Модификация терапии бронхиальной астмы. Возможности повышения эффективности лечения вирус-индуцированной астмы у детей


В.А. Булгакова

ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, Москва
Согласно современным представлениям, бронхиальная астма (БА) у детей – это аллергическое воспаление в дыхательных путях, сопровождающееся бронхиальной гиперреактивностью к различным стимулам. Острая респираторная вирусная инфекция играет существенную роль в усилении воспалительного процесса при БА в детском возрасте. Повторные эпизоды респираторных заболеваний, которые сопровождаются бронхиальной обструкцией, как правило, формируют или усугубляют бронхиальную гиперреактивность. Как самостоятельный клинический фенотип БА у детей выделяют вирус-индуцированную БА. Эффективными противовоспалительными препаратами профилактики обострений вирус-индуцированной БА на современном этапе представляются антагонисты лейкотриеновых рецепторов.

Определение и фенотипы бронхиальной астмы

Бронхиальная астма (БА) у детей характеризуется периодически возникающими приступами затруднения дыхания или удушья в результате диффузной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком слизистой оболочки бронхов [1]. Респираторная инфекция провоцирует обострение болезни у подавляющего большинства детей, страдающих БА, что подтверждают и собственные исследования [2–4]. По этой причине до недавнего времени в нашей стране А.Д. Адо, П.К. Булатова (1969) выделяли т.н. инфекционно-аллергическую форму БА в соответствии с классификацией. В настоящее время БА рассматривается как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, поэтому принято выделять аллергическую (атопическую), преобладающую в детском возрасте и неаллергическую формы болезни [5]. По степени тяжести и частоте обострений болезни выделяют интермиттирующую БА, легкую персистирующую БА, персистирующую БА средней тяжести и тяжелую персистирующую БА. В 2006 г. эксперты GINA (Global Initiative for Asthma) рекомендовали выделять на основе оценки состояния больных контролируемую, частично контролируемую и неконтролируемую БА [6].

За последние годы в связи с высокой распространенностью во многих странах БА у детей, существенными отличиями проявлений заболевания у детей и взрослых, а также в различных возрастных группах был создан ряд международных документов, фокусирующихся исключительно на педиатрических проблемах астмы. Это и Консенсус по БА у детей PRACTALL (Practical Allergology, 2008) [7], поддержанный Европейской академией аллергии и клинической иммунологии (EAACI – EuropeanAcademy of Allergy and ClinicalImmunology cordially) и Американской академией аллергии, астмы и иммунологии (AAAAI – American Academy of Allergy Asthma and Immunology), и Международный консенсус по педиатрической астме ICON (International consensus on pediatric asthma, 2012) [8]. В 2013 г. EAACI был подготовлен глобальный атлас астмы (Global Atlas of Asthma), отражающий аспекты профилактики и контроля БА, в т.ч. у детей [9]. БА у детей определена как «повторяющиеся эпизоды обструкции дыхательных путей и симптомы нарастающей реактивности дыхательных путей на триггерные факторы, такие как физическая нагрузка, экспозиция к аллергенам и вирусные инфекции» [7]. Выделены понятия «клинический фенотип», «молекулярный фенотип» и «эндотип», характеризующие группы пациентов с позиций соотношения между отдельными генетическими характеристиками и окружающей средой, механизмами развития заболевания, возможностями достижения терапевтического эффекта. В зависимости от основного триггера обострения (аллергены, физическая нагрузка, респираторная инфекция) предложены различные клинические фенотипы БА у детей старше 2 лет: аллерген-индуцированная, вирус-индуцированная, астма физического напряжения и «неуточненная» астма (хотя разные фенотипы БА не исключают наличия атопии у основного большинства пациентов) [7]. Будучи частью «синдрома астмы», фенотипы БА не являются отдельными заболеваниями, однако такой подход позволяет индивидуализировать лечение и улучшить его результаты.

Роль вирусов в патогенезе бронхиальной астмы

Воспалительная концепция БА отражает возможность участия вирусной инфекции в патогенезе болезни. Развитие патологического процесса от аллергической сенсибилизации до атопической БА встречается наиболее часто в тех случаях, когда атопия рано сопровождается респираторными вирусными инфекциями. Вирусные инфекции усиливают ассоциированные с атопией эффекторные механизмы и усиливают развитие аллергического воспаления в инфицированной слизистой оболочке дыхательных путей, ускоряя развитие БА. Кроме того, инфекционные агенты могут вызывать обструкцию бронхов путем неспецифической либерации биологически активных веществ бронхоконстриктивного действия [10].

Все современные ключевые документы по астме выделяют роль респираторной вирусной инфекции в усилении воспалительного процесса при БА, и в настоящее время форма «вирус-индуцированная астма» представляет собой одну из фенотипических видов болезни. В 2007 г. эксперты Европейского респираторного общества опубликовали документ GALEN и InterAirways, в котором представлено современное видение и перспективы изучения вирус-индуцированной астмы у детей и взрослых [11]. В этом обзоре детально рассмотрены экспериментальная модель вирус-индуцированной астмы; вирус-индуцированная бронхиальная гиперчувствительность; структурные клетки и внеклеточный матрикс; иммунные клетки и их функции (нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки, Т- и В-клетки, макрофаги); медиаторы; нейрогенные механизмы; молекулярные пути: взаимодействие между вирусной инфекцией и другими факторами (атопия, аллергены, поллю-танты).

Связь между инфекцией и развитием БА имеет сложный характер, т.к. наличие атопии влияет на реакцию дыхательной системы в ответ на острую респираторную вирусную инфекцию, а вирусная инфекция может влиять на развитие сенсибилизации. Решающее значение имеет одновременное воздействие вирусов и аллергенов на организм больного. Наиболее часто обострение БА вызывают вирусы гриппа, РС-(респираторно синцитиальные)-вирусы, рино-, вирусы парагриппа, аденовирусы, возможно обострение БА при наслоении хламидийной и микоплазменной инфекций, показано участие «новых» вирусов в развитии бронхообструкции – метапневмовируса, бокавируса, коронавируса [3, 10, 12, 13]. Инфекционные агенты могут повреждать дыхательный эпителий, вызывать развитие воспаления, индуцировать гиперпродукцию иммуноглобулина Е (IgE) и бронхиальную гиперреактивность [14]. Одним из механизмов формирования обострения БА на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) является выработка IgE-антител на вирусные антигены [15]. Предполагается, что образующиеся при вирусных инфекциях IgE-антитела могут фиксироваться на тучных клетках и затем взаимодействовать с вирусными антигенами. Это взаимодействие может стимулировать образование медиаторов аллергии, что в свою очередь способствует обструкции дыхательных путей. Доказана IgE-опосредованная дегрануляция тучных клеток после контакта с антигенами вирусов парагриппа типа 3, риновируса, РС-вируса. Снижение супрессорной функции Т-лимфоцитов на фоне вирусной инфекции благоприятствует пролиферации В-лимфоцитов и плазмоцитов, ответственных за выработку IgE [14]. Вирусная инфекция может рассматриваться как самостоятельная причина формирования атопии на фоне наследственной предрасположенности [15]. Комбинированное воздействие респираторных вирусов и аэроаллергенов индуцирует развитие сенсибилизации значительно быстрее, чем эти факторы в отдельности. Было установлено, что РС-вирус провоцирует состояние бронхиальной гиперреактивности и индуцирует аллергическую сенсибилизацию [16, 17]. Эти изменения могут быть связаны со способностью РС-вируса стимулировать эозинофильную инфильтрацию дыхательных путей и активировать синтез цитокинов Th2-системы [18]. Респираторные вирусные инфекции ухудшают мукоцилиарный клиренс, нарушают нейрогенную регуляцию тонуса гладкой мускулатуры бронхов, повышают сосудистую проницаемость, стимулируют синтез IgE [2]. Установлено, что вирусы вызывают деструкцию респираторного эпителия и повышают проницаемость слизистой оболочки дыхательных путей [11]. Это открывает доступ раздражителя к ирритантным рецепторам подслизистого слоя и способствует развитию гиперреактивности бронхов при вирусной инфекции.

Одним из важных механизмов, объясняющих обострение аллергического воспаления при вирусных инфекциях, является усиление высвобождения провоспалительных цитокинов [15]. Цитокины – основные регуляторы воспалительного процесса, обусловленного как вирусной инфекцией, так и аллергией. В норме респираторные вирусы индуцируют Т-хелперы первого типа (Th1), что влечет за собой повышение продукции цитокинов – интерферона-γ и интерлейкина-2 (ИЛ-2), которые проявляют антивирусную активность путем активации пролиферации NK-клеток. Развитие иммунного ответа, обусловленного Th2-лимфоцитами, может проявляться на фоне респираторной вирусной инфекции у детей с атопией.

С другой стороны, непосредственно РС-вирусная инфекция может индуцировать переключение иммунного ответа, обусловленного Th1-лимфоцитами, на Th2-ответ [18].

Контакт с вирусным антигеном (чаще с РС-вирусом, риновирусом и вирусом парагриппа) запускает раннюю аллергическую реакцию, в результате которой происходит выброс из тучных клеток хемотаксического фактора эозинофилов и нейтрофилов, лейкотриенов (ЛT): ЛT C4, ЛT D4, ЛT E4, фактора активации тромбоцитов (PAF – platelet-activating factor), гистамина, простагландина D2, обладающих бронхоконстриктивным действием, происходит ИЛ-4-зависимое переключение CD8+-T-клеток на синтез ИЛ-5, а также отмечается недостаточная выработка интерферона-γ, что затрудняет элиминацию вируса [2].

Патофизиологическую основу БА составляет нарушение бронхиальной проходимости по обструктивному типу, которое характеризуется развитием учащенного затрудненного свистящего дыхания, сопровождаемого удлинением выдоха, спастическим кашлем и имеющего обратимый характер. У большинства детей возникновение первых симптомов вирус-индуцированной БА приходится на ранний и дошкольный возраст.

Терапия бронхиальной астмы и возможности ее модификации

Программа лечения детей с БА предусматривает комплексный подход с проведением широкого круга мероприятий. Программа ведения детей с БА включает следующее: устранение воздействия причинных факторов (элиминацию); разработку индивидуального плана базисной противовоспалительной терапии, индивидуального плана купирования обострений, плана реабилитации и диспансерного наблюдения; просвещение и обучение больных детей и членов семьи; профилактику прогрессирования заболевания; иммунопрофилактику респираторных инфекций (вакцинация против гриппа, гемофильной и пневмококковой инфекций, профилактическое применение синтетических иммуномодуляторов или бактериальных лизатов) [1, 5, 6, 19–21].

Проведение предсезонной профилактики респираторных инфекций с использованием иммуномодуляторов у детей с БА способствует уменьшению частоты и продолжительности острой респираторной инфекции (ОРИ) в 1,5–2,0 раза, обострений хронических инфекций носоглотки и респираторного тракта, уменьшению необходимости назначения антибиотиков, удлинению периодов ремиссии и уменьшению частоты обострений БА в 1,5 раза; улучшению показателей ОФВ1 (объем форсированного выдоха за первую секунду) и ПСВ (пиковая скорость выдоха) на 35–40%; нормализации микробиоценоза верхних дыхательных путей. Однако терапевтический эффект иммунотропных препаратов непродолжителен и обычно не превышает по длительности 6–9 месяцев. При упорно-рецидивирующих респираторных инфекциях перед применением иммуномодуляторов необходимо предварительно проводить этиотропную терапию и санацию очагов хронической инфекции [19].

Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) рекомендуется ежегодная вакцинация против гриппа до начала сезона лиц из группы риска, к которым относятся и пациенты с БА (http://www.who.int/ru/). Для оценки клинической эффективности и целесообразности ежегодной вакцинации против гриппа детей с БА были проанализированы анкетные данные 60 пациентов с атопической БА в возрасте от 7 до 15 лет о частоте, длительности ОРИ и обострений астмы за год у непривитых против гриппа пациентов, однократно привитых и вакцинированных повторно, в т.ч. 2 и 3 раза за последние четыре года с использованием субъединичных вакцин. Исследование показало, что проведение ежегодной специфической иммунопрофилактики гриппа у детей с БА способствует снижению заболеваемости ОРИ и уменьшению числа обострений астмы (p<0,05). Одновременно проведенное лабораторное исследование сывороточных маркеров апоптоза в период иммунопрофилактики не выявило негативного воздействия вакцинации на иммунокомпетентные клетки [21].

Основной целью лечения БА является достижение и поддержание контроля болезни, возможные при применении адекватной базисной (противовоспалительной) терапии [6].

К препаратам базисной (поддерживающей, противовоспалительной) терапии относятся лекарственные средства с противовоспалительным и/или профилактическим действиями (ингаляционные и системные глюкокортикостероиды; модификаторы ЛТ; кромоны – кромоглициевая кислота, недокромил натрия; анти-IgЕ-препараты); пролонгированные бронходилататоры (длительно действующие β2-адреномиметики, препараты теофиллина с медленным высвобождением); аллергенспецифическая иммунотерапия.

Все средства базисной (противовоспалительной) терапии назначают на регулярной основе (принимаются ежедневно и длительно) [5]. Базисную терапию детей старше 5 лет проводят под контролем функции внешнего дыхания.

Наибольшая клиническая и патогенетическая эффективность в настоящее время показана при использовании ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) детьми всех возрастных групп [1, 5, 6, 8]. Однако значимость иГКС в базисной терапии БА, тригерром которой служит вирусная инфекция, ограничена [22]. К тому же ГКС обладают иммуносупрессивным действием. И хотя иммуносупрессия при топическом применении проявляется только местно, этот эффект нежелателен при наличии вирусной инфекции, которая сама вызывает иммуносупрессию и является фактором риска развития бактериальных осложнений, в частности пневмонии.

В настоящее время в случаях бронхообструкций, связанных с вирусной инфекцией, более целесообразным считается применение модификаторов ЛТ [8, 23]. Этот класс препаратов включает антагонисты рецепторов цистеиниловых ЛТ первого типа (монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст) и ингибитор 5-липоксигеназы (зилеутон). В России в настоящее время разрешены к применению зафирлукаст и монтелукаст.

В воспалительный процесс дыхательных путей при БА вовлечены отдельные клетки воспаления и множество медиаторов [5]. К одним из ключевых медиаторов воспаления относятся цистеиновые (пептидные) ЛТ: ЛТ B4 (опосредует хемотаксис, экссудацию плазмы, участвует в иммунных ответах), ЛТ C4, ЛТ D4, ЛТ E4 (относятся к мощным бронхоконстрикторам). ЛТ играют важную роль также в развитии бронхоспазма, вызванного воздействием вирусной инфекции [2]. Эффект такого бронхоспазма в отличие от вызванного гистамином развивается медленнее, но более продолжителен. Точка приложения ЛТ – рецепторы ЛТ. Выделяют три основных типа лейкотриеновых рецепторов, среди них два типа рецепторов CysLT-R (они сопряжены с G-белком и их модулируют пептидные лейкотриены). Бронхоспазм обусловливает взаимодействие ЛТ с CysLT-R-рецепторами первого типа, второй тип отвечает за тонус и проницаемость сосудов – увеличение секреции слизи, повышение сосудистой проницаемости, отек [24].

Предупредить развитие воспалительной реакции, опосредуемой ЛТ, т.е. предотвратить развитие бронхоспазма, не допустить увеличения секреции слизи, уменьшить сосудистую проницаемость, отек можно, заблокировав CysL-R-рецепторы (убрав точку приложения действия ЛТ, обусловливающую бронхоспазм) или ингибировав 5-липоксигеназу (изначально предотвратив продукцию активных ЛТ) [23].

Ингибитор 5-липоксигеназы (зилеутон) прерывает цепочку выработки ЛТ на начальных этапах; антагонисты CysL-R1-рецепторов (монтелукаст, пранлукаст, афирлукаст) блокируют эффекты ЛТ (развитие воспаления, бронхоспазма, гиперреактивности бронхов). Клиническими исследованиями доказано, что модификаторы ЛТ обладают небольшим и вариабельным бронхолитирующим действием, уменьшают выраженность симптомов (включая кашель), улучшают функцию внешнего дыхания, уменьшают воспаление дыхательных путей и обострения астмы [23].

Модификаторы ЛТ, антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТР), блокирующие рецепторы к ЛТ и препятствующие активации клеток-мишеней, – одно из направлений современной фармакотерапии детей с БА легкой и средней тяжести [25–27]. АЛТР (монтелукаст, зафирлукаст) улучшают симптомы БА и обеспечивают бронхопротективное действие при БА у детей дошкольного возраста.

Лечение АЛТР обеспечивает отчетливый дополнительный терапевтический эффект у пациентов, получающих иГКС [25]. Показана эффективность АЛТР в отношении больных с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств и при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой или холодным воздухом [1, 26]. Монтелукаст применяется у детей с бронхиальной астмой и сопутствующим аллергическим ринитом с двухлетнего возраста.

До настоящего времени из всех модификаторов ЛТ при детской астме широко изучался только Сингуляр, являющийся оригинальным препаратом монтелукаста – селективного антагониста лейкотриеновых рецепторов первого типа, который продемонстрировал высокий профиль безопасности для детей, в т.ч. раннего возраста.

Сингуляр ингибирует цистеиниловые лейкотриеновые рецепторы и тем самым подавляет бронхоспазм. Начало действия препарата отмечается уже после приема первой дозы. Признаков развития толерантности при его применении не наблюдается, что показано при исследовании эффективности молекулы в течение 8-недельного применения у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмой [27]. Только в отношении оригинального препарата монтелукаста Сингуляр доказаны высокий профиль безопасности и минимальные побочные эффекты лекарственного средства [28, 29, 30].

Результаты многоцентровых исследований по клиническому применению препарата Сингуляр позволили рекомендовать его как альтернативу для лечения бронхиальной астмы у взрослых и детей. Монтелукаст может применяться в качестве дополнительной терапии пациентов с бронхиальной астмой, недостаточно контролируемой использованием иГКС или комбинированием иГКС и селективных β2-агонистов. В 6-месячном открытом исследовании MONICA (The MONtelukast In Chronic Asthma) было продемонстрировано, что add-on (дополнительная) терапия монтелукастом больных астмой, недостаточно контролируемой иГКС, или фиксированной комбинацией иГКС и β2-агониста, позволило улучшить контроль бронхиальной астмы и повысить качество жизни пациентов [31].

В исследовании участвовал 1681 пациент в возрасте старше 18 лет, которому дополнительно к уже проводимой терапии, включившей применение ингаляционных β2-агонистов короткого действия, иГКС, фиксированную комбинацию иГКС и пролонгированных β2-агонистов, теофиллины, а в некоторых случаях и пероральные кортикостероиды, назначался монтелукаст ежедневно внуть по 10 мг. После 6 месяцев лечения монтелукастом число больных с полностью контролируемой БА возросло с 1,2 до 11,4%, с хорошо контролируемой астмой – с 13,9 до 47,5%. Удельное значение пациентов с плохо контролируемой БА снизилось с 25,0 до 21,7%, а с неконтролируемой астмой уменьшилось с 57,5 до 17,6%.

Показано, что дополнительное назначение АЛТР к иГКС улучшает контроль легкой и среднетяжелой астмы по сравнению монотерапией иГКС. В отличие от β2-агонистов длительного действия, назначаемых дополнительно к иГКС с целью повышения контроля астмы, монтелукаст (Сингуляр) имеет лучший профиль безопасности, что является существенным преимуществом лекарственного препарата, особенно в педиатрической практике [32, 33]. Таким образом, применение монтелукаста (Сингуляр) можно рассматривать в качестве альтернативного варианта лечения пациентов с персистирующей БА средней тяжести.

Монтелукаст натрия в комбинации с иГКС эффективен при терапии тяжелой БА и позволяет снижать дозу иГКС [34]. Поскольку синтез цистеиниловых лейкотриенов в дыхательных путях не тормозится ГКС, назначение антагонистов лейкотриеновых рецепторов дает дополнительный положительный эффект. Монтелукаст может применяться на этапе отмены или уменьшения дозы иГКС для сохранения достигнутого контроля астмы [35].

У пациентов с легкой персистирующей формой БА или на 1-й ступени терапии в качестве базисного препарата можно использовать либо низкие дозы иГКС, либо АЛТП, например, в виде монотерапии монтелукастом. Результаты проспективного рандомизированного исследования MOSAIC показали, что у детей в возрасте 6–14 лет с легкой персистирующей формой БА монтелукаст был сопоставим с флутиказоном по такому важному признаку контроля болезни, как увеличение количества дней, не требующих дополнительного назначения антиастматических препаратов по экстренным показаниям. При этом переносимость обоих препаратов была одинаковой и в целом оценивалась как хорошая [36].

Серьезной проблемой при выборе рациональной терапии является кашлевый вариант БА. Показано, что у таких пациентов 2-недельное лечение монтелукастом, кленбутеролом и комбинацией монтелукаст + кленбутерол оказалось эффективным. В группе больных, получающих монтелукаст (Сингуляр) в комбинации с кленбутеролом, значения пиковой скорости выдоха в утренние и вечерние часы значительно увеличились после 2 недель лечения по сравнению с соответствующими показателями до лечения [37].

Был проведен ретроспективный анализ медицинской документации детей с БА в возрасте 6–18 лет с целью определения эффективности применения новых антиастматических препаратов базисной терапии (второго поколения иГКС, β2-агонистов длительного действия, фиксированной комбинации иГКС/пролонгированных β2-агонистов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов) детей с тяжелым течением болезни.

Исследование показало, что у современных пациентов с БА (группа включала больных, получавших лечение в период с 2003 по 2007 г.), принимавших базисные препараты нового поколения, существенно лучше достигался контроль астмы, было меньше случаев, требующих назначения пероральных ГКС, минимальны ГКС-индуцированные неблагоприятные эффекты, чем у пациентов с историей терапии астмы 10-летней давности ( с 1993 по 1997 г.). Данный результат авторы исследования связали с использованием у детей с БА более эффективных современных препаратов, в т.ч. АЛТП [38].

Результаты изучения эффективности 12-недельного курса монтелукаста натрия (Сингуляра) в терапии различных фенотипов БА у 69 детей в возрасте от 3 до 16 лет показали, что препарат существенно уменьшает гипервоздушность легочной ткани, устраняет обструктивный вентиляционный дефект, восстанавливает чувствительность рецепторного аппарата бронхов и контролирует активность эозинофильного воспаления. Положительное влияние на исследуемые параметры детей с неатопической формой астмы было максимальным, включая полное восстановление вентилируемых объемов [39].

Показано, что применение монтелукаста пациентами в возрасте от 5 до 14 лет с БА, нуждавшимися в усилении базисной противовоспалительной терапии, позволило значительно улучшить показатели функции внешнего дыхания (ПСВ, ОФВ1), достичь контроля симптомов болезни в более короткие сроки и без увеличения средней терапевтической суточной дозы иГКС [40]. Использование этими детьми АЛТР в комбинации с иГКС уменьшило потребность в бронходилататорах короткого действия в период обострения болезни.

Установлено, что монтелукаст снижает частоту обострений БА, обусловленных вирусной инфекцией [41, 42]. Наличие приступов бронхоспазма, спровоцированных ОРВИ у детей до 10 лет, считается предиктором хорошего клинического эффекта на АЛТР [27]. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PREVIA (Prevention of Viral-Induced Asthma) изучалась эффективность применения монтелукаста в дозе 4 мг у детей 2–5 лет с интермиттирующей вирус-индуцированной БА с минимальной симптоматикой между обострениями. Препарат применяли в течение 48 недель [42]. В исследовании приняли участие 549 детей. При оценке эффективности учтены число обострений БА, их продолжительность и тяжесть, число дней без симптомов астмы, число курсов пероральных и иГКС и др. Доказано, что монтелукаст эффективно контролировал БА, триггером которой стали ОРИ. Отмечено снижение частоты обострений БА на 32 % (1,6 по сравнению с 2,34; р = 0,001 по сравнению с плацебо) и уменьшение частоты применения ГКС на 40 % (0,06 по сравнению с 1,10; р = 0,027 по сравнению с плацебо).

В педиатрической практике ценность препарата особенно высока в связи не только с доказанной противовоспалительной активностью, но и с удобством применения, отсутствием побочных эффектов, высоким уровнем безопасности, что подтверждают результаты исследования терапевтической эффективности монтелукаста (Сингуляр) при лечении детей с разными фенотипами БА, проведенного в НЦЗД РАМН [43–46].

Таблетированная форма монтелукаста, а также возможность однократного приема в сутки позволяют эффективно применять этот препарат у детей и достигать хорошей приверженности лечению, особенно при стероидофобии у родителей пациентов [46].

В Российской Федерации монтелукаст зарегистрирован в форме жевательной таблетки 4 мг для применения один раз в сутки детьми 2–5 лет и 5 мг – детьми 6–14 лет в форме таблетки, покрытой оболочкой; 10 мг – детьми 15 лет и старше. За рубежом детям от 6 месяцев до 2 лет показаны гранулы 4 мг (в России эта форма выпуска пока не зарегистрирована).

Сложность патогенеза болезни, широкий спектр и разнообразие вирусных возбудителей объясняют трудности предотвращения обострений вирус-индуцированной БА, что свидетельствует о важности дальнейшего поиска новых терапевтических подходов [47]. Модификаторы ЛТ как средство медиаторспецифической терапии БА на современном этапе считаются эффективными противовоспалительными препаратами профилактики обострений вирус-индуцированной астмы у детей.


Литература


  1. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Смир-нов И.Е., Ксензова Л.Д., Ларькова И.А. Современный взгляд на развитие бронхиальной астмы у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2014;93:3.
  2. Jackson D.J., Johnston S.L. The role of viruses in acute exacerbations of asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2010;125(6):1178–87.
  3. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Респираторная вирусная инфекция у детей и подростков с аллергической патологией. Детские инфекции. 2005;4(4):17–24.
  4. Булгакова В.А., Зубкова И.В. Хламидийная и микоплазменная инфекции при атопической бронхиальной астме у детей. Инфекционные болезни. 2008;6(3):56–60.
  5. Вишнева Е.А., Намазова-Баранова Л.С., Алексеева А.А., Левина Ю.Г., Эфендиева К.Е., Вознесенская Н.И. Бронхиальная астма у детей. достижение контроля и предотвращение обострений. Фарматека. 2014;1(274):33–9.
  6. Global Initiative for Asthma. GINA report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006. Available at: http://www.ginasthma.org/
  7. Bacharier L.B. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy. 2008;63:5–34.
  8. Papadopoulos N.G., Arakawa H., Carlsen K.-H., et al. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy. 2012;67:976–97.
  9. Global Atlas of Asthma / ed. Cezmi A. Akdis, Joana Agache. Рublished by EAAACI, 2013.
  10. Cмоленов И.В. Астма и свистящие хрипы, индуцированные вирусной инфекцией. Consilium medicum (приложение). 2001:9–13.
  11. Papadopoulos N.G., Xepapadaki P., Mallia P., Brusselle G., Watelet J.B., Xatzipsalti M., Foteinos G., van Drunen C.M., Fokkens W.J., D’Ambrosio C., Bonini S., Bossios A., Lötvall J., van Cauwenberge P., Holgate S.T., Canonica G.W., Szczeklik A., Rohde G., Kimpen J., Pitkaranta A., Makela M., Chanez P., Ring J., Johnston S.L. Mechanisms of virus-induced asthma exacerbations: state-of-the-art. A GA2LEN and InterAirways document. Allergy. 2007;62(5):457–70.
  12. Smuts H., Workman L., Zar H.J. Role of human metapneumovirus, human coronavirus NL63 and human bocavirus in infants and young children with acute wheezing. J. Med. Virol. 2008;80:906–12.
  13. MacDowell A.L., Bacharier L.B. Infectious triggers of asthma. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 2005;25:45–66.
  14. Murray C.S., Simpson A., Custovic A. Allergens, viruses and asthma exacerbations. Proc. Am. Thorac. Soc. 2004;1:99–104.
  15. Gern J.E. Mechanism of virus-induced asthma. J. Pediatr. 2003;142:9–14.
  16. Joshi P., Kakakios A., Isaacs D. The role of respiratory syncytial virus (RSV) in the etiology of atopy and asthma. ACI Interhational. 2000;12(5):213–17.
  17. Juntii H., Kokkonen J., Dunder T., Renko M., Niinima-ki A., Uhari M. Association of an early respiratory syncytial virus infection and atopic allergy. Allergy. 2003;58:878–84.
  18. Roman M., Calhoun W.J., Hinton K.L., Avendano L.F., Simon V., Escobar A.M., Gaggero A., Diaz P.V. Respiratory syncitial virus infection in infants is associated with predominant Th-2-like response. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997;156:190–95.
  19. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б., Катосова Л.К., Рылеева И.В., Юхтина Н.В., Башилова Н.В. Применение топических иммунотропных препаратов при интеркуррентных инфекциях у детей с аллергической патологией. Педиатрическая фармакология. 2006;3(4):56–62.
  20. Лян Н.А., Хан М.А., Иванова Д.А., Чукина И.М. Физические факторы в реабилитации детей с бронхиальной астмой. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2012;89(6):47–53.
  21. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Запольских А.М., Лукина О.Ф., Сенцова Т.Б., Королькова Е.Л., Зубкова И.В.. Вакцинация против гриппа детей с аллергическими заболеваниями: клинико-иммунологическая оценка эффективности и безопасности. Детские инфекции. 2011;10(4):39–43.
  22. McKean M., Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of childhood. Cochrane Database Syst. Rev. 2000;(2):CD001107.
  23. Global Initiative for аsthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Bethesda (MD): GINA, 2010.
  24. Fal A.M., Kopec A. Status of leukotrienes in the pathophysiology of asthma. Necessity for antileukotrienes treatment. Pneumonol. Alergol. Pol. 2010;78(1):68–73.
  25. Bacharier L.B., Phillips B.R., Zeiger R.S., Szeer S.J., Martinez F.D., et al. Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J. Allergy Clin. Immunol. 2008;122(6):1127–35.
  26. Геппе Н.А., Фролкова Е.В. Монтелукаст – антагонист лейкотриеновых рецепторов в терапии бронхиальной астмы у детей. Доктор.Ру. 20013;8(86):46–50.
  27. Wahn U., Dass S.B. Review of recent results of montelukast use as a monotherapy in children with mild asthma. Clin. Ther. 2008;30:1026–35.
  28. Johnston N.W., Mandhane P.J., Dai J., Duncan J.M., Greene J.M., Lambert K., Sears M.R. Attenuation of the September epidemic of asthma exacerbations in children: a randomized, controlled trial of montelukast added to usual therapy. Pediatrics. 2007;120:702–12.
  29. Kearns G.L., Lu S., Maganti L., Li X(S), Migoya E., Ahmed T., Knorr B., Reiss T.F. Pharmacokinetics and Safety of Montelukast Oral Granules in Children 1 to 3 Months of Age With Bronchiolitis. J. Clin. Pharmacol. 2008;48:502–11.
  30. Bisgaard H., Skoner D., Boza M.L., Tozzi C.A., Newcomb K., Reiss T.F., Knorr B., Noonan G. Safety and tolerability of montelukast in placebo-controlled pediatric studies and their open-label extensions. Pediatr Pulmonol. 2009 Jun;44(6):568-79. doi: 10.1002/ppul.21018.
  31. Virchow J.C., Mehta A., Ljungblad L., Mitfessel H. MONICA study group. Add-on montelukast in inadequately controlled asthma patients in a 6-month open-label study: the MONtelukast In Chronic Asthma (MONICA) study. Respir Med. 2010 May;104(5):644-51. doi: 10.1016/j.rmed.2009.11.022.
  32. Joos S., Miksch A., Szecsenyi J., Wieseler B., Grouven U., Kaiser T., Schneider A. Montelukast as add-on therapy to inhaled corticosteroids in the treatment of mild to moderate asthma: a systematic review. Thorax. 2008 May;63(5):453-62. doi: 10.1136/thx.2007.081596.
  33. Kumaravel S., Rajiah K., Sen S. Comparison of efficacy between long-acting beta 2-agonists (formoterol fumarate) and leukotriene-receptor antagonists (montelukast) as add-on therapy to inhaled corticosteroids (budesonide) in moderate persistent asthma. Archives of Pharmacy Practice;Apr-Jun2014, Vol. 5 Issue 2. Р. 61.
  34. Price D.B.1, Hernandez D., Magyar P., Fiterman J., Beeh K.M., James I.G., Konstantopoulos S., Rojas R., van Noord J.A., Pons M., Gilles L., Leff J.A.; Clinical Outcomes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapy (COMPACT) International Study Group. Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma.Thorax. 2003 Mar;58(3):211– 16.
  35. Ciółkowski J., Mazurek H., Stasiowska B. Evaluation of step-down therapy from an inhaled steroid to montelukast in childhood asthma // Allergol Immunopathol (Madr) 2014;(4):282–288. doi: 10.1016/j.aller.2013.01.005.
  36. Garcia M.L., Wahn U., Gilles L., Swern A., Tozzi C.A., Polos P. Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics. 2005 Aug;116(2):360-9.
  37. Kita T., Fujimura M., Ogawa H., Nakatsumi Y., Nomura S., Ishiura Y., Myou S., Nakao S. Antitussive effects of the leukotriene receptor antagonist montelukast in patients with cough variant asthma and atopic cough. Allergol Int. 2010 Jun;59(2):185-92. doi: 10.2332/allergolint.09-OA-0112. Epub 2010 Mar 25.
  38. Reddy M.B., Doshi J., Covar R., Spahn J.D. The changing face of severe childhood asthma: a comparison of two cohorts of children evaluated at National Jewish Health over the past 20 years. Allergy Asthma Proc. 2014 Mar-Apr;35(2):119-25. doi: 10.2500/aap.2014.35.3727.
  39. Кухтинова Н.В., Кондюрина Е.Г. Эффективность монтелукаста натрия в терапии различных фенотипов бронхиальной астмы у детей. Пульмонология. 2011;1:74–80.
  40. Герасимова Н.Г., Горбатов В.А., Чашина Т.Е. Применение Сингуляра в базисной терапии бронхиальной астмы у детей. Детская больница. 2012;2:56–8.
  41. Клименко В.А., Адарюкова Л.М., Плахотная О.Н. и др. Вирус-индуцированная бронхиальная астма у детей: состояние проблемы и пути решения. Астма и аллергия. 2011;4:50–57.
  42. Bisgaard H. Montelukast for Viral Respiratory Infection–induced Exacerbations of Asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005;172(6):783–84.
  43. Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Ляпунов А.В. Лукина О.Ф., Горюнов А.В., Гончарова Н.В., Реутова B.C. Эффективность лечения монтелукастом детей с бронхиальной астмой. Вопросы современной педиатрии. 2006;5(5):35–8.
  44. Геворкян А.К., Галеева Е.А. Эффективность монтелукаста натрия у больных с бронхиальной астмой. Педиатрическая фармакология. 2008;5(4):123–25.
  45. Лукьянов С.В., Духанин А.С., Середа Е.В., Белоусов Ю.Б., Лукина О.Ф. Состояние кальциевого обмена в полимoрфноядерных лейкоцитах у детей с бронхиальной астмой и влияние на него терапии монтелукастом (Сингуляром). Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2000;79(5): 13–6.
  46. Левина Ю.Г., Намазова-Баранова Л.С. Оценка эффективности антагонистов лейкотриеновых рецепторов в терапии бронхиальной астмы у детей. Педиатрическая фармакология. 2009;6(4):84–7.
  47. Matsumoto K., Inoue H. Viral infections in asthma and COPD. Respir Investig. 2014;52(2):92–100.


Об авторах / Для корреспонденции


В.А. Булгакова – д.м.н., главный н.с. ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН; e-mail: irvilbulgak@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа