Пробиотики в профилактике антибиотико-ассоциированной диареи у детей раннего возраста


Л.А. Балыкова (1), Е.С. Самошкина (1), Л.И. Дзюбич (1), С.В. Князева (2), О.Н. Солдатова (1)

(1) Медицинский институт ФГБОУ ВПО Мордовский государственный университет им.Н.П. Огарева, Саранск; (2) ГБУЗ РМ Мордовская детская республиканская клиническая больница, Саранск
В статье представлены результаты сравнительного рандомизированного клинического исследования эффективности синбиотикаНормобактапо сравнению с пробиотическим препаратом Линекс в составе комплексной профилактики антибиотико-ассоциированной диареи у детей раннего возраста. В исследование включены 60 детей в возрасте от 6 до 12 месяцев без клинически значимой патологии желудочно-кишечного тракта, получавшие антибиотики для лечения основного заболевания. Доказано, что применение препаратов, содержащих пробиотические культуры бактерий, способствует более позднему развитию диспептических явлений, меньшей степени их выраженности и более быстрому исчезновению. Лучшие результаты по сокращению сроков диспепсии отмечены у симбиотикаНормобакт по сравнению с препаратом Линекс, что, вероятнее всего, связано с наличием в составе Нормобактапребиотика (рафтилозы) и более высокой концентрацией бифидо- и лактобактерий.

Широкое использование антибактериальных препаратов в медицинской практике ХХ в. позволило кардинально решить проблему инфекционной заболеваемости и смертности во всем мире. Начиная с 1950-х гг. появление пенициллина открыло эру антибиотиков, которые стали одними из самых распространенных рецептурных препаратов в мире. Спектр используемых антибактериальных средств с течением времени изменился: натуральные пенициллины уступили место полусинтетическим и синтетическим препаратам, на долю которых в настоящее время приходится основная часть назначений во всем мире. С увеличением частоты применения выявились и побочные эффекты антибиотикотерапии (АБТ), такие как аллергические реакции, формирование резистентных к антимикробным препаратам штаммов микроорганизмов и антибиотико-ассоциированная диарея (ААД), которая проявляется у каждого 5-го пациента [1].

Механизм развития ААД связан с неизбирательностью действия антибактериальных препаратов в отношении патогенных бактерий. Антибиотики широкого спектра действия оказывают влияние, в т.ч. и на «нормальные» микроорганизмы, населяющие желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека, которые (как установлено в последние десятилетия) не только участвуют в процессах пищеварения [2, 3], но и осуществляют метаболическую и иммунологическую функции, участвуя в формировании пищевой толерантности и предотвращении развития аллергических реакций [4, 5], аутоиммунных [6, 7], инфекционных [8, 9] и, возможно, онкологических заболеваний [10, 11].

В настоящее время общепризнан факт наличия микроорганизмов в кишечнике человека с рождения. Состав микробиоты после рождения зависит от метода родоразрешения, характера питания, применения лекарственных препаратов в период новорожденности [12–16]. В дальнейшем количественные и качественные показатели микрофлоры зависят от продолжительности грудного вскармливания [17–19], наличия бактериальных и вирусных инфекций и воздействия других экзогенных патологических агентов [20–22]. Максимальное отрицательное влияние на состав микрофлоры в последующие возрастные периоды оказывают нарушение характера и режима питания, острый и хронический стресс, частая смена часовых поясов, заболевания органов пищеварения и, конечно, воздействие лекарственных препаратов – цитостатиков, гормонов, антибиотиков [23]. Наиболее уязвима микрофлора кишечника новорожденных и детей раннего возраста, которых антибактериальные препараты приводят к выраженным нарушениям состава микробиоты и развитию ААД [24, 25].

По определению Всемирной организации здравоохранения, ААД – это 3 и более эпизодов неоформленного стула в течение двух и более последовательных дней, возникших на фоне применения антибактериальных средств и/или в течении 8 недель после их отмены, если не выявлены другие причины. ААД возникает приблизительно у 5–10% пациентов, получающих ампициллин, 10–25% больных, леченных ампицилин/клавунатом или цефиксимом, и 2–5% детей, принимающих антибактериальные препараты других групп [26, 27].

Развитие ААД в 20% случаев связано с избыточным ростом Clostridium difficile – аэробной грамположительной бактерии. Эта форма болезни протекает наиболее тяжело за счет продукции энтеротоксинов, под влиянием которых развивается поражение эпителия тонкого и толстого кишечника, гиперсекреция электролитов и воды [28–30]. Значительно реже ААД вызывается размножением других условно-патогенных микроорганизмов: Clostridium perfringens (тип А), Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Klebsiella oxytoca, грибами рода Candida [26, 27, 31, 32] или этиологический бактериальный фактор не определяется. Появлению идиопатической ААД могут способствовать повышение осмолярности кишечного содержимого за счет неполного всасывания некоторых антибиотиков (цефалоспоринов), а также нарушение метаболической активности кишечной микрофлоры с увеличением количества желчных кислот и стимуляцией выброса хлоридов и воды. Клавулановая кислота и макролиды, кроме того, способствуют усилению моторики кишечника, вызывая гиперкинетический тип диареи [23].

Клиника ААД зависит от возраста ребенка. У детей первого года жизни доминируют проявления по типу среднетяжелых форм колита и энтероколита с незначительным повышением температуры тела и интоксикацией. У детей более старшего возраста клиническая картина клостридиоза более яркая с диарейным, гипертермическим и интоксикационным синдромами. Самым тяжелым проявлением инфекции, вызванной Clostridium difficile, является псевдомембранозный энтероколит, проявляющийся выраженными симптомами интоксикации, резким учащением стула и изменением его характера до водянистого с примесью крови, тяжелым эксикозом. При проведении колоноскопии выявляются бляшковидные или лентовидные плотные налеты желтого цвета («псевдомембраны»), плотно спаянные с эпителиальными клетками на фоне отека слизистой оболочки [30].

По возможности лечение ААД следует начинать с отмены противомикробного препарата, послужившего причиной развития заболевания. Кроме того, при высеве патогенных или условно патогенных микроорганизмов, необходимо назначение антибактериальных или противогрибковых средств [30, 31]. В комплексной терапии ААД используют также антидиарейные средства и регидратацию.

В последние годы активно изучается использование пробиотиков – живых микроорганизмов, являющихся представителями индигенной кишечной микрофлоры человека, для лечения и профилактики ААД [33, 34]. Механизм их действия в данном случае связан с восстановлением количественного и качественного состава нормальной кишечной микрофлоры с подавлением роста патогенных штаммов и вторичной нормализацией процессов пищеварения. Выделяют монокомпонентные пробиотики, содержащие микроорганизмы одного штамма, поликомпонентные препараты, в состав которых входит несколько микроорганизмов, а также синбиотики, представляющие собой комбинацию пробиотиков и пребиотиков (веществ, способствующих росту собственной нормальной микрофлоры) [35, 36].

Фармацевтической промышленностью разрабатывается довольно большой арсенал пробиотиков, но далеко не все из них удовлетворяют нуждам клиники. Идеальное пробиотическое средство должно оставаться жизнеспособным при прохождении через ЖКТ; иметь хорошую адгезию на эпителии слизистой оболочки кишечника и способность к его колонизации; синтезировать вещества против патогенных микроорганизмов; сохранять стабильность при хранении; быть безопасными и иметь клинически доказанную пользу для здоровья человека [35, 36]. Одним из средств, удовлетворяющих всем перечисленным требованиям, является Нормобакт (МЕДАНА ФАРМА АО, Польша) – биологически активная добавка к пище, источник пробиотических микроорганизмов (бифидо- и лактобактерий) и пребиотических веществ – фруктоолигосахаров. Входящие в состав Нормабакта штаммы бактерий Lactobacillus acidophilus LA-5 и Bifidobacterium animalis BB-12 имеют достаточный положительный опыт применения в медицине [37–39].

Однако опыт использования Нормобакта при ААД у детей до настоящего времени был недостаточным, что и определило цель настоящей работы.

Материал и методы

С одобрения Локального этического комитета при Мордовском государственном университете на базе Мордовской Детской республиканской клинической больницы (Саранск) нами проведено сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности синбиотика Нормобакта по сравнению с пробиотическим препаратом Линекс (представляющего собой смесь лакто- и бифидобактерий) для профилактики АДД у детей раннего возраста. В исследование были включены 60 детей в возрасте от 6 до 12 месяцев без клинически значимой патологии ЖКТ, получавшие антибиотики для лечения основного заболевания, при наличии письменного информированного согласия законного представителя пациента на участие в наблюдении.

Из исследования исключались дети с острой кишечной инфекцией; пациенты, получавшие пробиотики или пребиотики до назначения исследуемых препаратов, больные с имеющейся индивидуальной непереносимостью компонентов препаратов в анамнезе, а также в отсутствие информированного согласия родителей или опекунов и отказом в участии в процессе исследования.

В исследование включены 33 ребенка с патологией бронхолегочной системы (острый обструктивный бронхит, бронхиолит, пневмония) и 27 пациентов с патологией мочевыделительной системы (инфекция мочевыводящих путей, пиелонефрит). После подписания информированного согласия методом простой рандомизации пациенты были разделены на три группы по характеру назначаемой терапии. Группы были сопоставимы по полу и возрасту, антропометрическим данным, основному заболеванию и характеру проводимой АБТ (табл. 1).

В 1-ю группу были включены 20 детей, получавших на фоне приема антибиотиков Нормобакт по 1 саше в сутки (в течение не менее 7 дней АБТ и 10 дней после ее окончания); 2-ю группу составили 20 детей, получавших антибиотики и Линекс по 1 капсуле 3 раза в сутки по аналогичной схеме, а 3-ю – 20 детей, получавших АБТ без пробиотиков.

Оценивали влияние Нормобакта и Линекса на функциональное состояние ЖКТ по наличию срыгиваний, рвоты, метеоризма, кишечных колик, диареи, запоров по 4-балльной системе (0 баллов – отсутствие признака; 1 балл – наличие признака 1 раз в неделю; 2 балла – наличие симптома 2–3 раза в неделю; 3 балла – наличие симптома ежедневно; 4 балла – наличие изучаемого симптома несколько раз в сутки). Также определяли темпы прибавки массы тела и динамику состава микрофлоры дистальных отделов кишечника по микробиологическому анализу фекалий. Физикальное обследование, антропометрию и анализ кала проводили в начале исследования, после завершения курса лечения (20±2 дня исследования) и на завершающем этапе – через 30 дней после завершения курса терапии (50±2 дня). Результаты обработаны общепринятыми методами вариационной статистики.

Результаты исследования

За время лечения у пациентов групп сравнения, получавших пробиотики, не зафиксировано достоверных отличий в динамике показателей роста и массы тела (табл. 2), однако по сравнению с детьми контрольной группы прибавка роста и массы тела была более выражена у пациентов, получавших Нормобакт.

До применения антибактериальных препаратов у некоторых детей отмечались явления дисфункции ЖКТ в виде редких эпизодов срыгиваний (у 3–15% детей в 1-й и 2-й группах и 4–20% детей контрольной группы), метеоризма (у 15–75% детей в каждой группе), кишечных колик (по 1 пациенту в группе Нормобакта и контрольной группе) и запоров (по 1 представителю 1-й и 3-й групп). Выраженность указанных симптомов не превышала 1 балла. На фоне дополнительного к антибиотикам использования пробиотиков несколько реже, чем в контрольной группе, регистрировались такие симптомы нарушений функций ЖКТ, как метеоризм (у 40 и 50% пациентов группы Нормобакт и Линекс соответственно против 85% в контроле), кишечные колики (у 45 и 55% против 90% детей соответственно) и диарея (у 30 и 45% против 75% в контроле соответственно). Срыгивания наиболее редко выявлялись у детей, получавших Нормобакт, а такой признак, как рвота, отсутствовал вовсе.

Отмеченные различия сохранялись и даже нарастали через 4 недели после прекращения лечения (табл. 3), при этом у пациентов, получавших Нормобакт, в отличие о больных, получавших Линекс, в 2 раза реже регистрировались метеоризм и кишечные колики (10,5 и 10,5% против 26,4 и 21% соответственно), тогда как в контроле эти проявления ААД сохранялись у 58,8 и 59,2% детей соответственно (p<0,05). Диарея через месяц после окончания лечения не отмечена ни у одного из больных группы Нормобакта, сохраняясь у 1 пациента, получавшего Линекс, и у 6 (56%) детей контрольной группы (p<0,05).

На фоне приема Нормобакта заметно снижалась общая продолжительность диспепсии. Так, если у детей контрольной группы диспепсические явления дебютировали в среднем на 2,2±1,1 суток приема антибиотиков и продолжались еще 16,5±1,9 суток после прекращения АБТ, в группе детей, дополнительно получавших Нормобакт, они проявились только на 5,2±0,9 суток АБТ (p<0,05) и продолжались только 6,4±0,52 суток (р<0,001). Использование пробиотика Линекс сокращало длительность диареи не так эффективно, как применение синбиотика – до 10,3±1,4 суток после окончания АБТ (отличия с группой Нормобакта достоверны при р<0,01), но достоверно относительно контроля.

Следует отметить, что степень выраженности метеоризма, кишечных колик и диареи была статистически значимо меньше у детей, получавших пробиотики, а среди них имела тенденцию к более низким значениям в группе пациентов, получавших Нормобакт, как во время АБТ, так и через 4 недели после прекращения терапии (рис. 1).

Интенсивность срыгиваний в период АБТ также была выражена статистически значимо меньше у детей, получавших дополнительно пробиотики, по сравнению с контрольной группой, но без различий в группах Нормобакта и Линекса.

При оценке состояния микрофлоры кишечника у детей, получавших антибактериальную терапию, во всех группах было отмечено снижение количества бифидо- и лактобактерий (рис. 2), однако оно было минимальным у пациентов, получавших синбиотик Нормобакт.

Через месяц после окончания терапии у детей, получавших биологически активную добавку Нормобакт, в 84,2% случаев отмечена нормализация содержания бифидобактерий и в 89,4% – лактобактерий, что существенно отличалось от группы контроля, в которой уровень бифидобактерий восстановился лишь у 38,4%, а лактобактериий – у 41,2% больных (p<0,05). Среди больных, получавших Линекс, нормальное количество бифидо- и лактобактерий зарегистрировано в 63,1 (p>0,05) и 73,6% (p<0,05) случаев соответственно. Весьма важным считаем тот факт, что только на фоне приема синбиотика Нормобакта через четыре недели после прекращения терапии не было выявлено детей с полным отсутствием бифидо- и лактобактерий (тогда как во 2-й и 3-й группах их было 15,7 и 35,3%, 10,5 и 17,6% соответственно).

У всех пациентов на фоне АБТ было отмечено появление гемолизирующей кишечной палочки (в 5–15% случаев), однако у пациентов, получавших пробиотические препараты, через месяц после окончания лечения гемолизирующая кишечная палочка в посеве фекалий не определялась, а в контрольной группе продолжала выделяться у 29,4% детей. Качественно подобные, но менее убедительные результаты получены и в отношении гемолитического стафилококка, лактозонегативных энтеробактерий, спорообразующих клостридий и микроорганизмов рода Proteus (рис. 3)

Грибы рода Candida на фоне антибактериальной терапии также выявлялись у представителей всех групп (в 30–47,4% случаев), а через 30 дней от момента прекращения терапии высевались только у 5,3% пациентов, получавших Нормобакт, у 15,8% детей, получавших Линекс, и у 41,2% детей контрольной группы (рис. 4).

Таким образом, применение препаратов, содержащих пробиотические культуры бактерий, способствовало более позднему развитию диспепсических явлений, меньшей степени их выраженности и более быстрому исчезновению. Лучшие результаты по сокращению сроков диспепсии отмечены у препарата синбиотика Нормобакт по сравнению с препаратом Линекс, что, вероятнее всего, связано с наличием в составе Нормобакта пребиотика (рафтилозы) и более высокой концентрацией бифидо- и лактобактерий.


Литература



  1. Захарова И.Н. Антибиотико-ассоциированная диарея: патогенез и лечение. Лечащий врач. 2013;1:35–40.

  2. Mondot S., de Wouters T., Dorе J., Lepage P. The human gut microbiome and its dysfunctions. Dig. Dis. 2013;31(3–4):278–85.

  3. Duca F., Gérard P., Covasa M., Lepage P. Metabolic interplay between gut bacteria and their host. Front. Horm. Res. 2014;42:73–82.

  4. Kelly D., King T., Aminov R. Importance of microbial colonization of the gut in early life to the development of immunity. Mutat. Res. 2007;622:58–69.

  5. Geuking M.B., Köller Y., Rupp S., McCoy K.D. The interplay between the gut microbiota and the immune system. Gut. Microbes. 2014;5(3):411–18.

  6. Okada H., Kuhn C., Feillet H., Bach J.F. The «hygiene hypothesis» for autoimmune and allergic diseases: an update. Clin. Exp. Immunol. 2010;160:1–9.

  7. Rook G.W. Hygiene hypothesis and autoimmune diseases. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2012;42:5–15.

  8. Liеvin-Le Moal V., Servin A.L. The front line of enteric host defense against unwelcome intrusion of harmful microorganisms: mucins, antimicrobial peptides, and microbiota. Clin. Microbiol. Rev.2006;19:315–37.

  9. Manichanh C., Rigottier-Gois L., Bonnaud E., Gloux K., Pelletier E., Frangeul L., Nalin R., Jarrin C., Chardon P., Marteau P., Roca J., Dore J. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohn’s disease revealed by a metagenomic approach. Gut. 2006;55:205–11.

  10. Compare D., Nardone G. Contribution of gut microbiota to colonic and extracolonic cancer development. Dig. Dis. 2011;29:554–61.

  11. Bultman S.J. Emerging roles of the microbiome in cancer. Carcinogenesis. 2014;35: 249–55.

  12. Aagaard K., Ma J., Antony K.M., Ganu R., Petrosino J., Versalovic J. The placenta harbors a unique microbiome. Sci. Transl. Med. 2014;6:237–65.

  13. Marques T.M., Wall R., Ross R.P., Fitzgerald G.F., Ryan C.A., Stanton C. Programming infant gut microbiota: influence of dietary and environmental factors. Curr. Opin. Biotechnol. 2010;21:149–56.

  14. Dominguez-Bello M.G., Costello E.K., Contreras M., Magris M., Hidalgo G., Fierer N., Knight R. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:11971–75.

  15. Koenig J.E., Spor A., Scalfone N., Fricker A.D., Stombaugh J., Knight R., Angenent L.T., Ley R.E. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108(Suppl. 1):4578–85.

  16. Stecher B., Hardt W.D. Mechanisms controlling pathogen colonization of the gut. Curr. Opin. Microbiol. 2011;14:82–91.

  17. Tourneur E., Chassin C. Neonatal immune adaptation of the gut and its role during infections. Clin. Dev. Immunol. 2013;270301.

  18. Oozeer R. Intestinal microbiology in early life: specific prebiotics can have similar functionalities as human-milk oligosaccharides. Am. J. Clin. Nutr. 2013;98(2):561–71.

  19. Latuga M.S., Stuebe A., Seed P.C. A review of the source and function of microbiota in breast milk. Semin. Reprod. Med. 2014;32(1):68–73.

  20. Горелов А.В., Усенко Д.В. Роль микрофлоры желудочно-кишечного тракта и принципы коррекции нарушения ее состава. РМЖ. 2008;16(19):1.

  21. Барановский А.Ю.. Кондрашина О.А. Дисбактериоз кишечника. М., 2008. 240 с.

  22. Ткаченко Е.И., Суворова А.Н. Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению. СПб., 2009. 278 с.

  23. Успенский Ю.П., Фоминых Ю.А. Антибиотик-ассоциированная диарея: актуальность проблемы, профилактика и терапия. Архив внутренней медицины. 2013;10(2):46–53.

  24. Buccigrossi V., Nicastro E., Guarino A. Functions of intestinal microflora in children. Curr. Opin. Gastroenterol. 2013;29(1):31–8.

  25. Angelakis E., Million M., Kankoe S., Lagier J.C., Armougom F., Giorgi R., Raoult D. Abnormal weight gain and gut microbiota modifications are side effects of long-term doxycycline and hydroxychloroquine treatment. Antimicrob. Agents Chemother. 2014;58(6):3342–47.

  26. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea. N. Engl. J. Med. 2001;346(5):334–39.

  27. Damrongmanee A., Ukarapol N. Incidence of Antibiotic Associated Diarrhea in a Pediatric Ambulatory Care Setting. J. Med. Assoc. Thai. 2007;90(3):513–17.

  28. Черников В.В., Сурков А.Н. Антибиотик-ассоциированная диарея у детей: принципы профилактики и лечения. Вопр. соврем. педиатрии. 2012;11(2):48–56.

  29. Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А., Сугян Н.Г. Профилактика и лечение антибиотик-ассоциированных диарей у детей. Эксперим. и клин. гатсроэнтерология. 2011;1:88–92.

  30. Vaishnavi C. Clinical spectrum and pathogenesis of Clostridium difficile associated diseases. Indian. J. Med. Res. 2010;131:487–99.

  31. Парфенов А.И. Антибиотико-ассоциированный дисбиоз кишечника. Фарматека. 2013;6:87–9.

  32. Cohen S.H., Gerding D.N., Johnson S., Kelly C.P., Loo V.G., McDonald L.C., Pepin J., Wilcox M.H. Society for Healthcare Epidemiology of America; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults:2010 update by the society for health care epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America(IDSA). Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2010;31:431–55.

  33. Сурков А.Н. Современные технологии в лечении и профилактике антибиотик-ассоциированной диареи у детей. Вопр. соврем. педиатрии. 2011;10(5):146–51.

  34. Johnston B.C., Ma S.S., Goldenberg J.Z., Thorlund K., Vandvik P.O., Loeb M., Guyatt G.H. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. Ann. Intern. Med. 2012;157(12):878–88.

  35. Андреева И.В. Потенциальные возможности применения пробиотиков в клинической практике. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2006;8(2):151–72.

  36. EFFCA Guidelines for Probiotics in Food and Dietary Supplements. European Food and Feed Culture Association. 2008.

  37. Боровик Т.Э, Яцык С.П., Семенова Н.Н., Дюксеев И.А., Катосова Л.К., Кутафина Е.К., Шмакова С.Г. Эффективность применения синбиотика нормобакт в послеоперационном периоде у детей с хроническим обструктивным пиелонефритом. Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2012;1:53–6.

  38. Алямовская Г.А. Нормобакт в коррекции нарушений микробиоценоза кишечника у детей раннего возраста. Практика педиатра. 2012;48–52.

  39. Рычкова Т.И., Зайцева О.В., Ефремова И.И., Стрига Е.В., Остроухова И.П., Чегодаева Н.А. Опыт применения синбиотика нормобакт в профилактике и лечении антибиотико-ассоциированной диареи у детей с инфекцией мочевой системы. Педиатрия. 2011;90(4):108–11.


Об авторах / Для корреспонденции


Л.А. Балыкова – д.м.н., профессор, директор медицинского института ФГБОУ ВПО Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева.
Е.С. Самошкина – к.м.н., доцент кафедры педиатрии ФГБОУ ВПО Мордовский госуниверситет им. Н.П. Огарева; тел.: 8 (834) 235-30-02; e-mail: esamoshkina@yandex.ru. Л.И. Дзюбич – к.м.н., доцент кафедры педиатрии ФГБОУ ВПО Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева.
С.В. Князева – зав.отделением патологии детей раннего возраста ГБУЗ РМ ДРКБО.Н. Солдатова - к.м.н., старший преподаватель кафедры педиатрии ФГБОУ ВПО Мордовский госуниверситет им. Н.П.Огарева


Похожие статьи


Бионика Медиа