MRSA при инфекции протезированного сустава: мишень для антибактериальной терапии


С.А. Божкова, Е.М. Полякова, А.М. Борисов, А.Н. Рукина

ФГБУ «Российский НИИ травматологии и ортопедии им.Р.Р.Вредена» Минздрава России, Санкт-Петербург
В статье представлены результаты мониторинга антибиотикорезистентности 815 штаммов Staphylococcusaureus, ведущих возбудителей инфекционных осложнений после эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов за 2010–2013 гг. Проведен сравнительный анализ активности антибиотиков в зависимости от резистентности изолятовStaphylococcusaureus к метициллину. Представлены данные о распределении штаммов метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) по минимальной подавляющей концентрации ванкомицина, даптомицина и цефтаролина. На основе собственных результатов и данных научной литературы проведен анализ возможностей применения различных антибактериальных препаратов для лечения инфекции протезированного сустава, определены наиболее активные в отношении MRSA антибиотики.

Введение

Эндопротезирование суставов – одно из самых выдающихся достижений не только ортопедии, но и хирургии минувшего столетия в целом. Артропластика крупных суставов обеспечивает улучшение качества жизни больных, поэтому снижение числа послеоперационных осложнений – одна из ведущих задач современной ортопедии [1]. Основной и наиболее затратной проблемой с социально значимыми потерями при артропластике является развитие инфекционных осложнений [2, 3]. После первичного эндопротезирования частота развития инфекции протезированного сустава (ИПС) составляет 0,6–2,4% [4, 5]. Однако, несмотря на относительно низкую заболеваемость, инфекционные осложнения значительно ухудшают состояние больного, а финансовые затраты на их лечение остаются огромными.

Среди возбудителей ИПС лидирующие позиции во всем мире занимают стафилококки, в частности Staphylococcus aureus [6–8]. Большую проблему для выбора рациональной терапии представляют инфекции, вызванные метициллин-резистентными штаммами S. aureus, обладающими геном mecA (MRSA), который кодирует продукцию модифицированного пенициллин-связывающего белка, что обусловливает клиническую неэффективность всех β-лактамов и фенотипически проявляется резистентностью изолятов к метициллину. Выявление штаммов MRSA лишает арсенал клинициста не только многочисленной группы β-лактамных антибиотиков, но зачастую и антимикробных препаратов других групп за счет ассоциированной антибиотикорезистентности [9]. Повсеместная распространенность MRSA и частота их выявления постоянно растут: в США в 2000 г. частота выделения метициллинрезистентных штаммов S. aureus в отделениях интенсивной терапии составила 53%, что на 29% выше аналогичного показателя 1995–1999 гг. [10]. В России в травматолого-ортопедических отделениях устойчивость к метициллину выявлена у 42,1% изолятов S. aureus [11].

Многие годы препаратом выбора для лечения ИПС был и остается ванкомицин, однако за последние годы многие авторы отмечают снижение эффективности ванкомицина при антибактериальной терапии инфекций, вызванных метициллинрезистентными стафилококками, чувствительными к ванкомицину in vitro [12, 13]. В настоящее время перечень препаратов с высокой активностью в отношении MRSA расширен за счет линезолида, даптомицина и цефтаролина. Несмотря на то что инфекция костей и суставов не входит в перечень зарегистрированных показаний к применению указанных антибиотиков, каждый из них имеет определенный потенциал в лечении ИПС. И если по линезолиду, к примеру, уже накоплено много данных о его эффективности при лечении остеомиелитов и ИПС [14, 15], то в отношении даптомицина и цефтаролина еще только идет исследовательская работа.

Цель настоящего исследования: определить локальный статус антибиотикорезистентности ведущего возбудителя перипротезной инфекции – S. aureus, и оценить in vitro антимикробную активность даптомицина и цефтаролина в отношении изолятов MRSA с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) ванкомицина более 1,5 мкг/мл.

Материал и методы

В исследование включены 815 штаммов S. aureus, выделенных из биологических материалов (тканевых биоптатов, аспиратов) и с компонентов удаленных конструкций (эндопротезов, цементных спейсеров) пациентов, проходивших лечение по поводу перипротезной инфекции в отделении гнойной остеологии в 2010–2013 гг. Бактериологическое исследование биоматериалов выполнено методом прямого посева на питательные среды. Исследование удаленных конструкций включало обязательную деструкцию биопленки с помощью ультразвуковой обработки с целью получения взвеси сессильных микробных клеток в качестве материала, подлежащего культуральному исследованию [16]. Видовую идентификацию штаммов выполняли с использованием микробиологического анализатора «Vitek-2» (BioMerieux). Тестирование резистентности к антибиотикам проведено дискодиффузионным методом с использованием агара Мюллера–Хинтон (BioMedical, Россия) и дисков, содержащих антибиотики: бензилпенициллин (BioMerieux, Франция), ванкомицин, гентамицин, клиндамицин, ко-тримоксазол, линезолид, моксифлоксацин, оксациллин, рифампицин, тетрациклин, фосфомицин, цефокситин, ципрофлоксацин и эритромицин (Oxoid, Великобритания). Кроме того, у 193 изолятов MRSA методом эпсилометрии (Е-тестов) (Oxoid, Великобритания) были определены МПК ванкомицина; из них у 27 штаммов MRSA с МПК ванкомицина ≥ 1,5мкг/мл, тем же методом (Е-тесты Oxoid, Великобритания) были определены МПК цефтаролина и даптомицина. Интерпретация результатов проведена в соответствии с критериями EUCAST, версия 1.3 [17].

Эпидемиологический анализ данных, полученных в результате исследования, выполнен с применением программы «Система микробиологического мониторинга “Микроб-2“» (© 1999–2013 МедПроект-3); статистическая обработка – с помощью MS Office Excel, 2007 (Microsoft, США); для статистического анализа полученных данных был использован Z-критерий стандартного нормального распределения для оценки разности между долями [18].

Результаты

В общем пейзаже возбудителей ИПС за 2010–2013 гг. доля штаммов S. aureus составила 43,4%. Метициллинрезистентность имела место у 24,5% вошедших в исследование изолятов, что несколько ниже, чем указывается в научной литературе [10, 11]. За период исследования существенной динамики данного показателя не выявлено (рис. 1).

Все выделенные штаммы золотистых стафилококков (см. таблицу) были чувствительны к фузидиевой кислоте, ванкомицину, тейкопланину, тигециклину и линезолиду. В группе метициллинчувствительных стафилококков (MSSA) высокая резистентность наблюдалась только к бензилпенициллину, к другим препаратам были чувствительны более 90% штаммов MSSA. Однако в отношении штаммов MRSA тестируемые антибиотики демонстрировали гораздо меньшую активность (p<0,01) Устойчивость MRSA была высокой к гентамицину и ципрофлоксацину (72,6 и 78,2%), около половины изолятов были устойчивы к моксифлоксацину, клиндамицину, эритромицину. Антибиотиками, наиболее активными после гликопептидов, линезолида и тигециклина, были фосфомицин и ко-тримоксазол, к которым были чувствительны около 90% штаммов MRSA. Рифампицин и тетрациклин сохранили эффективность в отношении 74–75% метициллинрезистентных штаммов S. aureus.

Несмотря на результаты дискодиффузионного метода, который определил все тестируемые штаммы как чувствительные к ванкомицину, методом Е-тестов установлена гетерогенность изолятов MRSA по уровню МПК ванкомицина (рис. 2). Штаммы с МПК, превышающей 2 мкг/мл, выявлены не были, однако не более 12% штаммов характеризовались МПК ванкомицина 0,5 мкг/мл. При этом доля изолятов MRSA с МПК, равной или превышающей 1,5 мкг/мл, составила почти 40%, из которых у половины МПК ванкомицина была 2 мкг/мл.

В ходе исследования мы установили, что среди штаммов с МПК ванкомицина ≥1,5 мкг/мл у 96,3% изолятов значения МПК даптомицина не превышали 0,5 мкг/мл (рис. 1), у 88,9% значения МПК цефтаролина были ≤ 1 мкг, 3 изолята (11,1%) продемонстрировали резистентность к данному антибиотику.

Обсуждение результатов исследования

Антибактериальная химиотерапия, назначаемая пациентам с ИПС в комплексе с хирургическим лечением, при условии полноценного иммунного ответа на инфекцию призвана обеспечить эрадикацию возбудителей.

В условиях возрастающей резистентности микробных патогенов и отсутствия разработок новых антимикробных препаратов, рекомендованных к применению при инфекциях костей и суставов, усилия исследователей направлены на выработку более рациональных стратегий применения «старых» антибиотиков и определение оптимальных показаний и режимов дозирования для крайне немногочисленных «новых» антибиотиков. Постмаркетинговые исследования антибактериальных лекарственных средств, возможно, позволят найти дополнительные эффективные инструменты для контроля инфекций, способные принести облегчение пациентам и улучшить качество медицинских вмешательств.

Как правило, чувствительные к метициллину S. aureus не вызывают трудностей в выборе антибиотика. Однако участие в этиологии инфекционного процесса MRSA зачастую ставит клинициста в сложную ситуацию при выборе препаратов для этиотропной антибактериальной терапии. Интенсивное изучение метициллинрезистентности в настоящее время во многом обусловлено высокой клинической значимостью данного феномена и повсеместным ростом частоты встречаемости метициллинрезистентных штаммов стафилококков. Трудности выбора препарата могут быть связаны с ограниченным перечнем активных в отношении MRSA антибиотиков, формальным отсутствием показаний к лечению инфекций костей и суставов, необходимостью назначения длительных курсов антибактериальной терапии при лечении ИПС. Кроме того, в процессе лечения клиническая ситуация нередко осложняется нарушением у пациента функции экскреторных органов, развитием нежелательных лекарственных реакций, требующих смены терапии, отсутствием возможности радикальной хирургической санации или развитием рецидива инфекции, что может потребовать смены препаратов и продления курса антимикробной терапии.

Имея in vitro высокую активность в отношении устойчивых к метициллину штаммов стафилококков, а также зарегистрированные показания к лечению инфекций костей и суставов, гликопептидные антибиотики во всех странах мира до настоящего времени остаются препаратом выбора при инфекциях, обусловленных штаммами MRSA [19]. Однако в настоящее время накоплены данные о снижении клинической эффективности ванкомицина при повышении его МПК в отношении отдельных штаммов стафилококков; так, при МПК ≥1 мкг/мл эффективность действия ванкомицина при лечении тяжелых MRSA-инфекций была менее 29% [20]. С учетом особенностей травматолого-ортопедических операций, а именно установки имплантата, имеет важное значение и тот факт, что гликопептиды проявляют в отношении стафилококков лишь бактериостатическое действие. Таким образом, можно предполагать с высокой степенью вероятности, что если МПК ванкомицина в отношении MRSA составляет 1 мкг/мл или более, то монотерапия парапротезной инфекции ванкомицином может оказаться неэффективной. Несмотря на менее частое по сравнению с ванкомицином использование тейкопланина, у штаммов MRSA регистрируется снижение чувствительности к гликопептидам в целом, что проявляется более высокими значениями МПК тейкопланина по сравнению с ванкомицином [21]. Таким образом, перечисленные факты не позволяют рассматривать гликопептиды как оптимальную группу антимикробных препаратов для терапии стафилококковых инфекций после эндопротезирования крупных суставов.

В нашем исследовании не выявлено штаммов S. aureus, устойчивых к линезолиду. Помимо высокой активности линезолида в отношении метициллинрезистентных стафилококков бесспорным преимуществом служат высокая пенетрация в ткани организма, в т.ч. и в костную, и хорошая переносимость; также немаловажно, что при его применении возможно использование ступенчатой терапии. Однако следует принимать во внимание, что продолжительность антимикробной терапии ИПС составляет в среднем 3 месяца [2], в то же время более чем 4-недельная длительность применения линезолида существенно усиливает риск развития нежелательных эффектов из-за его миело- и нейротоксичности [22].

Первый представитель класса глицилциклинов – тигециклин – показал in vitro высокую активность в отношении штаммов S. aureus. Кроме того, он имеет высокую активность и в отношении грамотрицательных микроорганизмов. На экспериментальной модели остеомиелита комбинацией тигециклина с рифампицином была показана 100%-ная эрадикация возбудителя [23]. Однако отсутствие зарегистрированных показаний к лечению остеомиелита и особенно фармакокинетический профиль препарата, характеризующийся слабым распределением в тканях, существенно ограничивают возможности его применения при ИПС.

К фузидиевой кислоте были чувствительны все исследованные штаммы стафилококков. Несмотря на это, фузидин также не может быть рекомендован к монотерапии парапротезной инфекции из-за отсутствия до настоящего времени доказательной базы о его эффективности. Для достижения хорошего антистафилококкового эффекта фузидиевую кислоту, так же как и рифампицин, необходимо сочетать c β-лактамами или фторхинолонами [24].

Новый представитель класса цефалоспоринов – цефтаролин – разрешен к лечению инфекций кожи и мягких тканей, внебольничной пневмонии и не имеет зарегистрированных показаний к лечению остеомиелита, инфекций костей и суставов. Однако благодаря наличию высокого сродства к пенициллин-связывающему белку он обладает бактерицидной активностью в отношении MRSA. В нашем исследовании из 27 наиболее проблемных штаммов MRSA c МПК ванкомицина ≥1,5 мкг/мл только 3 (11,1%) были резистентны к цефтаролину. Данный препарат характеризуется высоким объемом распределения, что позволяет предполагать его хорошее проникновение в ткани. Вышеперечисленные особенности позволяют рассматривать цефтаролин как перспективный препарат в гнойной ортопедии и остеологии. Однако требуется его дальнейшее экспериментальное и клиническое исследование.

По нашему мнению, хорошие перспективы в лечении MRSA-обусловленных инфекций после эндопротезирования крупных суставов имеет даптомицин – циклический липопептид природного происхождения, активный только в отношении грамположительных бактерий.

В нашем исследовании все протестированные штаммы MRSA сохраняли чувствительность к данному антибиотику. Несмотря на то что зарегистрированные показания к применению данного препарата – это осложненные инфекции кожи и мягких тканей, бактериемия, вызванная S. aureus, в т.ч. при инфекционном эндокардите, на сегодняшний день накоплен достаточно большой положительный опыт его применения в лечении инфекций костей и суставов. Даптомицин в дозе 6 мг/кг веса пациента был эффективным в терапии инфекции диабетической стопы и остеомиелита, вызванных MRSA [25]. Кроме того, в ряде экспериментальных работ установлена активность даптомицина в отношении штаммов MRSA в составе микробных биопленок при катетер-ассоциированных инфекциях [26], что, безусловно, представляет интерес для специалистов, занимающихся лечением инфекций, ассоциированных с ортопедическими имплантатами, к которым относят и инфекцию протезированного сустава.

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о том, что основные возбудители ИПС, штаммы S. aureus, в 24,5% случаев резистентны к метициллину и как следствие – обладают не только высокой перекрестной устойчивостью ко всем бета-лактамам, но и ассоциированной устойчивостью к препаратам других групп антибиотиков. Полирезистентность представляет собой очень серьезную клиническую проблему, т.к. существенно затрудняет выбор препаратов для эффективной, безопасной и длительной антибактериальной терапии. Несмотря на отсутствие до настоящего времени среди возбудителей ИПС штаммов MRSA c МПК ванкомицина >2 мкг/мл, при назначении ванкомицина необходимо тщательно оценивать клиническую эффективность терапии и в ее отсутствие назначать альтернативные препараты с высокой активностью в отношении MRSA: линезолид, даптомицин или цефтаролин.


Литература


  1. Тихилов Р.М., Шаповалов В.М. Руководство по эндопротезированию тазобедренного сустава. СПб., 2008. 301 с.
  2. Barberan J. Management of infections of osteoarticular prosthesis. Clin. Microbiol. Infect. 2006;12(Suppl. 3):93–101.
  3. Osmon D.R., Berbari E.F., Berendt A.R., et al. Diagnosis and management of prosthetic joint infection: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 2013;56:1–10.
  4. Kurtz S.M., Lau E., Watson H., et al. Economic Burden of periprosthetic joint infection in the United States. J. Arthroplasty. 2008;23:984–91.
  5. Pulido L., Ghanem E., Joshi A., et al. Periprosthetic joint infection: The incidence, timing, and predisposing factors. Clin. Orthop. Relat. Res. 2008;466:1710–15.
  6. Божкова С.А., Тихилов Р.М., Разоренов В.Л. и др. Микробиологические аспекты антибактериальной терапии парапротезной инфекции, вызванной грамположительными возбудителями. Инфекции в хирургии. 2011;9(3):31–6.
  7. Божкова С.А., Тихилов Р.М., Краснова М.В., Рукина А.Н. Ортопедическая имплант-ассоциированная инфекция: ведущие возбудители, локальная резистентность и рекомендации по антибактериальной терапии. Травматология и ортопедия России. 2013;4(70):5–15.
  8. U.K. Health Protection Agency, 2008. Surgical Site Infection – National aggregated data on Surgical Site Infections for hospitals that have participated in Surgical Site Infection Surveillance Scheme (SSISS) between October 1997 and December 2005. http://www.hpa.org.uk/HPA/Topics/ InfectiousDiseases/InfectionsAZ/1202115536296/
  9. Божкова С.А., Тихилов Р.М., Краснова М.В., Рукина А.Н., Тишина В.В., Полякова Е.М., Торопов С.С. Профиль резистентности возбудителей как основа выбора эффективного антибиотика для терапии стафилококковой инфекции протезированного сустава. КМАХ. 2013;2:115–23.
  10. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, Data Summary from January 1992-June 2001, Issued August 2001. Am. J. Infect. Control. 2001;29:40–21.
  11. Дехнич А.В., Эдельштейн И.А., Нарезкина А.Д. и соавт. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования. КМАХ. 2002;4(4):325–36.
  12. Howden B.P., Davies J.K., Johnson P.D.R., et al. Reduced vancomycin susceptibility in staphylococcus aureus, including vancomycin-intermediate and heterogeneous vancomycin-intermediate strains: resistance mechanisms, laboratory detection, and clinical implications. Clin. Microbiol. Rev. 2010;23(1):99–139.
  13. Skoulas G., Moellering R.C.Jr., Eliopoulos G.M. Adaptation of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the face of vancomycin therapy. Clin. Infect. Dis. 2006;42(Suppl. 1):40–50.
  14. Rao N., Ziran B.H., Hall R.A., Santa E.R. Successful treatment of chronic bone and joint infections with oral linezolid. N. Rao, Clin. Orthop. Relat. Res. 2004;427:67–71.
  15. Rayner C.R., Baddour L.M., Birmingham M.C., et al. Linezolid in the treatment of osteomyelitis: results of compassionate use experience. Infection. 2004;32:8–14.
  16. Trampuz A., Piper K.E., Jacobson M.J., et al. Sonication of removed hip and knee prostheses for diagnosis of infection. N. Engl. J. Med. 2007;357:654–63.
  17. European committee on antimicrobial susceptibility testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 1.3, 2011. Available from: URL: http://www.eucast.org/antimicrobial_susceptibility_testing/previous_versions_of_tables/
  18. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.; 2000.
  19. Зайцев А.А., Карпов О.И., Сидоренко С.В. Стафилококки и ванкомицин: тенденции противостояния. Антибиотики и химиотерапия. 2003;48(6):20–6.
  20. Moise-Broder P., Sakoulas G., Eliopoulos G.M., et al. Accessory gene regulator group II polymorphism in methicillin-resistant Staphylococcus aureus is predictive of failure of vancomycin therapy. Clin. Infect. Dis. 2004;38:1700–705.
  21. Robert J., Bismuth R., Jarlier V. Decreased susceptibility to glycopeptides in methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a 20 year study in a large French teaching hospital, 1983–2002. J. Antimicrob. Chemother. 2006;57:506–10.
  22. Bishop E., Melvani S., Howden B.P., et al. Good clinical outcomes but high rates of adverse reactions during linezolid therapy for serious infections: a proposed protocol for monitoring therapy in complex patients. Antimicrob. Agents Chemother. 2006;50:1599–1602.
  23. Yin L.Y., Lazzarini L., Li F., Stevens C.M., Calhoun J.H. Comparative evaluation of tigecycline and vancomycin with and without rifampicin, in the treatment of methicillin resistant Staphylococcus aureus experimental osteomyelitis in a rabbit model. J. Antimicrob. Chemother. 2005;55:995–1002.
  24. Aboltins C.A., Page M.A., Buising K.L., et al. Treatment of staphylococcal prosthetic joint infections with debridement, prosthesis retention and oral rifampicin and fusidic acid. Clin. Microbiol. Infect. 2007;13:586–91.
  25. Rice D.A.K., Mendez-Vigo L. Daptomycin in bone and joint infections: a review of the literature. Arch. Orthop. Trauma Surg. 2009; 129:1495–1504.
  26. Raad I., Hanna H., Jiang Y., et al. Comparative activities of daptomycin, linezolid, and tigecycline against catheter-related methicillin-resistant Staphylococcus bacteremic isolates embedded in biofilm. Antimicrobial Agents And Chemotherapy. 2007;51:1656–60.


Об авторах / Для корреспонденции


С.А.Божкова – к.м.н., зав. научным отделением профилактики и лечения раневой инфекции и отделением клинической фармакологии ФГБУ «Российский НИИ травматологии и ортопедии им.Р.Р.Вредена» Минздрава России;e-mail:clinpharm-rniito@yandex.ru
Е.М. Полякова–к.б.н., с.н.с. научного отделения профилактики и лечения раневой инфекции ФГБУ «Российский НИИ травматологии и ортопедии им.Р.Р.Вредена» Минздрава России;e-mail: ekaterinapolyakova@rambler.ru
А.М. Борисов – врач-клинический фармаколог отделения клинической фармакологии ФГБУ «Российский НИИ травматологии и ортопедии им.Р.Р.Вредена» Минздрава России;e-mail:amborisov@rniito.ru
А.Н. Рукина – врач-бактериолог, мл.н.с. научного отделения профилактики и лечения раневой инфекции, ФГБУ «Российский НИИ травматологии и ортопедии им.Р.Р.Вредена» Минздрава России;e-mail:anrukina@rniito.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа