательной инфекции (посещение больным или его сибсом детского учреждения, лечение АБ в предшествовавшие 3 месяца). При показаниях к парентеральному лечению препаратом выбора становятся АМЦ/КЛВ, цефтриаксон, ампициллин.

Пневмонии внебольничные атипичные (микоплазмоз, хламидиоз). Препараты выбора – макролиды, предпочтительны 16-членные (джозамицин, мидекамицин). Длительность курса – 7–10 дней.

Пневмония внебольничная при невозможности уточнить этиологию. Назначается амоксициллин или АМЦ/КЛВ, в отсутствие эффекта от которых в течение 24–48 часов проводится замена на макролид (или его добавление). При невозможности оценки эффекта лечения допустимо назначение макродида вместе с амоксициллином.

Острый средний отит. Препаратами выбора являются амоксициллин и АМЦ/КЛВ, в тяжелых случаях возможно парентеральное введение цефтриаксона.

Бактериальный риносинусит. Предпо-чтительно назначение АМЦ/КЛВ из-за возможности анаэробной инфекции.

Дозировки амоксициллина и АМЦ/КЛВ не должны быть ниже 50 мг/кг/сут, в случаях когда резистентность пневмококков вероятна (см. выше), следует повышать дозу до 80–100 мг/кг/сут в два приема. Воспаление в полостях (отит, синусит) также требует более высоких доз этих АБ. Указание на более низкие дозы в устаревших инструкциях не должны быть препятствием к назначению высоких доз.

Длительность курса при неосложненной пневмонии – 5–7 дней (48 часов после снижения температуры), отита – 10 дней у детей до 2 лет и 7 дней у старших детей, риносинусита – 7–10 дней.

Острый стрептококковый тонзиллит. Возможно использование всех β-лактамов, прежде всего амоксициллина в дозе 50 мг/кг/сут курсом в 10 дней, что, как правило, родителями не выполняется. Есть данные, согласно которым оральные цефалоспорины II–III поколений позволяют сократить курс до 5 дней.

В связи с ростом устойчивости стрептококков к макролидам их применение при тонзиллитах может быть оправданно аллергией ко всем β-лактамам: в этих случаях необходим бактериологический контроль через 3–4 недели.

Заключение

Лечение внебольничных бактериальных инфекций еще долго будет оставаться эмпирическим, опирающимся на знание преобладающей этиологии и уровня резистентности возбудителей. Как показано выше, таких возбудителей при ОРЗ очень немного, а их устойчивость к АБ известна. Не требует больших усилий и запоминание приведенных здесь эмпирических правил назначения АБ детям с бактериальными ОРЗ. Знать эти вопросы обязан каждый педиатр, они должны включаться во все программы подготовки и экзамены, использоваться для проверки качества работы как отдельных врачей, так и медицинских учреждений. Эти знания нужны и администраторам, и главным специалистам, которые должны проверять качество лечения. Опыт проведения обучающих тренингов с аудитом и поддерживающим мониторингом по программе ВОЗ показал, что они способны повышать «уровень рациональности» применения АБ – снижать частоту необоснованных назначений, в т.ч. препаратов второго ряда, уменьшать травматичность терапии путем сокращения парентеральных назначений за счет оральных АБ [19].


Литература


1. Куличенко Т.В., Байбарина Е.Н., Баранов А.А., и др. Оценка качества стационарной помощи детям в регионах Российской Федерации. Вестник РАМН. 2016;71(3):214–23.

2. Sabuncu E., David J., Bernède-Bauduin C., Significant reduction of antibiotic use in the community after a nationwide campaign in France, 2002–2007. PLoS Med. 2009;6(6):e1000084.

3. Спичак Т.В. Критерии диагностики и соответствие лечения внебольничной пневмоний у детей современным стандартам. Вопросы диагностики в педиатрии. 2010;2(6):31–4.

4. Рачина С.А., Козлов Р.С., Таточенко В.К. и др. Анализ подходов к применению антибиотиков при инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-органов у детей: результаты опроса участковых педиатров. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016;18(1):20–32.

5. Бакрадзе М.Д., Таточенко В.К., Полякова А.С. и др. Низкая эффективность антибиотиков, назначаемых амбулаторно детям с пневмонией и острым средним отитом, как следствие несоблюдения клинических рекомендаций. Педиатрическая фармакология. 2016;13(5):425–31.

6. Чучалин А.Г. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике (Пособие для врачей). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010;12(3):186–225.

7. Таточенко В.К. Внебольничные пневмонии у детей. Фарматека. 2012;1:58–63.

8. Абдулкеримов Х.Т., Гаращенко Т.И., Кошель В.И., и др. Этиопатогенетическая терапия острых средних отитов / Под ред. С.В. Рязанцева. СПб., 2014. 40 с.

9. Mayanskiy N., et al. Bacterial Etiology of Acute Otitis Media and Characterization of Pneumococcal Serotypes and Genotypes among Children in Moscow, Russia. Pediatr. Infect. Dis. J. 2015;34:255–60.

10. Черкасова Е.Н., Кузнецова Т.А. Острые тонзиллиты на педиатрическом участке: этиоло-гическая диагностика и лечение. Педиатрическая фармакология. 2015;12(2):132–36.

11. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. и др. Пегас Гип. Динамика резистентности Streptococcus pneumonia к антибиотикам в России за период 1999–2009 гг. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010;12(4):329–41.

12. МАКМАХ, НИИАХ. Онлайн платформа анализаданных резистентности к антимикробным препаратам в России (версия 1.0 от 07.12.2017)

13. Mayanskiy N., et al. Serotypes and antibiotic resistance of non-invasive Streptococcus pneumoniae circulating in pediatric hospitals in Moscow, Russia. Int. J. Infect. Dis. 2014;20:58–62.

14. Лазарева М.А., Куличенко Т.В., Алябьева Н.М. и др. Носоглоточное носительство Streptococcus pneumoniae у воспитанников детских домов, дошкольных учреждений и неорганизованных детей младше 5 лет. Вопросы современной педиатрии. 2015;14(2):246–55.

15. Катосова Л.К., Лазарева А.В., Хохлова Т.А. и др. Распространение и механизм устойчивости к макролидам Streptococcus pyogenes, выделенных у детей. Антибиотики и химиотерапия. 2016;61(3–4):23–9.

16. Сидоренко С.В., Грудинина С.А., Филимонов О.Ю. и др. Резистентность к макролидам и линкозамидам среди Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes в Российской Федерации. Клиническая фармакология и терапия. 2008;17(2):1–4.

17. Боронина Л.Г., Саматова Е.В, Блинова С.М.Динамика антибиотикорезистентности уHaemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, вызывающих ЛОР-патологию и внебольничные бронхолегочные заболевания у детей на Среднем Урале. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017;19(2):168–75.

18. WHO Model List of Essential Medicines for Children 6th List (March 2017) https://yandex.ru/search/?from=chromesearch&clid=2242348&text=WHO%20Model%20List%20of%20Essential%20Medicines%20for%20Children%206th%20List%20(March%202017)&lr=213

19. Куличенко Т.В., Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Мухортова С.А. Влияние аудита и поддерживающего мониторинга на качество медицинской помощи детских стационрарах муниципального уровня здравоохранения. Педиатрическая фармакология. 2017;14(4):227–39.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: В.К. Таточенко, д.м.н., проф., советник директора НМИЦ здоровья детей, Москва, Россия; e-mail: tatovk@yandex.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8085-4513 


Похожие статьи


Бионика Медиа