Применение статинов у пациентов с гипертонической болезнью и хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка


С.Г. Канорский, А.Ф. Середа

Кафедра терапии № 2 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар
В проспективном рандомизированном исследовании участвовали 167 больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II–III функциональных классов с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) на фоне гипертонической болезни III стадии. В дополнение к антигипертензивной терапии периндоприлом и верапамилом SR (n=85) или амлодипином (n=82) назначался аторвастатин, который регулярно принимали 50,6 и 48,8% пациентов соответственно. Через 12 месяцев при каждом варианте лечения происходило улучшение клинического состояния и качества жизни, увеличивалось расстояние, пройденное в тесте с 6-минутной ходьбой. У больных, получавших аторвастатин, существенно снижался уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида; отмечена тенденция к улучшению показателей диастолической функции ЛЖ. Добавление аторвастатина к лечению ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ целесообразно в связи с потенциальной возможностью улучшения прогноза пациентов.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) является наиболее распространенным осложнением артериальной гипертензии – АГ [1]. Способы фармакотерапии, улучшавшие прогноз больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ, не влияли на исходы у пациентов с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ [2]. В последнем случае главным образом рекомендуется целенаправленно лечить основную патологию [3, 4]. Блокаторы кальциевых каналов не только остаются эффективным средством лечения АГ, но и способны повышать толерантность больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ к физической нагрузке [5, 6]. Влияние блокаторов кальциевых каналов на прогноз пациентов с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ, согласно данным крупного регистра OPTIMIZE-HF, оценивается как нейтральное [7].

Статины снижали смертность больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, по данным мета-анализа 4 проспективных наблюдательных исследований (n=5536) (относительный риск – 0,69 при 95% доверительном интервале от 0,493 до 0,965; р=0,030) [8]. Однако крупных рандомизированных контролируемых исследований принимавших статины пациентов с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ не проводилось. Поэтому статины остаются препаратом с потенциалом улучшения исходов для таких больных.

Цель исследования – сравнение эффективности лечения ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у пациентов с АГ различными блокаторами кальциевых каналов с добавлением и без добавления аторвастатина.

Материал и методы

В исследовании участвовали 167 больных ХСН II–III функциональных классов по Классификации НьюЙоркской ассоциации сердца и сохраненной ФВ ЛЖ на фоне АГ III стадии в возрасте от 48 до 70 лет.

Критерии включения в исследование: АГ в анамнезе, одышка, утомляемость, сердцебиение при физической нагрузке, ФВ ЛЖ 50% и более [4], синусовый ритм; 1-й тип диастолической дисфункции ЛЖ (с замедленной релаксацией), подписанное информированное согласие.

Наличие у пациентов диастолической дисфункции ЛЖ констатировали в соответствии с действующими рекомендациями [9, 10].

В исследование не включали пациентов с гемодинамически значимым поражением клапанов сердца; кардиомиопатиями; перенесенными острыми коронарными синдромами и/или инсультом; синдромом слабости синусового узла; фибрилляцией предсердий; атриовентрикулярной блокадой II–III степеней; вторичными АГ; ожирением (индекс массы тела более 30 кг/м2); заболеваниями органов дыхания с дыхательной недостаточностью; анемией (уровень гемоглобина ниже 130 г/л у мужчин и 120 г/л у женщин); нарушениями функции печени и/или почек; сахарным диабетом, требовавшим инсулинотерапии; непереносимостью применявшихся в исследовании препаратов.

Получено одобрение локального Комитета по этике на проведение исследования.

Лечение АГ проводили, переводя больных на прием периндоприла (Престариум, «Servier», Франция), титруя дозу от 2,5 до 10 мг 1 раз в сутки с добавлением к нему после рандомизации верапамила (Изоптин SR, «Abbott», Германия) в дозе 120–240 мг 1 раз в сутки (n=85) или амлодипина (Норваск, «Pfizer», США) в дозе 2,5– 10 мг (n=82) до достижения и поддержания офисного артериального давления (АД) ниже 140 и 90 мм рт.ст. С учетом высокого риска сердечнососудистых осложнений все пациенты получали рекомендацию принимать аторвастатин (липримар, «Pfizer», США) в дозе 10 мг 1 раз в сутки.

Комплексное обследование больных проводилось исходно и через 12 месяцев подобранной терапии, кроме общеклинического исследования включало стандартную электрокардиографию в 12 отведениях; 6-минутный тест ходьбы; оценку клинического состояния при ХСН (шкала ШОКС в модификации В.Ю. Мареева), оценку качества жизни с использованием Миннесотского опросника (MLHFQ – Minnesota Living with Heart Failure questionnaire); определение концентрации N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в крови (на анализаторе СOBAS H 232, «Roche Diagnostics GmbH», Германия), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), эхокардиографию.

Эхокардиографию в М- и В-режиме, импульсно-волновую, в т.ч. тканевую, допплерографию выполняли по стандартным рекомендациям [10, 11] с использованием ультразвуковой системы Aloka Alpha 7 (Япония) и векторного датчика с частотой 2,5 МГц. Размер и объем ЛЖ определяли по методу Simpson. Рассчитывали объем левого предсердия (ЛП), ФВ ЛЖ в автоматическом режиме с помощью интегрированного программного обеспечения, массу миокарда ЛЖ – по формуле R.B. Devereux.

Для оценки диастолической функции ЛЖ использовали максимальные скорости раннего диастолического наполнения (Е) и наполнения в систолу предсердий (А), их соотношение (Е/А), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT), время замедления кровотока раннего диастолического наполнения (DТ). Показатели Е, А и DT оценивались из апикального доступа в проекции четырехкамерного сечения с помощью импульсно-волновой допплерографии, при размещении контрольного объема между концами створок митрального клапана. Максимальную скорость диастолического подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (e’) определяли при помощи импульсно-волновой тканевой допплерографии из апикального доступа, устанавливая контрольный объем на митральное кольцо в области межжелудочковой перегородки и боковой стенки ЛЖ. Величину е’ получали путем усреднения скоростей из области межжелудочковой перегородки и боковой стенки ЛЖ. Значения отношения E/е’ усредняли из трех последовательных сердечных циклов.

В статистическую обработку включали результаты обследования пациентов, постоянно принимавших назначенные антигипертензивные препараты (допускалось как применение, так и неприменение аторвастатина), используя пакет прикладных программ «STATISTICA 6.1» (StatSoft Inc, США). Образовавшиеся группы проверялись на нормальность распределения с помощью одностороннего теста Колмогорова–Смирнова. Все данные представлены в виде средней арифметической (М), стандартного отклонения средней арифметической (SD). Достоверность различий показателей по количественным признакам определяли по t-критерию Стьюдента, по качественным – с использованием χ2-критерия, признавая их статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования

Влияние антигипертензивной терапии, включавшей верапамил или амлодипин, на клинический статус и параметры эхокардиографии у пациентов с АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ проанализированы нами ранее [5]. В группе лечения верапамилом аторвастатин постоянно принимали 43 (50,6%) из 85, в группе амлодипина – 40 (48,8%) из 82 пациентов. Это позволило провести сравнение результатов лечения в подгруппах, получавших и не получавших статин.

В табл. 1 и 2 представлены характеристики пациентов, рандомизированных для терапии верапамилом или амлодипином в сочетании с аторвастатином или без него. Обследованные пациенты образовавшихся подгрупп оказались сопоставимыми по ряду показателей.

Прием аторвастатина кроме закономерного снижения уровня ЛПНП сопровождался тенденцией к улучшению показателей диастолической функции ЛЖ без существенного изменения других оценивавшихся показателей (табл. 3–6). В подгруппах больных, получавших аторвастатин в сочетании с верапамилом или амлодипином, не отмечено существенного увеличения переносимости нагрузки по сравнению с отказавшимися от приема статина. Так, через 12 месяцев увеличение расстояния, пройденного в тесте с 6-минутной ходьбой, составило 17,1% в группе верапамил+аторвастатин, 13% – верапамил без аторвастатина, 19,6% – амлодипин+аторвастатин, 17,0% – амлодлипин без аторвастатина (p>0,05 для всех сравнений). Необходимо отметить достоверное снижение уровня NT-proBNP в крови, наблюдавшееся только в подгруппах пациентов, принимавших статин, что может ассоциироваться с улучшением прогноза [12]. Значительный регресс гипертрофии ЛЖ регистрировался в группах лечения амлодипином, но не верапамилом независимо от приема аторвастатина.

Обсуждение

Основная область применения статинов – коррекция дислипидемии и предупреждение осложнений атеросклероза [13]. При ХСН особое значение имеют плейотропные эффекты статинов – противовоспалительный, улучшение функции эндотелия путем усиления синтеза оксида азота, ограничение ремоделирования сердца, уменьшение оксидативного стресса [14]. Для больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ важна способность статинов уменьшать гипертрофию и фиброз миокарда, улучшать его диастолическую функцию [15].

Между тем крупные рандомизированные клинические исследования CORONA [16] и GISSI-HF [17] не выявили положительного влияния розувастатина в дозе 10 мг/сут на прогноз больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ. Однако нельзя было исключить, что нейтральный результат исследований CORONA и GISSI-HF обусловлен применением гидрофильного розувастатина, отличающегося низким уровнем проникновения в миокард. По данным мета-анализа (n=10 966), липофильные статины (в частности, применявшийся нами аторвастатин), в высокой степени поглощающиеся миокардом, способны оказаться более эффективными для больных ХСН [18]. Но в рандомизированном исследовании PEARL (n=574) липофильный питавастатин в дозе 2 мг/сут также не снижал риска смерти от сердечнососудистых причин или госпитализации по поводу декомпенсации ХСН со сниженной ФВ ЛЖ [19]. Для объяснения неэффективности статинов при ХСН со сниженной ФВ ЛЖ предложены гипотезы коэнзима Q (убихинона), липопротеина эндотоксина и селенопротеина [20]. Хотя низкий уровень холестерина ассоциируется с ухудшением исходов у больных ХСН, полагают, что он безопасен, если обусловлен приемом статинов [21].

В нашем исследовании не зарегистрировано смертельных исходов, что не позволяло формировать представление о прогностическом влиянии проведенной терапии. Вместе с тем в ретроспективных и наблюдательных исследованиях пациентов с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ статины достоверно снижали общую смертность [22, 23]. К. Nochioka и соавт. [24] показали, что снижение смертности в когорте больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, получавших статины, обеспечивалось уменьшением смертности от инфекций и частоты внезапной смерти. Последнее может быть связано с меньшим числом острых коронарных событий при приеме статинов.

Мы наблюдали лишь тенденцию к улучшению показателей диастолической функции ЛЖ и расстояния в тесте с 6-минутной ходьбой у пациентов, получавших аторвастатин в дополнение к верапамилу или амлодипину. В значительной степени это может быть связано с недостаточной статистической мощностью исследования. Сообщалось о том, что аторвастатин снижал уровень маркеров воспаления, улучшал функцию эндотелия и толерантность к физической нагрузке у больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ [25, 26]. Однако авторы крупного проекта HF-ACTION (n=2331) не получили доказательств улучшения качества жизни и переносимости физической нагрузки при добавлении различных статинов к лечению пациентов с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ [27]. В небольшом исследовании SAPHIRE больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ гидрофильный правастатин в низкой дозе (10 мг/сут), но не липофильный питавастатин в высокой дозе (4 мг/сут) значительно увеличивал расстояние в тесте с 6-минутной ходьбой [28]. Показано, что гидрофильные и в еще большей степени липофильные статины (из-за их действия на центральную нервную систему) способствуют усилению ощущения мышечной усталости [29].

Согласно результатам исследования ASCOT-LLA, пациенты с АГ и другими факторами риска сердечно-сосудистых осложнений, у которых во многих случаях имеется ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, получают прогностическую выгоду при добавлении аторвастатина в дозе 10 мг/сут к адекватной антигипертензивной терапии [30]. Через 15 лет после получения этих данных остается неясным влияние статинов на течение и прогноз ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ из-за отсутствия соответствующих проспективных рандомизированных контролируемых исследований достаточной статистической мощности.

В настоящее время сложность патогенеза ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ и разнообразие ее фенотипических проявлений требуют индивидуального подбора терапии основного заболевания, которым наиболее часто является АГ [31]. Это обеспечивает улучшение клинического состояния пациентов и увеличение их толерантности к физической нагрузке. Добавление к лечению статинов целесообразно в связи с потенциальной возможностью улучшения прогноза больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ.


Литература


1. Messerli F.H., Rimoldi S.F., Bangalore S. The Transition From Hypertension to Heart Failure: Contemporary Update. J.A.C.C. Heart Fail. 2017 Jul 6.

2. Yamamoto K. Pharmacological Treatment of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. Yonago Acta Med. 2017;60:71–6.

3. Yancy C.W., Jessup M., Bozkurt B., et al. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. J. Am. Coll. Cardiol. 2017 Apr 21.

4. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. 2016; 37:2129–200.

5. Канорский С.Г., Середа А.Ф. Сравнение верапамила и амлодипина при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка. Кардиология. 2016;12:27–32.

6. Hung M.J., Cherng W.J., Kuo L.T., Wang C.H. Effect of verapamil in elderly patients with left ventricular diastolic dysfunction as a cause of congestive heart failure. Int. J. Clin. Pract. 2002;56:57–62.

7. Patel K., Fonarow G.C., Ahmed M., Morgan C., Kilgore M., Love T.E., Deedwania P., Aronow W.S., Anker S.D., Ahmed A. Calcium channel blockers and outcomes in older patients with heart failure and preserved ejection fraction. Circ. Heart Fail. 2014;7:945–52.

8. Fukuta H., Goto T., Wakami K., Ohte N. The effect of statins on mortality in heart failure with preserved ejection fraction: a meta-analysis of propensity score analyses. Int. J. Cardiol. 2016;214:301–6.

9. Paulus W.J., Tschope C., Sanderson J.E., et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal let ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2007;28:2539–50.

10. Nagueh S.F., Appleton C.P., Gillebert T.C., Marino P.N., Oh J.K., Smiseth O.A., Waggoner A.D., Flachskampf F.A., Pellikka P.A., Evangelista A. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2009;22:107–33.

11. Lang R.M., Badano L.P., Mor-Avi V., et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. 2015;16:233–70.

12. Jhund P.S., Anand I.S., Komajda M., Claggett B.L., McKelvie R.S., Zile M.R., Carson P.E., McMurray J.J. Changes in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels and outcomes in heart failure with preserved ejection fraction: an analysis of the I-Preserve study. Eur. J. Heart Fail. 2015;17:809–17.

13. Catapano A.L., Graham I., De Backer G., et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur. Heart J. 2016;37:2999– 3058.

14. Oesterle A., Laufs U., Liao J.K. Pleiotropic Effects of Statins on the Cardiovascular System. Circ. Res. 2017;120:229–43.

15. Kudo S., Satoh K., Nogi M., et al. SmgGDS as a Crucial Mediator of the Inhibitory Effects of Statins on Cardiac Hypertrophy and Fibrosis: Novel Mechanism of the Pleiotropic Effects of Statins. Hypertension. 2016;67:878–89.

16. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V., et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N. Engl. J. Med. 2007;357:2248–61.

17. Tavazzi L., Maggioni A.P., Marchioli R., Barlera S., Franzosi MG., Latini R., Lucci D., Nicolosi G.L., Porcu M., Tognoni G. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSIHF trial): a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet. 2008;372:1231–39.

18. Bonsu K.O., Reidpath D.D., Kadirvelu A. Lipophilic Statin Versus Rosuvastatin (Hydrophilic) Treatment for Heart Failure: a Meta-Analysis and Adjusted Indirect Comparison of Randomised Trials. Cardiovasc. Drugs Ther. 2016; 30:177–88.

19. Takano H., Mizuma H., Kuwabara Y., et al. Effects of pitavastatin in Japanese patients with chronic heart failure: the Pitavastatin Heart Failure Study (PEARL Study). Circ. J. 2013;77:917–25.

20. Kihara Y. Statin therapy in chronic heart failure: frog prince or bare frog? Circ. J. 2013; 77:895–97.

21. Silva S., Lourenço P., Paulo C., Ferreira E., Lebreiro A., Sousa A., Mascaranhas J., Patacho M., Araujo J.P., Bettencourt P. Statin-induced low cholesterol is not associated with poor outcome in chronic heart failure. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2012;17:284–90.

22. Liu G., Zheng X.X., Xu Y.L., Ru J., Hui R.T., Huang X.H. Meta-analysis of the effect of statins on mortality in patients with preserved ejection fraction. Am. J. Cardiol. 2014;113:1198–204.

23. Alehagen U., Benson L., Edner M., Dahlström U., Lund L.H. Association Between Use of Statins and Mortality in Patients With Heart Failure and Ejection Fraction of ≥50. Circ. Heart Fail. 2015;8:862–70.

24. Nochioka K., Sakata Y., Miyata S., Miura M., Takada T., Tadaki S., Ushigome R., Yamauchi T., Takahashi J., Shimokawa H.. Prognostic impact of statin use in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Circ. J. 2015;79:574–82.

25. Castro P.F., Miranda R., Verdejo H.E., et al. Pleiotropic effects of atorvastatin in heart failure: role in oxidative stress, inflammation, endothelial function, and exercise capacity. J. Heart Lung Transplant. 2008;27:435–41.

26. Bielecka-Dabrowa A., Goch J.H., Mikhailidis D.P., Rysz J., Maciejewski M., Banach M. The influence of atorvastatin on parameters of inflammation and function of the left ventricle in patients with dilated cardiomyopathy. Med. Sci. Monit. 2009;15:MS12–23.

27. Kelly J.P., Dunning A., Schulte P.J., et al. Statins and Exercise Training Response in Heart Failure Patients: Insights From HF-ACTION. J.A.C.C. Heart Fail. 2016;4:617–24.

28. Lee H.Y., Cho H.J., Kim H.Y., Jeon H.K., Shin J.H., Kang S.M., Baek S.H. Effects of intensive versus mild lipid lowering by statins in patients with ischemic congestive heart failure: Korean Pitavastatin Heart Failure (SAPHIRE) study. Korean J. Intern. Med. 2014;29:754–63.

29. Perez A.C., Jhund P., Preiss D., Kjekshus J., McMurray J.J. Effect of rosuvastatin on fatigue in patients with heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2013;61:1121–22.

30. Sever P.S., Dahlöf B., Poulter N.R., et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149–58.

31. Shah S.J., Kitzman D.W., Borlaug B.A., van Heerebeek L., Zile M.R., Kass D.A., Paulus W.J. Phenotype-Specific Treatment of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Multiorgan Roadmap. Circulation. 2016;134:73–90.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: С.Г. Канорский – д.м.н., проф., зав. кафедрой терапии № 2 ФПК и ППС ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский
университет» Минздрава России, Краснодар; e-mail: kanorskysg@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа