Современный взгляд на терапию онихомикозов


В.Ю. Васенова, Ю.С. Бутов

Кафедра кожных болезней и косметологии ФДПО ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
Обзор литературы посвящен этиологии, эпидемиологии и современным возможностям лечения онихомикоза. Приводится информация о применении наружных системных препаратов, а также о новых методиках – лазерной и фотодинамической терапии.

Скаждым годом в мире увеличивается число больных онихомикозами. По данным эпидемиологических исследований последних лет, частота встречаемости грибковых инфекций ногтей у взрослых колеблется от 7 до 15% [1], причем эти цифры существенно различаются в разных странах. Так, в Италии онихомикоз был выявлен более чем у 14,2% при обследовании 8000 человек [2].

Отличается заболеваемость и среди разных групп населения, она определяется различными факторами, в т.ч. экологическими и социальными, а также индивидуальными свойствами организма – полом, возрастом и наличием сопутствующих заболеваний [3]. Заболеваемость онихомикозами увеличивается с возрастом: достаточно редко они встречаются среди детей, значительно шире распространены среди лиц зрелого возраста, достигая почти 50% у больных в возрасте от 70 лет и выше [4, 5].

Вопрос о том, кто чаще болеет грибковыми инфекциями – мужчины или женщины, не имеет однозначного ответа. Ряд авторов указывают на более частое инфицирование мужчин, другие отдают приоритет женщинам. Так, по данным ряда авторов, в Индии грибковая инфекция ногтей чаще регистрировалась среди мужчин [6], в Бразилии – у женщин (в 66% случаев) [7]. В нашей стране мужчины страдают онихомикозом в 1,3 раза чаще, чем женщины [8, 9].

Немалую роль в развитии онихомикоза играют сосудистые заболевания нижних конечностей, ожирение, плоскостопие и другие деформации стоп. Особенно часто грибковые поражения ногтей возникают у больных сахарным диабетом, при котором создаются благоприятные условия, связанные с повышенным содержанием в крови глюкозы, используемой грибами для метаболических процессов, а также изменения крупных и мелких сосудов (диабетическая ангиопатия), что приводит к снижению трофики тканей и ослаблению защитных сил организма [10].

У больных онихомикозами выделяется около 50 видов различных грибов (дерматофиты, дрожжеподобные, плесневые грибы), однако доминирующими остаются дерматофиты, на долю которых приходится около 80% всех случаев развития грибковой инфекции ногтей [11].

Главными возбудителями онихомикоза в нашей стране считаются Trichophyton rubrum и Trichophyton mentagrophytes. Tr. rubrum может поражать ногтевые пластинки как на кистях, так и на стопах, Tr. mentagrophytes – только на стопах.

В Европе, США и в нашей стране от 70 до 90% случаев онихомикозов ногтей стоп вызваны Tr. rubrum, а на долю Tr. mentagrophytes приходится от 10 до 20% случаев. Остальные дерматофиты при онихомикозе встречаются значительно реже. Вторыми по частоте возбудителями онихомикозов выступают дрожжеподобные грибы рода Candida, которые чаще поражают ногтевые пластинки на кистях (в 40–60% случаев). Онихомикоз стоп они вызывают реже – в 5–10% случаев. Основным возбудителем кандидозного онихомикоза является Candida albicans, реже выявляется Candida parapsilosis и Candida krusei [12]. Онихомикоз стоп, вызванный плесневыми и дрожжеподобными грибами, чаще встречается в странах с субтропическим и тропическим климатом [13, 14].

Актуальность проблемы онихомикоза обусловлена не только чрезвычайно широкой распространенностью среди населения, но и значительными сложностями лечения этого заболевания. Многие пациенты, а иногда и врачи воспринимают грибковую инфекцию ногтей лишь как эстетическую проблему, забывая о том, что это хроническое инфекционное заболевание, которое может вызывать развитие или утяжеление течения аллергических дерматозов, рожистого воспаления нижних конечностей и других патологических состояний [15].

Адекватная терапия онихомикоза должна быть комплексной и включать применение наружных средств, системных препаратов и механическое удаление пораженных частей ногтевой пластинки [16, 17].

Существует масса местных препаратов в виде кремов, спреев, растворов, лаков, пластырей. Монотерапия ими оправданна в случае небольшой площади поражения ногтевой пластинки (до 30–40%), при поверхностном белом онихомикозе, а также при наличии серьезных противопоказаний к назначению системных препаратов. Местная терапия позволяет создавать на поверхности или в толще ногтя высокие концентрации противогрибкового препарата, фунгицидные для большинства возбудителей. Местное нанесение лекарств безопасно, поскольку препарат не всасывается в системный кровоток и не вызывает побочных или токсических эффектов. Вместе с тем при выраженном гиперкератозе наружные препараты не проникают в толщу ногтя и не приводят к гибели грибковых клеток.

Для размягчения ногтевой пластинки применяют препараты на основе мочевины; крем Микоспор, содержащий мочевину и бифоназол [18].

Хорошо известны и очень популярны препараты в виде лаков – аморолфин, циклопирокс, применяемые для местной и комбинированной терапии онихомикозов [19]. К преимуществам такой терапии относятся удобство применения, хорошая переносимость лаков, что обеспечивает возможность длительного лечения до полного клинического и микологического выздоровления, особенно при наличии противопоказаний к назначению системных препаратов.

Аморолфин хорошо зарекомендовал себя как препарат с широким спектром действия – доказана его эффективность в отношении дерматофитов, дрожжевых, плесневых, диморфных грибов [20–22].

Циклопирокс оказывает фунгицидное действие на большинство возбудителей онихомикозов – дерматофиты (T. rubruin, Epidermophyton floccosum), а также дрожжеподобные (C. albicans) и плесневые грибы (Aspeqillus niqer). Также он угнетает развитие некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий, что особенно важно в связи с участившимися случаями микст-инфекций [23].

Новым направлением в терапии онихомикоза является применение лазеров (длинноимпульсный неодимовый, фракционный СО2 лазер), которые вызывают денатурацию белка грибковой клетки, нагревая зону поражения до 45–53°C. Для лечения используют лазеры с длиной волны 870 нм, 930 нм, Nd:YAG 1064 нм, Nd:YAG 1319 нм [24, 25]. Авторы исследований указывают на хорошую, но все же недостаточную эффективность такой терапии – процент выздоровления после 8 процедур составил от 51,9 до 66,67% [26, 27].

Еще в одном исследовании, проведенном in vivo и in vitro, авторы сообщают, что фунгицидный эффект для дерматофитов достигался при нагреве культуры до 50°C в течение 10–15 минут, а излечения онихомикоза у пациентов не наблюдалось даже после 5 и более курсов терапии [28]. Таким образом, этот метод может считаться альтернативой для тех пациентов, кому не может быть назначена системная терапия, но требуется проведение более серьезных и длительных исследований.

Еще одним потенциально эффективным методом лечения может стать широко применяемая в дерматологии фотодинамическая терапия (ФДТ) [29]. В проведенном исследовании в качестве фотосенсибилизаторов использовали метиленовый синий и 5-аминолевуленовая кислота. При сравнительном исследовании ФДТ с применением этих фотосенсибилизаторов клиническая эффективность составила 80 и 43% соответственно при наблюдении в течение 12 месяцев [30].

К недостаткам лазерной и фотодинамической терапии можно отнести побочные эффекты в виде болезненности и отека обрабатываемой области, а также возможное развитие ониходистрофии в результате термического воздействия.

Системная терапия на сегодняшний день является основным методом лечения онихомикозов, но она имеет ряд противопоказаний и не всегда бывает эффективной в виде монотерапии при выраженном поражении ногтевых пластинок.

Наиболее эффективно комбинированное лечение, которое наряду с системными антимикотиками включает удаление ногтевых пластин, чистки ногтевого ложа и применение местных препаратов [31–33].

Основные препараты для системной терапии: тербинафин, итраконазол и флуконазол. Тербинафин высокоэффективен для лечения дерматофитийного онихомикоза, итраконазол действует на дерматофиты, дрожжеподобные и плесневые грибы; флуконазол – на дрожжеподобные грибы и в меньшей степени дерматофиты [34, 35].

Достоинством тербинафина является возможность его использования детьми, пациентами с диабетом, пожилыми людьми, а также пациентами с синдромом Дауна [36].

По данным разных авторов, эффективность терапии при применении стандартной методики достаточно сильно варьируется и составляет от 45 до 96%. Так, при применении тербинафина в течение 3 месяцев вместе с лаком аморолфином в течение 12 месяцев терапевтический эффект был достигнут 59,2% больных, а при монотерапии тербинафином – 45% [37]. По данным J. Wen, Z.F. Lin (2005), эффективность лечения 88 детей с онихомикозом составила 96,6% [38]. Похожий результат был получен и при лечении взрослых – 94% [39].

Итраконазол является самым эффективным препаратом при лечении онихомикозов смешанной этиологии, он отличается хорошей переносимостью и удобством в применении [40]. Его эффективность, по данным разных авторов, составляет от 70 до 92% [41–43].

Проведено сравнительное исследование итраконазола в дозировке 100 мг и новой формы препарата в дозировке 200 мг в 1 капсуле. Показана одинаковая высокая эффективность и безопасность этих двух форм препарата по сравнению с плацебо, а также удобство для пациентов [44].

До сих пор среди клиницистов нет единого мнения о том, какой же из системных препаратов предпочтительнее. Было проведено сравнительное исследование эффективности пяти протоколов лечения больных онихомикозом. Пациенты (133 человека) были распределены в 2 группы в зависимости от значений индекса SCIO – scoring clinical index for onychomycosis (КИОТОС – клинический индекс оценки тяжести онихомикоза) от 6 до 9 и от 12 до 16. Внутри этих групп было проведено пять протоколов лечения: назначали флуконазол по 150 мг 1 раз в неделю, непрерывную терапию итраконазолом, пульс-терапию итраконазолом, тербинафин по 250 мг/сут и сочетание тербинафина с циклопироксом. Эффективность лечения оценивали через 48 недель, и она была практически сопоставимой – 92,30%, 81,81, 83,33, 90,90 и 100% при индексе КИОТОС 6–9; 78,57%, 78,57, 75, 80 и 86,66% – при индексе 12–16 соответственно. Таким образом, не было выявлено статистически значимых различий эффективности терапии этими препаратами [45].

Примерно такие же данные получены D.P. Westerberg и M.J. Voyack – эффективность тербинафина составила 76%, итраконазола в режиме пульс-терапии – 63%, при непрерывном приеме – 59%, флуконазола – 48% [46].

Таким образом, в настоящий момент существует множество разнообразных препаратов и методик лечения онихомикоза, каждый из которых имеет свои положительные и отрицательные стороны, что необходимо учитывать врачу при назначении терапии.


Литература


  1. Kushwaha A., Murthy R.N., Murthy S.N., Elkeeb R., Hui X., Maibach H.I. Emerging therapies for the treatment of ungual onychomycosis. Drug Dev Ind Pharm. 2015;41(10):1575–81.
  2. Papini M., Piraccini B.M., Difonzo E., Brunoro A. Epidemiology of onychomycosis in Italy: prevalence data and risk factor identification. Mycoses. 2015;58(11):659–64.
  3. Ayanlowo O., Oladele R.O. Onychomycosis: updates and management challenges. A review. Niger. Postgrad. Med. J. 2014;21(2):185–91.
  4. Rosen T., Friedlander S.F., Kircik L., Zirwas M.J., Stein Gold L., Bhatia N., Gupta A.K. Onychomycosis: epidemiology, diagnosis, and treatment in a changing landscape. J. Drugs Dermatol. 2015;14(3):223–33.
  5. Polat M., İlhan M.N. Dermatological Complaints of the Elderly Attending a Dermatology Outpatient Clinic in Turkey: A Prospective Study over a One-year Period. Acta Dermatovenerol. Croat. 2015;23(4):277–81.
  6. Yadav P., Singal A., Pandhi D., Das S. Clinico-mycological study of dermatophyte toenail onychomycosis in new delhi, India. Indian. J. Dermatol. 2015;60(2):153–58.
  7. Ribeiro C.S., Zaitz C., Framil V.M., Ottoboni T.S., Tonoli M.S., Ribeiro R.P. Descriptive study of onychomycosis in a hospital in Sao Paulo. Braz. J. Microbiol. 2015;46(2):485–92.
  8. Сергеев А.Ю. Грибковые заболевания ногтей. М., 2001. 155 с.
  9. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Проект «Горячая линия»: итоги и результаты. Успехи медицинской микологии. 2003;2:153–54.
  10. Onalan O., Adar A., Keles H., Ertugrul G., Ozkan N., Aktas H., Karakaya E. Onychomycosis is associated with subclinical atherosclerosis in patients with diabetes. Vasa. 2015;44(1):59–64.
  11. Gupta A.K., Nakrieko K.A. Trichophyton rubrum DNA strain switching increases in patients with onychomycosis failing antifungal treatments. Br. J. Dermatol. 2015;172(1):74–80.
  12. Otasevic S., Barac A., Pekmezovic M., Tasic S., Ignjatovic A., Momcilovic S., Stojanovic P., Arsic Arsenijevic V., Hay R. The prevalence of Candida onychomycosis in Southeastern Serbia from 2011 to 2015. Mycoses. 2016;59(3):167–72.
  13. Afshar P., Khodavaisy S., Kalhori S., Ghasemi M., Razavyoon T. Onychomycosis in north-East of Iran. Iran. J. Microbiol. 2014;6(2):98–103.
  14. Lemus-Espinoza D., Maniscalchi T.M., Villarro-el O., Bonoli S.B., Wahab F., Garcia O. Superficial mycoses in patients from Anzoategui state, Venezuela, period 2002–2012. Invest. Clin. 2014;55(4):311–20.
  15. Sotirion E., Konssidon-Eremondi Th., Kastori-don Ch., et al. Erysipelas and tinea pedis: a 4 years review. JEADV. 2004;18 (2):385.
  16. Lipner S.R., Scher R.K. Onychomycosis – A Small Step for Quality of Care. Curr. Med. Res.Opin. 2016;1–10.
  17. Claveau J., Vender R.B., Gupta A.K. Multitherapy approach to onychomycosis therapy. J. Cutan. Med. Surg. 2006;10(Suppl. 2):44–7.
  18. Piraccini B.M., Bruni F., Alessandrini A., Starace M. Evaluation of efficacy and tolerability of 4 weeks Bifonazole treatment after nail ablation with 40% urea in mild to moderate distal subugnual onychomycosis. G. Ital. Dermatol. Venereol. 2015.
  19. Ghannoum M., Sevin K., Sarkany M. Amorolfine 5% Nail Lacquer Exhibits Potent Antifungal Activity Compared to Three Acid-Based Devices Indicated for the Treatment of Onychomycosis: An In Vitro Nail Penetration Assay. Dermatol Ther (Heidelb). 2016.
  20. Сонин Д.Б., Тарасова М.А., Борискина Л.А., Буданцева М.В. Опыт применения препаратов аморолфина в терапии онихомикоза. Consilium Medicum. Дерматология (Прил.). 2015;1:42–6.
  21. Bunyaratavej S., Leeyaphan C., Rujitharanawong C., Surawan T.M., Muanprasat C., Matthapan L. Efficacy of 5% amorolfine nail lacquer in Neoscytalidium dimidiatum onychomycosis. J. Dermatolog. Treat. 2015;11:1–5.
  22. Sigurgeirsson B., Olafsson J.H., Steinsson J.T., et al. Efficacy of amorolfine nail lacquer for the prophylaxis of onychomycosis over 3 years. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2010;24(8):910–15.
  23. Белоусова Т.А., Горячкина М.В. Современный взгляд на проблему онихомикоза. Фарматека. 2010;11(205):32–7.
  24. Gupta A.K., Simpson F.C., Heller D.F. The future of lasers in onychomycosis. J. Dermatolog. Treat. 201;27(2):167–72.
  25. de Oliveira G.B., Antonio J.R., Antonio C.R., Tom F.A. The association of fractional CO2 laser 10.600nm and photodynamic therapy in the treatment of onychomycosis. An. Bras. Dermatol. 2015;90(4):468–71.
  26. Wanitphakdeedecha R., Thanomkitti K., Bunyaratavej S., Manuskiatti W. Efficacy and safety of 1064-nm Nd:YAG laser in treatment of onychomycosis. J. Dermatolog. Treat. 2016;27(1):75–9.
  27. Helou J., Maatouk I., Hajjar M.A., Moutran R. Evaluation of Nd:YAG laser device efficacy on onychomycosis: a case series of 30 patients. Mycoses. 2016;59(1):7–11.
  28. Carney C., Cantrell W., Warner J., Elewski B. Treatment of onychomycosis using a submillisecond 1064-nm neodymium:yttrium-aluminum-garnet laser. J. Am. Acad. Dermatol. 2013;69(4):578–82.
  29. Bhuptani R.S., Deshpande K.M., Patravale V.B. Transungual permeation: current insights. Drug Deliv Transl Res. 2015 Sep 29.
  30. Robres P., Aspiroz C., Rezusta A., Gilaberte Y. Usefulness of Photodynamic Therapy in the Management of Onychomycosis. Actas Dermosifiliogr. 2015;106(10):795–805.
  31. Claveau J., Vender R.B., Gupta A.K. Multitherapy approach to onychomycosis therapy. J. Cutan. Med. Surg. 2006;10(Suppl. 2):44–7.
  32. Gupta A.K., Poulin Y., Lynde C.W. Canadian perspectives on antifungal treatment for onychomycosis. J. Cutan. Med. Surg. 2006;10(Suppl. 2):34–8.
  33. Poulin Y., Thomas R., Gupta A.K. Brief treatment guide for onychomycosis. J. Cutan. Med. Surg. 2006;10(Suppl. 2):39–43.
  34. Finch J.J., Warshaw E.M. Toenail onychomycosis: current and future treatment options. Dermatol. Ther. 2007;20(1):31–46.
  35. de Sa D.C., Lamas A.P., Tosti A. Oral therapy for onychomycosis: an evidence-based review. Am. J. Clin. Dermatol. 2014;15(1):17–36.
  36. Gupta A.K., Ryder J.E., Lynch L.E., Tavakkol A. The use of terbinafine in the treatment of onychomycosis in adults and special populations: a review of the evidence. J. Drugs Dermatol. 2005;4(3):302–8.
  37. Baran R., Sigurgeirsson B., de Berker D., Kaufmann R., Lecha M., Faergemann J., Kerrouche N., Sidou F. A multicentre, randomized, controlled study of the efficacy, safety and cost-effectiveness of a combination therapy with amorolfine nail lacquer and oral terbinafine compared with oral terbinafine alone for the treatment of onychomycosis with matrix involvement. Br. J. Dermatol. 2007;157(1):149–57.
  38. Wen J., Lin Z.F. Effect of terbinafine in treating onychomycosis in children: clinical observation of 88 cases. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao., 2005;25(5):582–83.
  39. Takiuchi .I, Morishita N., Hamaguchi T., Ninomiya J., Higuchi R. Treatment Outcome and Relapse with Short-term Oral Terbinafine (250 mg/day) in Tinea Pedis. Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. 2005;46(4):285–89.
  40. Gupta A.K., Cooper E.A., Paquet M. Recurrences of dermatophyte toenail onychomycosis during long-term follow-up after successful treatments with mono- and combined therapy of terbinafine and itraconazole. J. Cutan. Med. Surg. 2013;17(3):201–6.
  41. Рукавишникова В.М. Микозы стоп. М., 200 c.
  42. Kawada A., Aragane Y., Tezuka T. Clinical and pharmacokinetic studies of continuous itraconazole for the treatment of onychomycosis. J. Dermatol. 2004;31(2):104–8.
  43. Maleszka R., Adamski Z. The treatment of extensive onychomycosis in aged patients. Wiad Parazytol. 2001;47(4):817–22.
  44. Maddin S., Quiring J., Bulger L. Randomized, placebo-controlled, phase 3 study of itraconazole for the treatment of onychomycosis. J. Drugs Dermatol. 2013;12(7):758–63.
  45. Pajaziti L., Vasili E. Treatment of Onychomycosis – a Clinical Study. Med Arch. 2015;69(3):173–76.
  46. Westerberg D.P., Voyack M.J. Onychomycosis: Current trends in diagnosis and treatment. Am. Fam. Physician. 2013;88(11):762–70.


Об авторах / Для корреспонденции


В.Ю. Васенова – д.м.н., проф. кафедры кожных болезней и косметологии ФДПО ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова;
тел. 8 (903) 687-49-14; e-mail: vasenova@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа