Современные достижения в лекарственной терапии диссеминированной меланомы кожи


М.Е. Абрамов

ФГБУ «Онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ, Москва
Эффективность лечения диссеминированной меланомы кожи значительно улучшилась за последние 5 лет после внедрения в клиническую практику современных высокоэффективных препаратов. Доклинические исследования показали возможность использования антител, которые блокируют PD-1 или PD-L1 для лечения различных опухолей. Противоопухолевая активность была показана при меланоме, раке почки, раке мочевого пузыря, раке легких и некоторых других локализациях. На основании опубликованных результатов ключевых клинических исследований KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006пембролизумаб был рекомендован как высокоэффективный препарат для лечения диссеминированной меланомы кожи.

Лекарственная терапия диссеминированной меланомы кожи (ДМК) до настоящего времени остается трудной проблемой для клиницистов. Выживаемость пациентов с метастатической болезнью не превышает 6–9 месяцев [1].

До недавнего времени варианты лечения были весьма ограничены. При диссеминированной болезни в течение более 30 лет стандартом лечения оставался дакарбазин (DTIC) с эффективностью, не превышающей 10–14%, и невысокой медианой общей выживаемости. Иммунотерапия интерфероном (ИФНα) была рекомендована как один из вариантов лекарственной терапии, но только немногие пациенты при ее использовании получают клинические преимущества. Из-за выраженной токсичности высокие дозы интерлейкина-2 (ИЛ-2) используются крайне редко – обычно в специализированных центрах, эффективность терапии не превышает 5–7% [2].

Ситуация значительно улучшилась за последние 5 лет после внедрения в клиническую практику современных высокоэффективных препаратов. В 2011 г. FDA (Food and Drug Administration) был утвержден вемурафениб – селективный ингибитор BRAF-киназы (при мутации BRAFV600E), а в 2013 г. – дабрафениб (также ингибитор BRAF-киназы) и траметиниб (MEK ингибитор). Препараты обладают высокой эффективностью, но эффекты в большинстве случаев кратковременны [3–5].

Ипилимумаб (анти-CTLA-4 антитела) в 2011 г. исходно был зарегистрирован FDA для терапии 2-й линии лечения ДМК, а совсем недавно он был одобрен для терапии 1-й линии. Отличительной особенностью ипилимумаба является длительность терапевтических эффектов, но, к сожалению, только для незначительной группы пациентов [6].

Однако при прогрессировании ДМК после лечения ипилимумабом и BRAF ингибиторами (при наличии мутации BRAFV600E) возможности стандартной системной лекарственной терапии значительно ограничены. Эффективность химиотерапии в этой ситуации не превышает, по различным данным, 14–40%, а использование ИЛ-2 ограничено его токсичностью.

Доклинические исследования показали возможность использования антител, которые блокируют PD-1 (Programmed cell death 1) или PD-L1 (Programmed death-ligand 1), для лечения различных опухолей [7, 8]. Противоопухолевая активность показана при меланоме, раке почки, раке мочевого пузыря, раке легких и некоторых других локализациях [9–11, 24].

Механизм действия PD-1- и PD-1L-ингибиторов основан на подавлении активности рецептора PD-1. Когда Т-клетки инфильтрируют опухоль, они продуцируют интерферон-опосредованные сигналы, приводящие опухолевые клетки к продукции PD-L1, который в свою очередь ингибирует Т-клетки путем взаимодействия с рецептором PD-1 [12]. Пембролизумаб (MK-3475, pembrolizumab, ранее labrolizumab), коммерческое название «Китруда», является гуманизированным моноклональным антителом IgG4-kappa, блокирующим рецептор программируемой клеточной гибели 1 (PD-1). PD-1 выполняет супрессорную функцию, подавляя активность Т-лимфоцитов, блокируя иммунный ответ организма на опухоль. При применении пембролизумаба происходит активация противоопухолевого иммунного ответа. По результатам проведенных исследований он показал свою высокую эффективность с приемлемым профилем безопасности.

В настоящее время зарегистрированы или проходят клинические исследования несколько препаратов, блокирующих PD-1 или рецептор PD-L1: Pembrolizumab (MK-3475) IgG4 генно-инженерные антитела, Nivolumab (MDX1106, BMS-936558) IgG4 человеческие антитела, Pidilizumab (CT-011) IgG1 гуманизированные антитела, PD-L1 BMS935559 (MDX-1105) IgG4 человеческие антитела, MPDL3280A IgG1 генно-инженерные человеческие антитела, MEDI4736 IgG1 генно-инженерные человеческие антитела, MSB0010718C IgG1 человеческие антитела [13].

К 2015 г. одобрение FDA для лечения ДМК имеют пембролизумаб и ниволюмаб. Продолжаются клинические исследования пидилизумаба.

В 2015 г. пембролизумаб и ниволюмаб получили одобрение FDA для лечения немелкоклеточного рака легкого [23].

C. Robert, A. Ribas и соавт. в сентябре 2014 г. опубликовали результаты открытого многоцентрового международного рандомизированного исследования KEYNOTE-001 I фазы. В исследование были включены 173 пациента с ДМК, имевших прогрессирование после как минимум двух доз ипилимумаба. В рамках исследования проведено сравнение эффективности и переносимости двух доз пембролизумаба 2 и 10 мг/кг (внутривенно) каждые 3 недели. Эффективность оценивалась по критериям RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Пембролизумаб в дозе 2 мг/кг получили 89 пациентов и 84 – в дозе 10 мг/кг.

Медиана наблюдения составила 8 месяцев. Эффективность лечения для двух групп составила 26%, 25,9% – в группе пациентов, получавших 2 мг/кг (оценен 81 пациент), и 26,3% – в группе пациентов, получавших 10 мг/кг (оценен 76 пациент) (p=0,96). Лечение было хорошо переносимо, наиболее часто отмечались слабость (33 и 37%), зуд (26 и 19%) и сыпь (18 и 18%). Слабость 3-й степени была отмечена в группе 2 мг/кг у 5 пациентов (C. Robert, A. Ribas). При оценке 135 пациентов, включенных в рамках этого исследования в нерандомизированную когорту, эффективность практически не отличалась от групп пациентов, ранее получавших лечение ипилимумабом и не получавших ипилимумаб, и составила 38 и 37% соответственно. Медиана времени до прогрессирования у 135 пациентов составила более 7 месяцев [14–16].

Пациенты с ДМК, ранее получавшие лечение ипилимумабом или ингибиторами BRAF (с мутацией BRAFV600), имеют ограниченные возможности последующей терапии. A. Ribas и I. Puzanov опубликовали результаты рандомизированного контролируемого многоцентрового II фазы исследования KEYNOTE-002 (регистрационный номер NCT01704287) пациентов с ДМК, имевших прогрессирование в течение 24 недель после двух и более доз ипилимумаба или в случае мутации BRAFV600 после терапии BRAF или MEK ингибиторами. В исследование были включены пациенты с хорошим соматическим статусом: ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 или 1 и измеряемыми проявлениями болезни. Набор пациентов в исследование в настоящее время прекращен, но наблюдение и лечение пациентов продолжются. Пациенты рандомизированы в 3 группы (1:1:1). Первая и вторая группы получали пембролизумаб в дозе 2 или 10 мг/кг внутривенно каждые 3 недели, третья группа получала на усмотрение врача стандартную химиотерапию (паклитаксел+карбоплатин, карбоплатин, дакарбазин, темозоломид). С ноября 2012 по ноябрь 2013 г. в исследование были включены 540 пациентов: 180 получали пембролизумаб в дозе 2 мг/кг, 181 – в дозе 10 мг/кг и 179 пациентов получали стандартную химиотерапию. Главным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования. При анализе (в настоящее время доступно для анализа 410 пациентов) безрецидивная выживаемость была достоверно выше в группе пациентов, получавших пембролизумаб: вне зависимости от дозы риск прогрессирования снижался – для 2 мг/кг (отношение рисков [ОР]=0,57, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,45–0,73; p<0,0001) и для 10 мг/кг (ОР=0,50, 95% ДИ – 0,39–0,64; p<0,0001) по сравнению с химиотерапией; 6-месячная безрецидивная выживаемость составила 34% (95% ДИ .– 27–41) при дозе 2 мг/кг, 38% (95% ДИ – 31–45) при дозе 10 мг/кг, а в группе пациентов, получавших химиотерапию, всего лишь 16% (95% ДИ – 10–22). У пациентов, получавших химиотерапию, побочные эффекты 3–4-й степеней отмечались в 2 раза чаще (26%), чем в группах с пембролизумабом (11–14% соответственно). Наиболее часто (не более 1% случаев) в группе пембролизумаба имели место утомляемость, отечность, миалгии, гипопитуитаризм, колиты, диарея, снижение аппетита, гипонатриемия и пульмонит. В группе пациентов, получавших химиотерапию, превалировала гематологическая токсичность 3–4-й степеней. Из негематологической токсичности 3–4-й степеней в 5% случаев фиксировалась утомляемость. Авторы делают вывод о высокой эффективности применения пембролизумаба пациентами с ДМК, имевшими прогрессирование после ипилимумаба [17].

На основании полученных результатов клинических исследований I и II фаз, в которых препарат продемонстрировал высокую эффективность и низкую токсичность, FDA в 2014 г. одобрило пембролизумаб для лечения ДМК после лечения ипилимумабом.

В апреле 2015 г. A. Ribas и соавт. на ежегодном конгрессе Американской ассоциации по изучению рака (AACR – American Association for Cancer Research) представили долгожданные результаты клинического исследования III фазы (KEYNOTE-006), в котором сравнивалась эффективность пембролизумаба в различных дозировках и ипилимумаба у больных ДМК.

В это большое международное рандомизированное исследование с сентября 2013 по март 2014 г. были включены 834 пациента (рандомизация 1:1:1) с ДМК, которые получали пембролизумаб каждые 2 или 3 недели или 4 дозы ипилимумаба каждые 3 недели. Пембролизумаб вводили 30-минутной инфузией в дозе 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели до прогрессирования или непереносимой токсичности. Пациенты с подтвержденным полным эффектом, получавшие пембролизумаб более 6 месяцев, прекращали лечение после дополнительных двух доз препарата после подтверждения полного эффекта. Ипилимумаб вводился в дозе 3 мг/кг 90-минутной инфузией в течение 4 циклов или до прогрессирования заболевания, или до непереносимой токсичности. Все три группы пациентов были хорошо сбалансированы по ECOG-статусу (0 или 1), числу линий предшествующей терапии (1-я или 2-я вторая) и экспрессии PD-L1 (позитивные или негативные). Экспрессия PD-L1 определена в центральной лаборатории иммуногистохимически с использованием антител 22C3 (Merck). Положительный результат определен как окрашивание по меньшей мере 1% опухолевых клеток. Основной целью исследования было сравнение времени до прогрессирования и общей выживаемости; вторичной – объективный эффект и длительность эффекта. Из 834 пациентов 279 получали пембролизумаб каждые 2 недели, 277 – каждые 3 недели и 278 получали ипилимумаб; 65,8% пациентов ранее не получали системного лечения по поводу диссеминации болезни, 68,7% имели ECOG-статус 0, 65,3% – стадию болезни М1с, 32,4% пациентов – повышенный уровень лактатдегидрогеназы. BRAFV600 мутация выявлена у 36,2% пациентов, из них 50% получали ранее лечение BRAF ингибиторами.

У 80,5% пациентов выявлена экспрессия PD-L1. Медиана длительности наблюдения составила 7,9 месяца (от 6,1 до 11,5). Не имели прогрессирования в течение 6 месяцев наблюдения 47,3% пациентов группы пембролизумаба (каждые 2 недели), аналогичные показатели были в группе пембролизумаба (каждые 3 недели) – 46,4%, а в группе ипилимумаба – только 26,5% (р<0,001), что значительно ниже, чем при терапии пембролизумабом. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 месяца (95% ДИ – 3,4–6,9), 4,1 (95% ДИ – 2,9–6,9) и 2,8 месяца (95% ДИ – 2,8–2,9) соответственно; 12-месячная выживаемость по сравнению с ипилимумабом составила 74,1% (р<0,0005), 68,4 (р=0,0036) и 58,2% соответственно. При детальном анализе подгрупп было показано значительное превосходство в выживаемости в двух группах пембролизумаба пациентов как с экспрессией PD-L1, так и без экспрессии по сравнению с ипилимумабом. Общая эффективность оказалась значительно выше в группе пембролизумаба – 33,7% (2-недельный режим) и 32,9% (3-недельный режим) по сравнению с ипилимумабом (11,9%; р<0,001 для двух групп сравнения). Частота полного эффекта составила 5,0%, 6,1 и 1,4% соответственно. И, что наиболее важно, длительность эффекта при медиане наблюдения 7,9 месяца составила 89,4%, 96,7 и 87,9% соответственно. На основании полученных результатов данного клинического исследования ЕМA в 07.2015 г. добрило пембролизумаб в 1-й линии лечения ДМК. Из побочных эффектов в группах пембролизумаба наиболее часто наблюдалась утомляемость (20,9% в группе с 2-недельным режимом и 19,1% в группе с 3-недельным режимом), диарея (16,9 и 14,4% соответственно), сыпь (14,7 и 13,4% соответственно) и зуд (14,4 и 14,1% соответственно). Побочные эффекты 3–4-й степеней выраженности имели место крайне редко – не более чем в 1% случаев, кроме диареи (2,5 и 1,1% соответственно). В группах ипилимумаба наиболее часто присутствовали зуд (25,4%), диарея (22,7%), утомляемость (15,2%) и сыпь (14,5%). Клинически значимые побочные эффекты наблюдались также редко – менее чем в 1% случаев, кроме диареи (3,1%) и утомляемости (1,2%). Побочные эффекты 1-й и 2-й степеней, представляющие особый интерес и связанные с аутоиммунными механизмами, наиболее часто наблюдались в группах пембролизумаба: гипотиреоз (10,1% в 2-недельной группе и 8,7% в 3-недельной группе) и гипертиреоз (6,5 и 3,2% соответственно). Побочными эффектами 3–4-й степеней выраженности, наблюдаемыми в 1% случаев, были колиты (1,4 и 2,5% соответственно) и гепатиты (1,1 и 1,8% соответственно). В группе ипилимумаба наиболее часто отмечались колиты – у 8,2% пациентов. Побочными эффектами 3–4-й степеней выраженности, наблюдаемыми в 1% случаев, были колиты (7,0%) и воспаление гипофиза (1,6%). Побочных эффектов 3–5-й степеней выраженности также было значительно меньше в группах пембролизумаба (13,3 и 10,1%), чем в группе ипилимумаба (19,9%) [18].

На ASCO-2015 K.K. Tsai представила результаты исследования прогностических характеристик пациентов с ДМК, коррелирующих с эффективностью лечения пембролизумабом. С декабря 2011 по октябрь 2013 г. 110 пациентов были включены в исследование. Анализ был проведен в июле 2014 г. Пациенты получали пембролизумаб в трех дозах: 2 мг/кг каждые 3 недели, 10 мг/кг каждые 3 недели и 10 мг/кг каждые 2 недели. Эффективность оценивалась по критериям RECIST 1.1. Эффективность составила 40%.

К факторам, коррелирующим с высокой эффективностью, относились нормальный уровень лактатдегидрогеназы (общая эффективность составила 52,2%), не было предшествующей терапии ипилимумабом (общая эффективность – 48,3%) и наличия метастазов в легкие (общая эффективность – 52,8%). Пациенты с метастазами в печень имели значительно более низкую общую эффективность – 18,4%. Эти корреляции наблюдались независимо от статуса BRAF-мутации или наличия метастазов в центральной нервной системе [19].

Меланома кожи очень часто метастазирует в головной мозг, и лечение таких пациентов остается наиболее трудной проблемой для клиницистов. H.M. Kluger опубликовал на ASCO-2015 предварительные результаты исследования NCT02085070 пациентов с ДМК с метастазами в головной мозг. Пациенты получали пембролизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. Были оценены данные 12 пациентов. Частичный ответ был зарегистрирован у 3 (25%) пациентов, 1 пациент ранее получал ипилимумаб, стабилизация болезни достигнута у 2 (16,6%) пациентов. Длительность эффекта к моменту публикации составила 7+месяцев, 6+месяцев и 3+месяцев. Авторы сделали вывод о высокой эффективности пембролизумаба при лечении метастазов в головной мозг [20].

Диссеминированная увеальная меланома имеет ограниченные возможности лекарственной терапии и остается также труднорешаемой задачей для клиницистов. L.A. Kottschade были опубликованы на ASCO-2015 результаты небольшого исследования (MK-3475-030, NCT02083484). В исследование были включены 7 пациентов с метастатической увеальной меланомой, ранее получавших ипилимумаб и при наличии мутации BRAF – лечение BRAF ингибиторами и имевших прогрессирование болезни на фоне лечения. Все пациенты имели две и более линии лечения. Пембролизумаб назначался в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели. Медиана времени до прогрессирования составила 12,2 недели (3,1–41 неделя), 2 пациента продолжали получать препарат без прогрессирования на момент публикации.

У 1 пациента зарегистрирован полный эффект, 1 пациент имел стабилизацию болезни. 1 пациент был исключен из исследования в связи с развитием токсичности 4-й степени. У других пациентов токсичность не превышала 1-й и 2-й степеней. Авторы сделали вывод о возможном использовании пембролизумаба пациентами с метастатической увеальной меланомой [21].

В настоящее время проводятся многочисленные исследования пембролизумаба при других злокачественных опухолях (почечно-клеточный рак, рак легкого, колоректальный рак, рак молочной железы и т.д.). Отмечено, что при некоторых опухолях наблюдается высокая частота ответов на терапию анти-PD-1 антителами. При других же опухолях (колоректальный рак) только около 3% пациентов отвечают на терапию. D.T. Le и соавт. была выдвинута гипотеза, согласно которой эффективность лечения зависит от репарации ошибочно спаренных нуклеотидов в опухоли. Это система обнаружения и репарации вставок, пропусков и ошибочных спариваний нуклеотидов, возникающих в процессе репликации и рекомбинации ДНК, а также в результате некоторых типов повреждений ДНК. В предыдущих исследованиях показано, что чем больше нарушений в этой системе, тем опухоль больше инфильтрирована лимфоцитами и более чувствительна к терапии иммунными препаратами. Таким образом, иммунная система активизируется для уничтожения поврежденной клетки. Авторы опубликовали небольшое исследование II фазы, в которое был включен 41 пациент (22 с колоректальным раком и 9 с другими опухолями). Пембролизумаб назначался внутривенно в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. При полногеномном секвенировании были выявлены в среднем 1782 соматические мутации на одну опухоль в группе с нарушением репарации ошибочно спаренных нуклеотидов и только 73 мутации – в группе без нарушения репарации (р=0,007).

В группе больных колоректальным раком (n=11) с нарушением репарации частота ответов составила 40% без нарушения репарации (n=21) – 0%. При других опухолях (n=9) с нарушением репарации эффективность пембролизумаба составила 71%. Время без прогрессирования в течение 20 недель – 78% с нарушением репарации, 11% без нарушения репарации и 64% при других опухолях с нарушением репарации. Повышение частоты мутаций в опухоли приводило к лучшим результатам времени без прогрессирования при назначении пембролизумаба (р=0,02) [22].

Опубликованные исследования показали высокую эффективность анти-PD-1 антител, значительно увеличивающих общую и безрецидивную выживаемость с низким профилем токсичности. Можно с уверенностью сказать, что онкоиммунология на сегодняшний день является наиболее перспективным направлением лекарственной терапии злокачественных опухолей, позволяющим добиваться высоких результатов лечения. Проводимые в настоящее время клинические исследования помогут расширить возможности терапии злокачественных новообразований.


Литература


  1. Balch C.M., Gershenwald J.E., Soong S.J., Thompson J.F., Atkins M.B., Byrd D.R., Buzaid A.C., Cochran A.J., Coit D.G., Ding S., Eggermont A.M., Flaherty K.T., Gimotty P.A., Kirkwood J.M., McMasters K.M., Mihm M.C. Jr, Morton D.L., Ross M.I., Sober A.J., Sondak V.K. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J. Clin. Oncol. 2009;27:6199–206.
  2. Hauschild A. Adjuvant interferon alfa for melanoma: new evidence-based treatment recommendations. Curr. Oncol. 2009;16:3–6.
  3. Ballantyne A.D., Garnock-Jones K.P. Dabrafenib: first global approval. Drugs. 2013;73:1367–76.
  4. Bollag G., Tsai J., Zhang J., Zhang C., Ibrahim P., Nolop K., Hirth P. Vemurafenib: the first drug approved for BRAF-mutant cancer. Nat. Rev. Drug. Discov. 2012;11:873–86.
  5. Wright C.J., McCormack P.L. Trametinib: first global approval. Drugs. 2013;73:1245–54.
  6. Sznol M. Advances in the treatment of metastatic melanoma: new immunomodulatory agents. Semin. Oncol. 2012;39:192–203
  7. Blank C., Brown I., Peterson A.C., Spiotto M., Iwai Y., Honjo T., Gajewski T.F. PD-L1/B7H-1 inhibits the effector phase of tumor rejection by T cell receptor (TCR) transgenic CD8+ T cells. Cancer Res. 2004;64:1140–45.
  8. Okazaki T., Honjo T. PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application. Int. Immunol. 2007;19:813–24.
  9. Hamid O., Robert C., Daud A., Hodi F.S., Hwu W.J., Kefford R., Wolchok J.D., Hersey P., Joseph R.W., Weber J.S., Dronca R., Gangadhar T.C., Patnaik A., Zarour H., Joshua A.M., Gergich K., Elassaiss-Schaap J., Algazi A., Mateus C., Boasberg P., Tumeh P.C., Chmielowski B., Ebbinghaus S.W., Li X.N., Kang S.P., Ribas A. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N. Engl. J. Med. 2013;369:134–44.
  10. Robert C., Ribas A., Wolchock J.D., Hodi F.S., Hamid O., Kefford R., Weber J.S., Joshua A.M., Hwu W.J., Gangadhar T.C., Patnaik A., Dronca R., Zarour H., Joseph R.W., Boasberg P., Chmielowski B., Mateus C., Postow M.A., Gergich K., Elassaiss-Schaap J., Li X.N., Iannone R., Ebbinghaus S.W., Kang S.P., Daud A. Anti-programmed-deathreceptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014;384:1109–17.
  11. Herbst R.S., Soria J.C., Kowanetz M., Fine G.D., Hamid O., Gordon M.S., Sosman J.A., McDermott D.F., Powderly J.D., Gettinger S.N., Kohrt H.E., Horn L., Lawrence D.P., Rost S., Leabman M., Xiao Y., Mokatrin A., Koeppen H., Hegde P.S., Mellman I., Chen D.S., Hodi F.S. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014;515:563–67.
  12. Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Cancer. 2012;12:252–64.
  13. Postow M.A., Callahan M.K., Wolchok J.D. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. J. Clin. Oncol. 2015;33(17).
  14. Robert C., Ribas A., Wolchok J.D., Hodi F.S., Hamid O., Kefford R., Weber J.S., Joshua A.M., Hwu W.J., Gangadhar T.C., Patnaik A., Dronca R., Zarour H., Joseph R.W., Boasberg P., Chmielowski B., Mateus C., Postow M.A., Gergich K., Elassaiss-Schaap J., Li X.N., Iannone R., Ebbinghaus S.W., Kang S.P., Daud A. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomized dose-comparison cohort of a phase 1 trial, Lancet. 2014;384(9948):1109–17.
  15. Hamid O., Robert C., Daud A., Hodi F.S., Hwu W.J., Kefford R., Wolchok J.D., Hersey P., Joseph R.W., Weber J.S., Dronca R., Gangadhar T.C., Patnaik A., Zarour H., Joshua A.M., Gergich K., Elassaiss-Schaap J., Algazi A., Mateus C., Boasberg P., Tumeh P.C., Chmielowski B., Ebbinghaus S.W., Li X.N., Kang S.P., Ribas A. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N.Engl. J. Med. 2013;369:134–44.
  16. Robert C., Hamid O., Ribas A., et al. Updated clinical efficacy and safety of MK-3475 (anti-PD-1 monoclonal antibody) in advanced melanoma. Pigment. Cell. Melanoma Res. 2013;26:993(Abstr.).
  17. Ribas A., Puzanov I., et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomized, controlled, phase 2 trial. Lancet. Oncol. 2015;16(8):908–18.
  18. Robert C., Schachter J., Long G.V., Arance A., Grob J.J., Mortier L., Daud A., Carlino M.S., McNeil C., Lotem M., Larkin J., Lorigan P., Neyns B., Blank C.U., Hamid O., Mateus C., Shapira-Frommer R., Kosh M., Zhou H., Ibrahim N., Ebbinghaus S., Ribas A. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma, (KEYNOTE-006). N. Engl J. Med. 2015;372(26):2521–32.
  19. Tsai K.K. Clinical characteristics predictive of response to pembrolizumab in advanced melanoma. ASCO. 2015;9031 Poster Session (Board #274).
  20. Kluger H.M. Safety and activity of pembrolizumab in melanoma patients with untreated brain metastases. ASCO. 2015, Displayed in Poster Session (9009, Board #252).
  21. Kottschade L.A. The use of pembrolizumab for the treatment of metastatic uveal melanoma. ASCO. 2015;(Abstr. 9010).
  22. Le D.T., Uram J.N., Wang H. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N. Engl. J. Med. 2015;372:2509–20.
  23. Iams W.T. 2015. PD-1 Inhibition and PD-1 Inhibitors. My Cancer Genome http://www.mycancergenome.org/content/molecular-medicine/pd-1-inhibition-and-inhibitors/(2015, March 4).
  24. Powles T., Eder J.P., Fine G.D., Braiteh F.S., Loriot Y., Cruz C., Bellmunt J., Burris H.A., Petrylak D.P., Teng S.L., Shen X., Boyd Z., Hegde P.S., Chen D.S., Vogelzang N.J. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer Nature. 2014;515:558–62.


Об авторах / Для корреспонденции


М.Е. Абрамов – к.м.н., с.н.с. отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ РОНЦ им. Н.Н Блохина Минздрава РФ; тел. +7 (499) 324-96-30


Похожие статьи


Бионика Медиа