Терапевтические возможности левоноргестрел-выделяющей внутриматочной системы у женщин в перименопаузе


И.Г. Шестакова (1), М.Б. Хамошина (2), М.Г. Лебедева (2), А.А. Осьмакова (2)

(1) Кафедра акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПК МР РУДН, Москва; (2) Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, Москва
Эндокринные физиологические изменения у женщин в перименопаузе в конечном итоге определяют наличие овуляторных или ановуляторных менструальных циклов, которые характеризуются аномально высокими уровнями эстрадиола или нарушенным ритмом его секреции, а также дефицитом прогестерона. На этом фоне более часто отмечаются обильные и/или длительные менструации, а также дисменорея, обусловленные как эндокринными нарушениями, так и различными заболеваниями матки. Результаты исследований, имеющих различный уровень доказательности (А–С), свидетельствуют, что левоноргестрел-выделяющая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) Мирена имеет терапевтические преимущества при ее применении женщинами в перименопаузе, за счет сочетания высокой контрацептивной надежности с лечебным эффектом при меноррагии и дисменорее, а также ввиду наличия у препарата зарегистрированного показания к применению в качестве гестагенного компонента гормонотерапии менопаузы. Вместе с тем в ряде клинических ситуаций у пациенток в перименопаузе ЛНГ-ВМС Мирена может служить адекватной альтернативой хирургическому лечению миомы матки или аденомиоза.

Перименопауза – это период, предшествующий генетически запрограммированному возрастному выключению яичников. В обновленной классификации возрастных изменений репродуктивной системы Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW+10) период перименопаузы включает «менопаузальный переход» (несколько лет до менопаузы) и 1 год после менопаузы [1, 2]. Эндокринные и физиологические изменения в перименопаузе служат основой появления разнообразных жалоб, развития ряда клинически значимых симптомов и синдромов, характерных для этого возрастного периода [3]. Как вследствие эндокринных нарушений, так и на фоне различных заболеваний матки могут отмечаться обильные и/или длительные менструации. Выявлено 3 основных варианта гормональных изменений, характерных для женщин старше 35 лет, которые могут возникать на фоне регулярных менструальных циклов: 1) значительное повышение уровня эстрадиола, снижение концентрации прогестерона в сыворотке крови (как при нормальном овуляторном цикле, так и на фоне укорочения лютеиновой фазы цикла или при ановуляторном цикле); 2) нарушение овариально-гипофизарно-гипоталамической взаимосвязи; 3) аномальные пики секреции эстрадиола в середине лютеиновой фазы цикла [3–5]. Показано, что примерно у трети женщин в перименопаузе основной пик выработки эстрадиола de novo происходит в лютеиновой фазе цикла [5]. Этот феномен получил название «события вне лютеиновой фазы цикла» («luteal out of phase event»), и именно он лежит в основе патогенеза таких симптомов, связанных с гиперэстрогенией у женщин в перименопаузе, как дисменорея и циклическая масталгия. На основании результатов массы исследований уровней гормонов в моче женщин, принимавших участие в исследовании здоровья женщин различных наций, проживающих в США (Study of Women’s Health Across the Nation – SWAN), показано, что уровни фолликулостимулирующего гормона и ингибина В мало информативны как предикторы менопаузы в отличие от антимюллерова гормона, который рассматривается именно в этом качестве [1, 5, 6]. Эти данные привели к пересмотру понимания патофизиологии перименопаузы и подходов к терапии женщин переходного возраста с симптомами, отражающими характерные для перименопаузы гормональные изменения [3, 5]. Нарушения функции яичников в период менопаузального перехода могут начаться уже после 40 лет, они включают гиперэстрогению, неадекватную реакцию на колебания уровней гонадотропинов и снижение уровня прогестерона. Гормональный дисбаланс такого рода создает существенные предпосылки к повышению гинекологической заболеваемости женщин этой возрастной группы и женского населения в целом [1, 2, 7].

Патофизиологические механизмы наиболее частого синдрома периода менопаузального перехода – аномальных маточных кровотечений (АМК), в т.ч. обильных менструальных кровотечений (меноррагия), включают ановуляцию, гиперэстрогению и дефицит прогестерона. Ановуляция – одно из первых проявлений старения репродуктивной системы, ановуляторные циклы приводят к длительным периодам избыточной продукции эстрогенов на фоне отсутствия или недостатка прогестерона [1–3, 5], что закономерно способствует избыточной пролиферации эндометрия. Эндометрий растет под влиянием эстрогенов и в какой-то момент как бы перерастает свое кровоснабжение, в результате чего в нем возникают фокусы некроза с частичным отторжением ткани. Клинически это проявляется АМК, чаще всего нерегулярными, длительными, нередко обильными. В зависимости от наличия у женщины дополнительных факторов риска (ожирение, сахарный диабет) и длительности периодов гиперэстрогении в перименопаузе повышается риск развития гиперплазии или рака эндометрия [5].

Аномальная овуляция – также довольно характерное для перименопаузы эндокринное расстройство. Нарушение нейроэндокринной регуляции функции яичников приводит к одновременному созреванию нескольких фолликулов, что создает аномально высокие уровни эндогенного эстрадиола [4]. Фолликулярная фаза цикла укорачивается, при этом аномальная овуляция происходит в лютеиновой фазе цикла или даже во время менструации [5]. В то же время секреция прогестерона в лютеиновой фазе недостаточна и соотношение эстрадиол/прогестерон повышено. Все эти изменения приводят к хронической гиперэстрогении и являются патофизиологическим обоснованием терапии гестагенами в перименопаузе. Поскольку менопаузальный переход растянут во времени, терапия должна быть длительной, в связи с чем очень важна ее безопасность; профиль побочных эффектов и приемлемость для пациентки – то, что в исследованиях подразумевается под термином «удовлетворенность лечением». Основным ограничением для длительного применения синтетических прогестагенов служит наличие у большинства из них андрогенных и глюкокортикоидных эффектов, которыми обусловлен риск таких побочных эффектов, как акне, прибавка веса и гипертрихоз/гирсутизм. Внутриматочная депонированная форма прогестагена в левоноргестрел-выделяющей внутриматочной системе (ЛНГ-ВМС) (в России – Мирена) сделала возможным применять это созданное для контрацепции средство и в качестве терапии меноррагии, и в качестве гестагенного компонента менопаузальной гормональной терапии (МГТ) женщин в пери- и постменопаузе.

Известно, что изначально ЛНГ-ВМС была создана как длительно действующий метод контрацепции, лишенный основного побочного эффекта обычных внутриматочных контрацептивных средств (обильные, длительные и/или болезненные менструации) [8, 9].

В дальнейшем были накоплены данные о ее терапевтических свойствах [10–12]. Однако контрацептивная эффективность ЛНГ-ВМС для женщин в перименопаузе также имеет большое значение, поскольку, несмотря на снижение фертильности в перименопаузе, частота нежелательной беременности у женщин в перименопаузе кардинально не отличается от таковой у молодых женщин [9]. По данным Росстата, в 2012 г. в России выполнено 231 897 абортов женщинам 35 лет и старше (21,8%), в то время как женщинам моложе 25 лет произведено 293 105 абортов (27,5% от общего числа) [13]. Из-за наличия сопутствующих соматических заболеваний прерывание беременности у женщин позднего репродуктивного возраста и в перименопаузе связано с более высоким риском материнской смертности. Деторождение же в позднем репродуктивном возрасте, особенно при непланируемом зачатии, сопряжено с повышением материнской заболеваемости и такими осложнениями, как невынашивание, преждевременные роды или хромосомные аномалии у плода [8, 9, 14]. Полагают, что контрацепция необходима вплоть до окончания перименопаузы, поскольку имеются данные, согласно которым спонтанная беременность у женщин возможна в возрасте до 59 лет. Перименопаузу можно рассматривать как период своеобразного перехода от потребности в контрацепции к потребности в гормональной терапии симптомов климактерия [9, 15]. Поэтому для пациенток в перименопаузе особенно важно выбирать метод контрацепции, не только обладающий высокой эффективностью, но и имеющий дополнительные доказанные лечебные эффекты. В отличие от содержащих эстрогенный компонент гормональных контрацептивов, не показанных женщинам, имеющим факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и тромбозов, а также курящим, особенно в позднем репродуктивном возрасте, ЛНГ-ВМС в этой возрастной группе подходит практически всем женщинам [16, 17]. Мирена одобрена к применению при идиопатической меноррагии – довольно частого заболевания у женщин в перименопаузе [8, 9, 18]. Важно подчеркнуть, что все эффекты ЛНГ-ВМС сохраняются на протяжении пятилетнего периода ее использования [19, 20].

На сегодняшний день существует масса исследований с высоким уровнем доказательности, показавших высокую эффективность ЛНГ-ВМС в отношении защиты эндометрия от гиперплазии во время заместитель ной терапии эстрогенами [9]. Локальное высвобождение небольшой дозы левоноргестрела в полость матки поддерживает эндометрий в непролиферативном состоянии, достоверно уменьшает количество дней и объем менструального кровотечения, предотвращая анемию, что представляет дополнительную пользу [8, 9].

В период поздней фазы менопаузального перехода – после прекращения функции яичников, когда появляются симптомы климактерического синдрома и необходимо начинать терапию эстрогенами, ЛНГ-ВМС может применяться как гестагенный компонент МГТ, обеспечивая надежную и длительную защиту эндометрия [9, 21]. В систематическом обзоре и мета-анализе данных рандомизированных исследований по сравнению ЛНГ-ВМС с системным приемом прогестагенов женщинами в пери- и постменопаузе на фоне терапии эстрогенами показано, что ЛНГ-ВМС более эффективна, чем циклический прием медроксипрогестерона ацетата (МПА), но сравнима с другими прогестагенами, применяемыми для защиты эндометрия в составе МГТ [22]. В этом обзоре проанализировано 6 исследований, в которых участвовали 518 пациенток, при этом оценена частота выявления пролиферативного эндометрия на фоне различных вариантов МГТ. Этот показатель оказался одинаковым в группе женщин, принимавших системные прогестагены и на фоне ЛНГ-ВМС, в то время как на фоне циклического приема МПА частота пролиферативного эндометрия была наибольшей. Все режимы приема эстрогенов в сочетании с ЛНГ-ВМС или системными прогестагенами оказались в равной степени эффективны для лечения климактерического синдрома. Ациклические менструально подобные кровотечения и скудные кровяные выделения из влагалища были частыми побочными явлениями в первые 3–6 месяцев использования ЛНГ-ВМС Мирена, однако их наличие не влияло на частоту прекращения терапии, которая не различалась на фоне сравниваемых режимов МГТ. В другом исследовании оценены приемлемость и потенциальные положительные эффекты продолжительного использования ЛНГ-ВМС в комбинации с трансдермальными эстрогенами для женщин с симптомами климактерия в периоде менопаузального перехода [23]. Исходно с целью контрацепции Мирену использовали 100 женщин в возрасте старше 48 лет, и когда у них появились симптомы климактерия, им назначили трансдермальные эстрогены. Результаты исследования показали, что комбинация ЛНГ-ВМС с трансдермальными эстрогенами для большинства женщин имеет высокую приемлемость и длительность использования из-за отсутствия побочных эффектов и АМК. Такая комбинация эффективна, безопасна и удобна, а также повышает качество жизни женщин в перименопаузе. Многие исследователи рассматривают трансдермальные эстрогены в сочетании с ЛНГ-ВМС Мирена как наиболее безопасный режим менопаузальной гормональной терапии для женщин в пери- и постменопаузе, особенно при наличии заболеваний, когда необходимо избегать назначения любых пероральных препаратов (ожирение, заболевания печени, пищевода, желудка и кишечника) [9, 21].

При АМК у женщин в перименопаузе нередко встает вопрос о хирургическом лечении (гистерэктомия или аблация эндометрия) [24]. К оперативным вмешательствам на матке, как правило, прибегают на последнем этапе, когда все другие виды терапии оказались неэффективными. В связи с этим клиницисту очень важно знать возможности различных лечебных средств, применяемых в качестве долгосрочной терапии АМК в перименопаузе, а также критерии направления на гистерэктомию [19, 25].

Так, в одном из исследований в течение 2 лет использования Мирены была оценена частота гистерэктомии, а также факторов, влияющих на направление на гистерэктомию женщин в перименопаузе, страдающих меноррагией и дисменореей [26]. В ходе ретроспективного анализа историй болезни 192 женщин старше 40 лет оценивали изменения объема и длительности менструальной кровопотери, а также интенсивность болей во время менструации исходно и через 3, 6, 12 и 24 месяца после установки ЛНГ-ВМС Мирена. Гистерэктомия была произведена 26 (13,5%) женщинам, для которых терапия ЛНГ-ВМС оказалась неэффективной. Выяснилось, что такие факторы, как возраст, количество родов, различные заболевания, объем менструальной кровопотери и тяжесть болей, до лечения не влияют на удаление Мирены и проведение гистерэктомии. Достоверно оказывают такое влияние интенсивность менструальных болей через 3 месяца после установки Мирены и объем кровотечений через 6 месяцев лечения. При этом средняя продолжительность использования Мирены женщинами, которым была проведена гистерэктомия, составила 8,9 месяца. По данным этого исследования, через 24 месяца 80,7% пациенток были удовлетворены использованием Мирены. Немаловажен и фармакоэкономический эффект в пользу ЛНГ-ВМС, который отмечают многие исследователи [27, 19].

В заключение следует отметить, что период менопаузального перехода может начинаться у некоторых женщин уже в возрасте 35–40 лет. Как правило, он характеризуется довольно длительным периодом гиперэстрогении на фоне недостатка или полного отсутствия прогестерона, в связи с чем могут возникать различные жалобы и ухудшаться течение имеющихся гинекологических заболеваний. Применение гестагенов в качестве терапии симптомов перименопаузы патогенетически обосновано, а основная задача клинициста – выбрать надежное и долгосрочное лечение, а также не допустить необоснованной гистерэктомии.

В связи с этим очевидны преимущества внутриматочного введения прогестагена, в случае Мирены – левоноргестрела. Левоноргестрел-содержащая ВМС Мирена эффективна для лечения женщин с идиопатической меноррагией в перименопаузе.


Литература


  1. Hale G.E., Robertson D.M., Burger H.G. The perimenopausal woman: Endocrinology and management. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2014;142:121–31.
  2. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E., Lobo R., Maki P., Rebar R.W., Sherman S., Sluss P.M., de Villiers T.J.; STRAW + 10 Collaborative Group. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging workshop+10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Climacteric. 2012;15(2):105–14.
  3. Hale G.E., Manconi F., Luscombe G., Fraser I.S. Quantitative measurement of menstrual blood loss in ovulatory and anovulatory cycles in middle- and late-reproductive age and the menopausal cycle irregularity and reproductive hormone levels. Obstet. Gynecol. 2010;115(2Pt1):249.
  4. Santono N., Brown J.R., Adel T., Skurnick J.H. Characterization of reproductive hormonal dynamics in the perimenopause. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996;81(4):1495.
  5. Prior J.C, Hitchcock C.L. The endocrinology of perimenopause: need for a paradigm shift. Front Biosci. 2011;3:474–86.
  6. Fu P., Matthews K.A., Thurston R.C. How well do different measurement modalities estimate the number of vasomotor symptoms? Findings from the Study of Women’s Health Across the Nation FLASHES Study. Menopause. 2014;21(2):124–30.
  7. Тулупова М.С., Хамошина М.Б., Календ-жян А.С., Чотчаева А.И., Пастарнак А.Ю. Гинекологическая заболеваемость и репродуктивные потери в России в первой декаде XXI в. Вестн. РУДН. 2011;5:280–83.
  8. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Тагиева А.В. Внутриматочная контрацепция: руководство. М., 2000. 325 с.
  9. Sitruk-Ware R. The levonorgestrel intrauterine system for use in peri- and postmenopausal women. Contraception. 2007;75(6 Suppl):S155–60.
  10. Khamoshina M.B., Novikova T.A. The levonorgestrel-excreting-rilizing-system «Mirena» as a method of contraceptive choice of the women with menstrual disorders. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 200813(Suppl. 2):142–43.
  11. Андреева Е.Н., Хамошина М.Б., Цапиева Е.О. Медикаментозная терапия обильных менструаций: вчера и сегодня. Доктор. Ру. Гинекология. Эндокринология. 2013;7(85):33–7.
  12. Андреева Е.Н., Хамошина М.Б., Сорокина А.В., Плаксина Н.Д. Эндометриоз: новые горизонты гормономодулирующей терапии. Доктор. Ру. Ч. 1. Гинекология. 2011;9(68):12–7.
  13. Здравоохранение в России, 2013. Стат. сборник. М., 2013.
  14. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. М., 2011. 688 с.
  15. Прилепская В.Н., Сметник В.П. Сила четвертого поколения. Перименопауза: от контрацепции к заместительной гормональной терапии. StatusPraesens. 2010;2(4):29–34.
  16. Межевитинова Е.А., Хамошина М.Б., Руднева О.Д., Иванова Е.В., Зорина Е.А. Гормональная контрацепция у женщин высокого риска: пути решения проблемы. Доктор. Ру. Гинекология. Эндокринология. 2012;1(69):27–33.
  17. Schaedel Z.E., Dolan G., Powell M.C. The use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the management of menorrhagia in women with hemostatic disorders. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005;193(4):1361–63.
  18. Мирена внутриматочная терапевтическая система. Инструкция по применению: http://www.rlsnet.ru.
  19. Hurskainen R., Teperi J., Rissanen P., Aalto A.M., Grenman S, Kivela A., Kujansuu E., Vuorma S., Yliskoski M., Paavonen J. Quality of life and cost-effectiveness of levonorgestrel-releasing intrauterine system versus hysterectomy for treatment of menorrhagia: a randomised trial. Lancet. 2001;357(9252):273–77.
  20. Marjoribanks J., Lethaby A., Farquhar C. Surgery versus medical therapy for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst. Rev. 2006;Iss. 2.
  21. Baldwin M.K., Jensen J.T. Contraception during the perimenopause. Maturitas. 2013;76(3):235–42.
  22. Somboonporn W., Panna S., Temtanakitpaisan T., Kaewrudee S., Soontrapa S. Effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system plus estrogen therapy in perimenopausal and postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. Menopause. 2011;18(10):1060–66.
  23. Wildemeersch D. Potential health benefits of continuous LNG-IUS combined with parenteral ERT for seamless menopausal transition and beyond--a commentary based on clinical experience.Gynecol. Endocrinol. 2013;29(6):569–73.
  24. Management of acute abnormal uterine bleeding in non-pregnant women. Committee Opinion № 557. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet. Gynecol. 2013;121(4):891–96.
  25. Singh S., Best C., Dunn S., Leyland N., Wolfman W.L.; Clinical Practice – Gynaecology Committee, Leyland N., Wolfman W., Allaire C., Awadalla A., Best C., Dunn S., Heywood M., Lemyre M., Marcoux V., Menard C., Potestio F., Rittenberg D., Singh S.; Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Abnormal Uterine Bleeding in Pre-Menopausal Women. JOGC. 2013;35(Suppl. 1):S1–28.
  26. Yoo H.J., Lee M.A., Ko Y.B., Yang J.B., Kang B.H., Lee K.H. The efficacy of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in perimenopausal women with menorrhagia or dysmenorrhea. Arch. Gynecol. Obstet. 2012;285(1):161–66.
  27. Андреева Е.Н. Фармакоэкономическая оценка использования различных методов лечения меноррагий. Пробл. репродукции. 20114:48–55.


Об авторах / Для корреспонденции


И.Г. Шестакова – к.м.н., доценткафедрыакушерства, гинекологииирепродуктивноймедициныФПКМРРУДН; e-mail: i_shestakova@yahoo.com
М.Б. Хамошина – д.м.н., проф. кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН; e-mail: mbax999@yandex.ru
М.Г. Лебедева – к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН
А.А. Осьмакова – аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН


Похожие статьи


Бионика Медиа