Заместительная терапия экзокринной недостаточности поджелудочной железы у детей ферментными препаратами на основе панкреатина


И.Н. Захарова, И.Н. Холодова

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, Москва
В статье обсуждается проблема патологии поджелудочной железы, сопровождающейся развитием ее абсолютной и относительной недостаточности. Приводится алгоритм назначения ферментных препаратов на основе панкреатина в зависимости от причины, вызвавшей формирование экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Обсуждаются показания, противопоказания и особенности назначения панкреатических ферментов у детей. Отмечается, что современные ферментные препараты, содержащие минимикросферы и микротаблетки на основе панкреатина, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, достоверно и дозозависимо уменьшают стеаторею. Авторы дают рекомендации по дозировкам ферментных препаратов на основе панкреатина при лечении абсолютной и относительной недостаточности поджелудочной железы.

Впоследние годы у взрослых и детей отмечается рост врожденного и приобретенного поражения поджелудочной железы (ПЖ), требующего заместительной терапии ферментными препаратами для поддержания функции данного органа и улучшения пищеварения. По данным И.Е. Маева и соавт., число взрослых, больных хроническим панкреатитом (ХП), за последние 10 лет выросло в 3, а подростков – в 4 раза [1]. При этом у детей в 86% случаев диагностируется ХП [2, 3]. В связи с этим педиатр должен знать основные причины абсолютной и относительной недостаточности ПЖ, уметь определять показания к назначению ферментных препаратов, уметь правильно подбирать оптимальные их дозировки.

Поражение ПЖ может быть врожденным и приобретенным [3–5]. Врожденная экзокринная панкреатическая недостаточность формируется во внутриутробном периоде и обусловлена нарушениями эмбриогенеза или/и генетическими дефектами. Приобретенная экзокринная недостаточность ПЖ развивается у ребенка после рождения. Выделяют абсолютную и относительную экзокринную недостаточность поджелудочной железы (ЭНПЖ) [3–5]. Абсолютная ЭНПЖ обусловлена недостаточным поступлением панкреатических ферментов в двенадцатиперстную кишку (ДПК) в связи со снижением их продукции секреторными клетками ПЖ. Относительная ЭНПЖ обусловлена нарушением активации панкреатических ферментов в ДПК, например, при синдроме избыточного роста в тонкой кишке, дискинезии ДПК и др. Абсолютная ЭНПЖ может сочетаться с относительной, что часто является причиной неэффективности проводимой ферментотерапии (например, при муковисцидозе недостаток поступления ферментов в ДПК может сочетаться с низкими значениями рН в кишке, синдромом избыточного роста, дискинезией ДПК). Помимо вышеперечисленного большое значение имеет развитие атрофических изменений слизистой оболочки проксимального отдела тонкой кишки, когда уменьшается число I- и S-клеток, секретирующих холецистокинин и секретин соответственно. Вследствие дефицита эндогенного секретина повышается давление в ДПК и в панкреатических протоках, отмечается спазм сфинктера Одди, снижается объем панкреатического сока и бикарбонатов. В результате уменьшается секреция жидкой части панкреатического сока, что приводит к увеличению вязкости и снижению скорости оттока секрета.

ПЖ выполняет эндокринную (продукция инсулина и глюкагона, регулирующих углеводный обмен) и экзокринную (образование и депонирование ферментов для переваривания жиров, белков и углеводов, главным образом – трипсина и химотрипсина, панкреатической липазы и амилазы) функции. Основной панкреатический секрет содержит также ионы бикарбоната, участвующие в нейтрализации кислого желудочного химуса, что необходимо для активации ферментов. Панкреатические ферменты обеспечивают расщепление пищевых субстратов, обеспечивающих энергетические и пластические потребности организма [5]. При поражении ПЖ происходит нарушение синтеза ферментов, что проявляется симптомами нарушения пищеварения. Наиболее частым и первым клиническим симптомом дефицита ферментов является абдоминальный синдром, который не купируется анальгетиками и спазмолитиками. Однако эти боли в животе педиатры редко связывают с патологией ПЖ. Обычно о нарушении функции ПЖ думают, когда больной предъявляет жалобы на изменение характера стула (расжиженный, жирный стул, плохо смывающийся с горшка), обращают внимание на полифекалию (количество стула превышает 20% от съеденной пищи), нарушение аппетита, снижение физической активности.

Для подтверждения диагноза ребенку необходимо назначить обследование. Наиболее доступным и информативным является копрологический анализ фекалий (выявляются выраженные креаторея и стеаторея 1-го типа за счет повышенной секреции нейтрального жира при абсолютной недостаточности ПЖ и незначительная стеаторея 1-го типа при относительной недостаточности ПЖ). При наличии возможности проводят исследование липидограммы кала (обнаруживают увеличение экскреции триглицеридов). Прибегают и к более дорогостоящим методикам: «золотым» стандартом диагностики ЭНПЖ является определение фекальной (панкреатической) эластазы-1 (при абсолютной недостаточности ПЖ выявляют снижение ее содержания менее 200–100 мг/г). При относительной ЭНПЖ ее значение не меняется. При необходимости проводят прямые тесты для определения внешнесекреторной функции ПЖ (исследование содержания панкреатических ферментов в дуоденальном содержимом); исследование изоферментов амилазы, трипсина, липазы сыворотки крови; РАВА или ПБК-тест (пептидный или бентараминовый тест – после нагрузки парааминобензойной кислотой исследуют мочу на содержание ферментов). В сложных случаях для исключения пороков развития, опухолей прибегают к проведению магнитно-резонансной (МРТ) или компьютерной томографии (КТ), при подозрении на камень протоков назначают ретроградную холангиопанкреатографию (РХПГ).

Если при обследовании больного не получено клинико-лабораторных признаков экзокринной недостаточности ПЖ (стеаторея, прогрессирующая трофологическая недостаточность, стойкий диарейный синдром, наличие признаков диспепсии), ферментные препараты назначать не следует (!). Нередко врачи используют ферментные препараты с профилактической целью, что недопустимо!!!

При наличии клинических и лабораторно-инструментальных признаков ЭНПЖ показано назначение ферментных препаратов. К основным требованиям, предъявляемым к современным ферментным препаратам, относятся следующие [4–7]:

  • ферментные препараты должны быть животного происхождения (т.к. растительные ферменты обладают крайне низкой активностью);
  • должны иметь в своем составе липазу, расщепляющую жиры, обеспечивающие тепловой баланс организма;
  • должна быть достаточная доза «активных» компонентов, обеспечивающих полный гидролиз нутриентов в полости ДПК;
  • при введении ферментов должно быть равномерное и быстрое перемешивание с пищей, одновременный пассаж через привратник в ДПК;
  • у ферментного препарата должна быть доказанная клиническая эффективность;
  • в составе ферментного препарата не должно быть токсичных веществ;
  • ферментный препарат должен иметь хорошую переносимость, при приеме не иметь побочных эффектов;
  • оптимум действия ферментного препарата наблюдается при рН 5–7,5;
  • ферментные препараты должны обладать устойчивостью к действию соляной кислоты, пепсинов, протеаз;
  • препараты должны быть удобными для приема в педиатрии, обладать возможностью точного дозирования препарата.

Заместительная терапия ферментами на основе панкреатина направлена на ликвидацию нарушений переваривания жиров, белков и углеводов, а также на уменьшение абдоминального болевого синдрома (особенно при остром панкреатите) и проявлений диспепсии (ощущение тяжести, метеоризма, отрыжки, нарушения стула). Основная цель заместительной терапии панкреатическими ферментами заключается в обеспечении достаточной активности липазы в ДПК.

Выделяют следующие группы ферментных препаратов [5]:

  1. Препараты панкреатина, содержащие липазу, амилазу, протеазу (Панкреатин, Панзинорм форте 20 000, Панзинорм 10 000, Пангрол, Креон, Мезим форте, Ликреаза, Трифермент, Панцитрат и др.). Эти препараты наиболее часто применяются для купирования проявлений абсолютной или относительной недостаточности ПЖ.
  2. Комбинация панкреатина с дополнительными компонентами:
    • компонентами желчи, гемицеллюлазой (Фестал, Дигестал, Энзистал, Кадистал и др.), показаны при сочетании патологии ПЖ с дисфункциями биллиарного тракта, хроническими запорами;
    • диметиконом, симетиконом (Панкреофлат, Энзимтал, Юниэнзим). Используются при выраженном метеоризме на фоне патологии ПЖ.
  3. Препараты на основе растительных (или фунгальных) ферментов (Пепфиз, Ораза, Солизим и др.).
    В настоящее время при нарушении процессов пищеварения, связанных с относительной или абсолютной недостаточностью ПЖ, применять их не рекомендуется, учитывая их низкую активность. Возможно их назначение в составе комплексной терапии при лечении запоров, дискинезий желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
  4. Препараты – комбинации с растительными (или фунгальными) ферментами (например, Комбицин). Применяются редко.
  5. Экстракты слизистой оболочки желудка, основным действующим веществом которых является пепсин (Абомин, Ацидин-пепсин, Пепсидил). В основном применяются в отношении детей с заболеваниями желудка, ДПК, снижением синтеза соляной кислоты.
  6. Препараты на основе лактазы (лактраза, тилактаза, лактаза Бэби). Используются при лактазной недостаточности.

Препараты на основе растительных ферментов относятся к кислотоустойчивым и не нуждаются в кислотозащитной оболочке. Однако эффективность применения кислотоустойчивой липазы грибкового происхождения значительно уступает препаратам панкреатина [8].

В педиатрической практике при патологии ПЖ не рекомендуется применять комбинированные препараты панкреатических ферментов, содержащие желчные кислоты и гемицеллюлозу, поскольку последние могут усиливать моторику кишечника, уменьшая возможность адекватного смешивания ферментов с химусом. При нарушении оттока панкреатического секрета (дисфункция сфинктера Одди по панкреатическому типу, панкреатит) целесообразно применение спазмолитических препаратов. При сочетании ЭНПЖ с гиперацидностью, например, при язвенной болезни желудка рекомендуется начинать лечение с антисекреторных препаратов, т.к. в кислой среде эффективность ферментных препаратов снижается (блокаторы Н2-рецепторов, блокаторы «протонного насоса», антациды). Необходимо помнить, что в кислой среде происходит преципитация желчных солей и нарушение эмульгации жира, что делает его малодоступным для расщепления липазой. Однако необходимо помнить, что антациды, содержащие кальций или магний, ослабляют действие ферментных препаратов [9]. Значительное снижение качества жизни больного ХП связано с такой проблемой, как стойкое вздутие живота, которое нередко не купируется даже при проведении заместительной терапии высокими дозами панкреатических ферментов. В этом случае к проводимой терапии необходимо добавить симетикон, диметикон или использовать комбинированные ферментные препараты, содержащие адсорбирующие вещества. У части пациентов с синдромом внешнесекреторной недостаточности ПЖ ускорен транзит содержимого по кишечнику, что требует назначения препаратов, ослабляющих кишечную перистальтику (прокинетики и др.)

Лечение пациентов с абсолютной или относительной ЭНПЖ должно осуществляться в основном препаратами, содержащими свиной панкреатин, в состав которого входит панкреатическая липаза, по своим свойствам очень близкая человеческим белкам. Свиной панкреатин отличается особенно высокой липолитической активностью [4]. Размер большинства таблеток или драже составляет 5 мм и более. Тем не менее известно, что из желудка одновременно с пищей могут эвакуироваться твердые частицы, диаметр которых составляет не более 2 мм при оптимальном размере 1,4 мм [11]. Более крупные частицы, в частности ферментные препараты в таблетках или драже, эвакуируются в межпищеварительный период, когда пищевой химус отсутствует в ДПК.

В результате препараты не смешиваются с пищей и недостаточно активно участвуют в процессах пищеварения [12]. Заместительная терапия, направленная на коррекцию сниженной экзокринной функции ПЖ, должна проводиться современными высокоактивными препаратами панкреатических ферментов [3–5], которые отвечают всем вышеперечисленным требованиям. Наибольшей активностью обладают мини-таблетированные и мини-микросферические препараты панкреатических ферментов с кислотоустойчивой оболочкой (например, Пангрол или Креон). Высокая активность этих препаратов определяется, во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для производства этих препаратов, во-вторых, размером частиц панкреатина (мини-микросферы размером 0,7–1,6 мм и мини-таблетки 2×2 мм), что обеспечивает равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное прохождение вместе с химусом в ДПК. Наконец, рН-чувствительная (кислотоустойчивая) оболочка защищает фермент от разрушения в желудке и помогает высвобождать его в ДПК. Кроме того, мини-микросферы и мини-таблетки помещены в капсулы, которые защищают активное вещество (панкреатин) от преждевременной активации в ротовой полости и в пищеводе (где в основном щелочной pH среды) и облегчают прием препарата. Однако в случае назначения мини-таблеток удается достичь более точной дозировки и более высокой приверженности родителей. Например, если необходимо назначить разовую дозу 1500 ЕД по липазе ребенку 2 лет, мы должны взять 1 капсулу Пангрола, вскрыть ее и дать ребенку 3 мини-таблетки, т.к. в капсуле Пангрола содержатся мини-таблетки одинакового размера 2×2 мм и дозы – 500 ЕД в 1 мини-таблетке.

Правильный подбор дозы препарата – это успех любого лечения. Накопленный опыт по применению ферментных препаратов в отношении детей различного возраста позволил определить дозы препаратов на основе панкреатина, причем расчет дозы осуществляется по содержанию липазы как наиболее важного фермента, участвующего в переваривании липидов. На Конгрессе детских гастроэнтерологов в 2014 г. были разработаны и утверждены стартовые дозы ферментных препаратов для детей различного возраста, которые рекомендовано использовать при лечении ЭНПЖ [4] (табл. 1).

Несмотря на правильный выбор ферментного препарата для заместительной терапии и его стартовой дозы, последнюю нередко приходится корректировать в силу ее неэффективности. Для этого больные должны быть детально проинструктированы о режиме приема и дозе препаратов, поскольку для обеспечения оптимального воздействия лекарственных средств нужны определенные усилия со стороны пациентов – четкое выполнение данных им рекомендаций. Поэтому в последнее время большое значение придается достижению приверженности лечению, т.е. выполнению указаний врача. О правильном подборе дозы судят по уменьшению выраженности клинических симптомов поражения ПЖ, которые оценивают каждые 3 дня.

Можно подбирать дозу ферментного препарата в зависимости от степени снижения уровня фекальной эластазы-1 у взрослых и детей старшего возраста (табл. 2) [14].

Ряд исследований, проведенных на больных ХП, показал клиническую целесообразность ориентации на уровень фекальной эластазы при первичном выборе дозы [14, 15]. Если у ребенка диагностируется абсолютная недостаточность ПЖ, доза подбирается индивидуально в зависимости от степени снижения ферментативной активности ПЖ [4] (табл. 3).

С 3–4 лет дети могут принимать таблетки и капсулы. Капсулы следует принимать в начале или во время каждого приема пищи (в т.ч. «перекуса»), проглатывать целиком, не разламывая и не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. У детей раннего возраста (до 3 лет) следует вскрывать капсулу и необходимое число микротаблеток или микросфер смешивать с грудным молоком или пищей ребенка.

Продолжительность применения высокоактивных препаратов панкреатических ферментов определяется индивидуально и зависит от патологии. Если ферментные препараты назначены пациенту с абсолютной недостаточностью ПЖ (например, муковисцидоз), они принимаются пожизненно. Если речь идет об относительной панкреатической недостаточности, наш собственный опыт показывает, что обычно курс лечения составляет от 2 до 4 недель. Как правило, препарат принимают до исчезновения симптомов панкреатической недостаточности плюс еще 5–7 дней.

Эффективность заместительной терапии оценивается по следующим критериям [4]:

  • Исчезновение болевого абдоминального синдрома.
  • Нормализация стула.
  • Уменьшение выраженности стеатореи 1-го типа вплоть до полного исчезновения нейтрального жира визуально или по данным копрограммы или достижение нормальных значений экскреции триглицеридов по липидограмме кала.
  • Восстановление нутритивного статуса.

Противопоказания к назначению препаратов панкреатических ферментов [4]:

  • Острый панкреатит (в первые 7–10 суток).
  • Обострение ХП (в первые 3–5 суток).
  • Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).
  • Аллергические реакции на свинину или говядину в анамнезе.

Побочные эффекты ферментных препаратов [9]:

  • Аллергические реакции при гиперчувствительности к свиному белку.
  • Раздражение перианальной области.
  • Нарушение всасывания фолиевой кислоты.
  • Фиброзная колонопатия (стриктуры в восходящем и илеоцекальном отделах толстой кишки с непроходимостью кишечника при применении высоких доз препарата более 50 тыс. ед. липолитической активности на 1 кг массы тела в сутки).
  • Урикозурия вследствие абсорбции мочевой кислоты.

Побочные эффекты ферментной терапии обычно не носят тяжелого характера, наиболее известный опасный побочный эффект – развитие фиброзирующей колопатии – возникает при длительном приеме очень высоких доз ферментов в виде микротаблеток: более 50 тыс. ед. липолитической активности на 1 кг массы тела в сутки [9]. Наиболее показательны в этом отношении исследования H. Friess и соавт., применявших у здоровых добровольцев в течение 4 недель панкреатин в суточной дозе 360 000 (!) ЕД липолитической активности. По данным проведенных исследований, авторами не только не найдено адаптационных изменений экзо- и эндокринной функции ПЖ, изменений ее размеров, но и не было отмечено существенных побочных эффектов [13], что лишний раз характеризует препараты панкреатина как достаточно безопасные.

Причины неэффективности терапии ферментными препаратами [2, 3]:

  • Неправильный диагноз, неадекватная терапия.
  • Несоблюдение назначенной схемы лечения: снижение кратности приема или прием фермента не во время еды.
  • Гиперацидность, воспаление желудка и ДПК приводят к несвоевременному высвобождению ферментов из лекарственной формы препарата, их частичной инактивации и требуют назначения секретолитиков, антацидных средств, цитопротекторов.
  • Наличие стеатореи внепанкреатического происхождения (целиакия, лямблиоз, синдром избыточного бактериального роста и др.).
  • Расстройства моторики кишечника требуют дополнительной коррекции дискинетических нарушений и назначения прокинетиков.

После прекращения лечения ферментными препаратами сидрома отмены не возникает, поскольку ПЖ обладает большим потенциалом [11]. Она синтезирует в сутки от 300 тыс. до 600 тыс. ЕД липазы, а при относительной панкреатической недостаточности назначается всего 1/10–1/20 этого количества. Синдром отмены возникает только в случае, когда проводится заместительная терапия (например, при муковисцидозе), и она необоснованно отменяется.

Таким образом, планируя лечение патологии ПЖ, необходимо обязательно проанализировать анамнез, клинико-лабораторные показатели, уточнить основной диагноз (см. рисунок), только после этого проводить коррекцию ЭНПЖ высокоактивными препаратами панкреатических ферментов.

Следует помнить, что относительная недостаточность ПЖ не будет скомпенсирована без лечения основного заболевания.


Литература


1. Маев И.Е., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. и др. Некоторые вопросы эпидемиологии хронического панкреатита. Материалы 3-й Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции, Красноярск, 2003. С. 9–52.

2. Римарчук Г.В. Лечение хронического панкреатита у детей. Гастроньюслайн. 2008;2:34–42.

3. Холодова И.Н., Ильенко Л.И., Семашина Г.А. Современный подход к ферментотерапии. Трудный пациент. 2014;8–9(12):39–43.

4. Бельмер С.В., Приворотский В.Ф., Рычкова С.В. и др. Применение высокоактивных форм панкреатина в педиатрической практике (проект протокола). Материалы 21-го Международного Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. М., 2014. С. 249–54.

5. Захарова И.Н., Коровина, Н.А., Пыков М.И. и др. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: что делать? Как лечить? Учебное пособие для врачей. М., 2012. 78 с.

6. Яковенко Э.П. Ферментные препараты в клинической практике. Клин. фармакол. и тер. 1998. С. 34–5.

7. Bohm R., Kobowicz J., Muller W. Lipase-Freistzung aus Pankreatin-Praparaten. Therapiewoche. 1995;33:3–5.

8. Suzuki A., Mizumoto A., Rerknimitr R. Effect of bacterial or porcrine lipase with low- or high-fat diets on nutrient absorption in pancreatic-insufficient dogs. Gastroenterol. 1999;116 (2):431–37.

9. Охлобыстин А.В. Применение препаратов пищеварительных ферментов в гастроэнтерологии. Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2001;2:34–8.

10. DiMagno E.P., Go V.L.W., Summerskill W.H.J. Relationship between pancreatic enzyme output and malabsorption in severe pancreatic insufficiency. N. Engl. J. Med. 1973;288:813–15.

11. Meyer J.H., Elashoff J., Porter-Fink V. Human postprandial gastric empting of 1-3 millimeter spheres. Gastroenterol. 198;94:1315–25.

12. Саблин О.А., Бутенко Е.В. Ферментные препараты в гастроэнтерологии. Consilium medicum. 2004, Прил. № 1 (Гастроэнтерология). С. 11–7.

13. Friess H., Kleeff J., Malfertheiner P. Influence of high-dose pancreatic enzyme treatment on pancreatic function in healthy volunteers. Int. J. Pancreatol. 1998;23(2):115–23.

14. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Дозозависимая терапия полиферментными препаратами в энтеросолюбильной оболочке при хроническом билиарнозависимом панкреатите. Врач. 2003;12:35–8.

15. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Полиферментные препараты в гастроэнтерологической практике. Врач. 2003;10:59–61.


Об авторах / Для корреспонденции


И.Н. Захарова – д.м.н., проф., зав. кафедрой педиатрии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва; e-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа