Статины и острый коронарный синдром: обоснование, целесообразность и тактика лечения пациентов


С.В. Шалаев (1), З.М. Сафиуллина (2), А.А. Козлов (2)

(1) Областной кардиологический диспансер ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница № 1», Тюмень; (2) ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава РФ, Тюмень
Обзор содержит данные исследований статинов при остром коронарном синдроме (ОКС). Анализируются плейотропные и липидные механизмы влияния статинов при ОКС в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений по результатам проведенных исследований. Обсуждаются практические аспекты лечения статинами в ранние сроки госпитализации больных ОКС.

Одной из самых актуальных проблем современной кардиологии является оптимальная тактика лечения пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), представляющих категорию больных с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Назначение статинов в стационаре, когда именно в острый период заболевания пациент психологически наиболее восприимчив к рекомендациям врачей, может увеличить приверженность больных к приему лекарственных препаратов.

Известно, что на протяжении нескольких недель после инфаркта миокарда (ИМ) концентрация липидов в крови несколько ниже их обычного уровня [1], но за первые сутки после возникновения ОКС концентрация липидов еще не успевает измениться и соответствует истинному ее значению у больного.

Согласно Европейским клиническим рекомендациям по лечению больных ОКС [2], применение статинов в ранние сроки госпитализации с целью снижения концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) менее 1,8 ммоль/л считается обязательным независимо от исходной концентрации, а прием статинов следует начинать с первых часов госпитализации. Безопасность и эффективность статинов для пациентов с ОКС изучалась в значительном количестве исследований.

Исследование MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) [3] включило 3086 больных 18 лет и старше в первые 24–96 часов после возникновения OKC (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q), рандомизированных к приему плацебо или аторвастатина в дозе 80 мг/сут в течение 16 недель. Первичными конечными точками были смерть, нефатальный ИМ, остановка сердца с реанимацией, документированная повторная симптоматическая ишемия с необходимостью повторной госпитализации. Средний уровень ЛПНП в группе аторвастатина снизился на 40 % – до 72 мг/дл. Общее число первичных конечных точек в группе аторвастатина оказалось достоверно меньше, чем в группе плацебо, – 14,8 и 17,4 % соответственно (р = 0,048), преимущественно за счет достоверного снижения риска документированной симптоматической ишемии с необходимостью повторной госпитализации: 6,2 % – в группе аторвастатина и 8,4 % – в группе плацебо (р = 0,02). Между двумя изучавшимися группами была выявлена достоверная разница в частоте случаев мозгового инсульта (12 случаев против 14; р =

0,045). Следует отметить, что аторвастатин в высокой дозе (80 мг/сут) хорошо переносился пациентами с ОКС.

В ходе исследования не отмечено тяжелых побочных эффектов с частотой возникновения более 1 %, случаев развития миозита, при этом уровни трансаминаз повышались более трех норм у 38 (2,5 %) пациентов в группе аторвастатина и у 9 (0,6 %) в группе плацебо.

В исследовании PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), включившем 4162 пациента с ОКС (из них 36 % – с элевацией сегмента ST), сравнивали высокоинтенсивную терапию статинами (аторвастатин 80 мг/сут) и «стандартный» режим (правастатин 40 мг/сут) [4]. В течение 2 лет оценивали частоту комбинированной конечной точки, включившей смерть от любых причин, приступы возвратной стенокардии, частоту эпизодов нестабильной стенокардии, инсульт и коронарную реваскуляризацию. Средний уровень ЛПНП до включения в исследование составлял в обеих группах 106 мг/дл. На фоне терапии аторвастатином он снизился до 62 мг/дл, в группе правастатина – до 95 мг/дл. Более выраженное снижение уровня ЛПНП привело к достоверному уменьшению частоты комбинированной конечной точки на 16 % по сравнению с правастатином (p < 0,05).

В Z-фазу рандомизированного двойного слепого исследования A to Z (Aggrastat to Zocor) [5] пациенты с OKC рандомизировались либо к приему симвастатина в дозе 40 мг до 5-х суток от развития OKC с увеличением дозы через 30 дней до 80 мг/сут (n = 2265), либо к приему плацебо (n = 2232), через 4 месяца замененного на 20 мг симвастатина. Раннее назначение активной терапии симвастатином не сопровождалось существенным уменьшением частоты основных коронарных событий. Среди возможных причин негативного результата A to Z называют недостаточное число конечных точек, необходимых для адекватной статистической силы полученных данных, более «агрессивную», чем в других аналогичных работах, антитромботическую терапию и частоту инвазивных процедур. Уровень ЛПНП в группе контроля A to Z был существенно ниже, чем в группе правастатина в исследовании PROVE IT; терапия начиналась не с максимальной дозы (в отличие от PROVE IT и MIRACLE). При этом в группах активного гиполипидемического вмешательства в обоих исследованиях достигнутые уровни ЛПНП оказались примерно одинаковыми.

При поступлении пациента с ОКС в стационар существуют различные потенциальные сценарии проведения терапии статинами. Если пациент не принимал статины до развития ОКС, перед кардиологом стоят следующие вопросы: назначить статин в период госпитализации в обычной дозе; использовать максимально возможные дозы статина; применить «ударную дозу» как можно раньше, затем перейти на обычную; использовать большие дозы статина неопределенно долго?

В случае, когда ОКС развился у пациента на фоне лечения статином в обычной дозе, практическому врачу следует решить следующие вопросы:

  • продолжить лечение статином в используемой дозе;
  • увеличить дозу до максимальной;
  • применить «ударную дозу» как можно раньше, затем перейти на обычную?

Исследования последних лет позволяют дать ответ на эти вопросы.

The ARMYDA-ACS (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty-Acute Coronary Syndromes) [6] было первым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием высокой нагрузочной дозы аторвастатина для пациентов с ОКС без подъема ST, не принимавших ранее статины, и планируемым инвазивным лечением в первые 48 часов. Среди пациентов 171 был рандомизирован к приему плацебо (n = 85) или лечению аторвастатином в нагрузочной дозе 80 мг с последующим переходом на дозу 40 мг/сут за 12 и 2 часа до коронарной ангиографии (КАГ) соответственно (n = 86). Первичная конечная точка включала случаи смерти, нефатального ИМ и повторной реваскуляризации целевого сосуда к 30-му дню, достоверно чаще отмеченные в группе плацебо (17 % пациентов) по сравнению с группой аторвастатина (5 % пациентов) p = 0,01. Статистическое различие в частоте развития сердечно-сосудистых осложнений в течение месяца было обусловлено преимущественно за счет случаев перипроцедурного ИМ – 15 % в группе плацебо по сравнению с 5 % в группе аторвастатина (p = 0,04; рис. 1). Вторичная конечная точка, учтя число пациентов с постпроцедурным повышением маркеров некроза миокарда, также показала преимущества аторвастатина: уровень МВ-фракции креатинфосфокиназы – 7 % пациентов в группе аторвастатина по сравнению с 27 % в группе плацебо (p = 0,001); тропонин I – 41 против 58 % соответственно (p = 0,039). Многовариантный анализ выявил 88 %-ное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений к 30-му дню (отношение рисков [ОР] = 0,12; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,05–0,50; p = 0,004) и 70 %-ное снижение риска перипроцедурного ИМ в группе аторвастатина, что превосходит данные предыдущих исследований по использованию высокой дозы аторвастатина пациентами с ОКС: в MIRACL [3] – на 16 % снижение риска композитной первичной точки, в A to Z – на 25 % снижение риска [6], в PROVE IT [4] в целом снижение риска составило 28 %, в подгруппе пациентов, которым проведено чрескожное коронарное вмешательство, отмечено снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на 22 %.

Следующим шагом в проведении исследований было выявление дополнительной пользы нагрузочной дозы статинов для пациентов с ОКС и планируемым инвазивным вмешательством, принимавших статины постоянно до госпитализации. Исследование ARMYDA RECAPTURE [7] включило пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, стабильной стенокардией с планируемым инвазивным вмешательством. Триста восемьдесят три пациента были рандомизированы к приему плацебо (n = 191) или аторвастатина в нагрузочной дозе 80 мг с последующим переходом на дозу 40 мг/сут за 12 и 2 часа до КАГ соответственно (n = 192). Первичная конечная точка включала случаи смерти, нефатального ИМ и повторной реваскуляризации целевого сосуда к 30-му дню, достоверно чаще отмеченные в группе плацебо (9,4 % пациентов) по сравнению с группой аторвастатина (3,7 % пациентов), p = 0,037. Статистическое различие в количестве сердечно-сосудистых осложнений в течение месяца было обусловлено преимущественно за счет случаев перипроцедурного ИМ – 8,9 % в группе плацебо по сравнению с 3,7 % в группе аторвастатина (p < 0,05). Вторичная конечная точка, учтя число пациентов с постпроцедурным повышением маркеров некроза миокарда, также показала преимущества аторвастатина: уровень МВ-фракции креатинфосфокиназы – 13 % пациентов в группе аторвастатина по сравнению с 24 % в группе плацебо, p = 0,017; тропонин I – 37 против 49 % соответственно; p = 0,021. Следует отметить, что субанализ выявил статистически значимую пользу нагрузочной дозы аторвастатина именно в группе пациентов с ОКС (в отличие от больных стабильной стенокардией) – снижение относительного риска сердечно-сосудистых осложнений к 30-му дню на 82 %: 3,3 % пациентов в группе аторвастатина по сравнению с 14,8 % пациентов в группе плацебо (ОР = 0,18, 95 % ДИ – 0,10–0,83; p = 0,027). Таким образом, многовариантный анализ идентифицировал нагрузочную дозу аторвастатина в качестве предиктора снижения риска сердечно-сосудистых осложнений к 30-му дню: ОР = 0,5, 95 % ДИ – 0,2–0,8; снижение ОР сердечно-сосудистых осложнений на 50 %; p = 0,039).

В исследовании The STATIN STEMI Trial [8] 171 пациент с ИМ с подъемом сегмента ST, наличием болевого ангинозного синдрома до 12 часов в возрасте от 18 до 80 лет при госпитализации до проведения первичной ангиопластики были рандомизированы к приему 80 мг аторвастатина (n = 86) или 10 мг аторвастатина (n = 85). Всем пациентам до проведения инвазивного вмешательства назначалась нагрузочная доза клопидогрела (600 мг/сут). После проведения первичной ангиопластики всем пациентам назначили аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Первичная конечная точка включала случаи смерти или нефатального ИМ, или повторной реваскуляризации целевого сосуда к 30-му дню. Сердечно-сосудистые осложнения в группе аторвастатина 80 мг/сут отмечены несколько реже по сравнению с группой аторвастатина 10 мг/сут (p = 0,26): соответственно 5 (5,8 %) и 9 (10,6 %) пациентов. Электрокардиографические и ангиографические критерии восстановления кровотока в инфарктсвязанной артерии в группе аторвастатина 80 мг/сут были достоверно лучше по сравнению с группой аторвастатина 10 мг/сут: среднее «разрешение» сегмента ST к 90-й минуте соответственно 62 ± 26,2 против 51 ± 25,8 % (p = 0,01); полное «разрешение» сегмента ST к 90-й минуте соответственно 39,5 против 23,8 % (p = 0,03; рис. 2); уровень миокардиального кровотока по TIMI в баллах соответственно 2,2 ± 0,8 против 1,9 ± 0,8 (p = 0,02; рис. 3). Таким образом, применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут перед первичной ангиопластикой не выявило достоверного снижения сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с применением аторвастатина 10 мг/сут (возможно, в связи с небольшим количеством больных), но показало достоверное улучшение восстановления коронарного кровотока после первичной ангиопластики. На основании результатов исследования авторы сделали вывод: использование аторвастатина в высокой дозе пациентами с ОКС с подъемом сегмента ST перед первичной ангиопластикой является оптимальной тактикой для улучшения миокардиальной перфузии.

В многоцентровом проспективном рандомизированном открытом исследовании III b-фазы с тремя параллельными группами LUNAR (Limiting Undertreatment of Lipids in Acute Coronary Syndrome with rosuvastatin) [9] сравнивали эффективность влияния приема розувастатина в дозе 20 мг/сут, розувастатина 40 мг/сут и аторвастатина 80 мг/сут на концентрацию ЛПНП у больных ОКС. Больных наблюдали в течение 12 недель. В исследование включили пациентов 18–75 лет, госпитализированных по поводу ОКС в течение 48 часов после развития симптомов ишемии миокарда. В течение 12 часов после развития симптомов концентрация ЛПНП в крови должна была быть более 1,8 ммоль/л, а уровень триглицеридов – менее 5,65 ммоль/л.

Исходно средние концентрации ЛПНП были сопоставимыми во всех трех группах и находились в диапазоне от 3,44 до 3,59 ммоль/л. В различных подгруппах больных нестабильной стенокардией, ИМ без подъема сегмента ST и ИМ с подъемом сегмента ST, с наличием и отсутствием ожирения были получены примерно одинаковые результаты. Снижение концентрации ЛПНП при использовании розувастатина в дозе 40 мг/сут было статистически значимо более выраженным, чем в случае приема аторвастатина в дозе 80 мг/сут через 12 недель терапии (p = 0,02), но не через 2 и 6 недель. Снижение концентрации ЛПНП при приеме розувастатина 20 мг/сут было сопоставимым с таковым при применении аторвастатина 80 мг/сут через 12 недель лечения, но статистически значимо менее выраженным через 2 (p < 0,01) и 6 недель (p = 0,04). Исходно средняя концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) была схожей во всех трех группах, составив примерно 1,01 ммоль/л. Увеличение концентрации ЛПВП в целом через 6 и 12 недель в группах розувастатина 20 мг/сут (p < 0,01) и розувастатина 40 мг/сут (p < 0,001) было более выраженным, чем в группе аторвастатина 80 мг/сут.

Так, применение розувастатина 40 мг/сут больными ОКС сопровождалось более эффективным снижением концентрации ЛПНП, повышением концентрации ЛПВП по сравнению с приемом аторвастатина в дозе 80 мг/сут.

В качестве ограничения исследования следует отметить отсутствие жестких конечных точек в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений.

Таким образом, в последние годы завершено несколько специальных контролируемых исследований, подтвердивших необходимость раннего назначения статинов при OKC.

В настоящее время анализируется несколько возможных механизмов, которые могут обусловливать положительный эффект статинов при ОКС. Действие статинов связывают с процессами стабилизации атеросклеротической бляшки, предотвращением ее повреждения и формирования тромбоза за счет гиполипидемических и т. н. плейотропных (не связанных со снижением уровней холестерина и ЛПНП) эффектов. К этим эффектам относят противовоспалительный, антитромботический, антитромбоцитарный и улучшающий функциональное состояние эндотелия. Обсуждаются такие механизмы действия статинов, как уменьшение выраженности свободно радикального окисления, снижение активности матриксных металлопротеиназ в атеросклеротических бляшках, уменьшение уровня медиаторов воспаления и концентрации С-реактивного белка, а также ряд других эффектов статинов [10].

По мнению исследователей [11], ингибиторы ГМГ-КоА (гидрокси-метилглутарил коэнзим-А)-редуктазы (статины) обладают многосторонними эффектами:

  • восстанавливают нарушенную барьерную функцию эндотелия, подавляют оксидативный стресс, ведущий к модификации ЛПНП; последние в свою очередь активируют макрофаги, способствуя усилению захвата и внедрению ЛПНП в подинтимальное пространство, продукции воспалительных протромботических субстанций и металлопротеаз; усиливают обратный захват эфиров холестерина из атеросклеротической бляшки для транспортировки их в печень, способствуя меньшей подверженности атером разрывам;
  • подавляют асептическое воспаление артерий;
  • подавляют выработку металлопротеаз, вызывающих деградацию фиброзной оболочки бляшки и тем самым предотвращают разрыв покрышки бляшки;
  • усиливают вазодилатируюшие свойства венечных артерий, приводя к усилению коронарного кровотока, увеличению коронарного резерва, снижению периферического сопротивления венечных артерий и усилению перфузии миокарда [12].

Противовоспалительные свойства этих препаратов обусловлены как липидными, так и нелипидными механизмами их действия. Снижение содержания ЛПНП на фоне терапии статинами сопровождается снижением проникновения окисленных модифицированных ЛПНП в атеросклеротическую бляшку, что способствует уменьшению выраженности воспаления в стенке сосуда [13–16]. Нелипидные противовоспалительные эффекты статинов могут быть связаны с блокадой ГМГ-КoA-редуктазы и не зависеть от нее. В ряде работ показано, что нестероидные производные мевалоната (изопреноиды – геранилгеранил пирофосфат и фарнезил пирофосфат) обусловливают активацию Rho протеина, инициирующего транскрипцию ядерного фактора κВ, который обладает свойствами универсального мессенджера воспаления, участвует в индуцировании специфических провоспалительных генов, а также в инициации механизмов апоптоза клетки [17–18]. Rho протеин также подавляет синтез оксида азота и необходим для адгезии моноцитов на поверхности клеток эндотелия [19–20]. Подавление активности Rho протеина при применении статинов приводит к увеличению продукции оксида азота клетками эндотелия, подавлению выработки металлопротеиназ макрофагами, угнетению активности Т-лимфоцитов и других клеток воспаления, синтеза хемокинов мононуклеарами периферической крови, а также уменьшает адгезию моноцитов. Описанные эффекты статинов связаны с блокадой ГМГ-КoA-редуктазы и нивелируются в присутствии мевалоната [17–18, 21]. Статины также подавляют связывание лимфоцитов и межклеточных молекул адгезии-1, уменьшают стимулирующее влияние Т-лимфоцитов на лейкоциты путем прямого взаимодействия с соответствующими рецепторами (LFA-1) последних [22–23]. Эти эффекты статинов не были связаны с подавлением активности ГМГ-КoA-редуктазы.

В исследованиях VASCULAR BASIS [24] и PROVE-IT TIMI 22 [4] аторвастатин в дозе 80 мг/сут быстро снижал уровень С-реактивного белка с параллельным снижением сердечно-сосудистых осложнений в течение первых четырех недель.

Статины оказывают влияние на механизмы тромбообразования, что с патогенетической точки зрения обусловливает их назначение при ОКС. Симвастатин, флувастатин и церивастатин уменьшают экспрессию тканевого фактора макрофагами [16, 25, 26]. Применение статинов сопровождается снижением концентрации и активности VII фактора (за счет снижения уровня атерогенных липидов), а также активности V и XIII факторов свертывания крови [27]. Статины подавляют агрегацию тромбоцитов путем уменьшения образования тромбоксана А2, а также снижения содержания холестерина в мембранах тромбоцитов, что уменьшает чувствительность последних к действию веществ, потенцирующих агрегацию [28–29].

Статины уменьшают экспрессию PAR-1 (protease-activated receptor-1) на тромбоцитах, препятствуя их связыванию с α-тромбином. Раннее назначение статинов пациентам с ОКС необходимо для уменьшения степени дисфункции эндотелия. Лечение статинами приводит к увеличению количества циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников уже через неделю [30]. В эксперименте под влиянием статинов увеличивалась скорость реэндотелизации поврежденных баллоном сегментов артерий у крыс, этот эффект реализовался посредством активации Akt-протеинкиназы [31, 32]. Akt-протеинкиназа увеличивает активность NO-синтазы путем увеличения биодоступности оксида азота в месте повреждения [33].

Эффективность статинов в улучшении прогноза пациентов с ОКС позволяет считать их обязательными при лечении данной категории больных высокого риска.

Основные положения Европейских клинических рекомендаций по лечению больных ОКС [2] и Европейских рекомендаций по лечению дислипидемии [34]:

  • Статины следует назначать всем больным ИМ независимо от уровня ХС.
  • При госпитализации статины следует назначать как можно раньше.
  • Следует применять статины в большой дозе с достижением целевого уровня ЛПНП < 1,8 ммоль/л. Предпочтительно применение аторвастатина 80 мг/сут.
  • Повторное исследование липидов следует проводить через 4–6 недель лечения статинами.

Следует, однако, отметить неоднозначность мнения, будто целевая концентрация ЛПНП у больных ОКС должна быть менее 1,81 ммоль/л [35–36], что требует проведения дальнейших проспективных рандомизированных исследований. Недавний клинический анализ [37] подтвердил тот факт, что переход с интенсивного на более умеренный режим терапии статинами в течение года после ОКС связан с увеличением сердечно-сосудистых осложнений (ОР = 2,7, 95 % ДИ – 1,7–5,1; p = 0,004).

Таким образом, на сегодняшний день следует подчеркнуть необходимость и обоснованность ранней агрессивной патогенетической терапии статинами большинства пациентов с ОКС.


Литература



  1. Dupuis J. Mechanisms of acute coronary syndromes and the potential role of statins. Atherosclerosis Supplements 2001;2(1):9–14.

  2. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011;32:2999–3054.

  3. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1711–18.

  4. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495–504.

  5. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes Phase Z of the A to Z Trial. JAMA 2004;292:1307–16.

  6. Patti G, Pasceri V, Colonna G, et al. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACS randomized trial. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–78.

  7. Di Sciascio G, Patti G, Pasceri V, et al. Effcacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2009; 548:558–65.

  8. Kim JC, Kim J, Choi D, et al. Efficacy of High-Dose Atorvastatin Loading Before Primary Percutaneous Coronary Intervention in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. The STATIN STEMI Trial. J ACC Cardiovasc Interv 2010;3(3):332–39.

  9. Pitt B, Loscalzo J, Monyak J, et al. Comparison of Lipid-Modifying Efficacy of Rosuvastatin Versus Atorvastatin in Patients With Acute Coronary Syndrome (from the LUNAR Study). Am J Cardiol 2012;109:1239–46.

  10. Liao JK. Effects of statins on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibition beyond low-density lipoprotein cholesterol. Am J Cardiol 2005;96(5A):24F–33F.

  11. Волков В.И., Строна В.И. Статины при остром коронарном синдроме // Медицина неотложных состояний 2007. Т. 3. № 10. С. 26–32.

  12. Manuel D, Kwong K, Tanuseputro P. Effectiveness and efficiency of different guidelines on statin treatment for preventing deaths from coronary heart disease: modelling study. BMJ;doi:10.1136/bmj.38849.487546.DE.

  13. Aikawa M, Rabkin E, Sugiyama S, et al. An HMG-CoA reductase inhibitor, cerivastatin, suppresses growth of macrophages expressing matrix metalloproteinases and tissue factor in vivo and in vitro. Circulation 2001;103:276–83.

  14. Aikawa M, Rabkin E, Voglic SJ, et al. Lipid lowering promotes accumulation of mature smooth muscle cells expressing smooth muscle myosin heavy chain isoforms in rabbit atheroma. Circulat Res 1998;83:1015–26.

  15. Aikawa M, Voglic SJ, Sugiyama S, et al. Dietary lipid lowering reduces tissue factor expression in rabbit atheroma. Circulation 1999; 100:1215–22.

  16. Bustos C, Hernandez-Presa MA, Ortego M, et al. HMG-CoA reductase inhibition by atorvastatin reduces neointimal inflammation in a rabbit model of atherosclerosis. J Amer Coll Cardiology 1998;32:2057–64.

  17. Alaei P, MacNulty EE, Ryder NS. Inhibition of protein prenylation down-regulates signaling by inflammatory mediators in human keratinocytes. Biochem Biophys Res Commun 1996; 222:133–38.

  18. Guijarro C, Blanco-Colio LM, Ortego M, et al. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase and isoprenylation inhibitors induce apoptosis of vascular smooth muscle cells in culture. Circ Res 1998;83:490–500.

  19. Laufs U, Endres M, Custodis F, et al. Suppression of endothelial nitric oxide production after withdrawal of statin treatment is mediated by negative feedback regulation of rho GTPase gene transcription. Circulation 2000;102:3104–10.

  20. Ni W, Egashira K, Kataoka C, et al. Antiinflammatory and antiarteriosclerotic actions of HMG-CoA reductase inhibitors in a rat model of chronic inhibition of nitric oxide synthesis. Circulat Res 2001;89:415–21.

  21. Bellosta S, Via D, Canavesi M, et al. HMG-CoA reductase inhibitors reduce MMP-9 secretion by macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:1671–78.

  22. Holm T, Andreassen AK, Ueland T, et al. Effect of pravastatin on plasma markers of inflammation and peripheral endothelial function in male heart transplant recipients. Amer J Cardiology 2001;87:815–18.

  23. Weitz-Shmidt G, Welzenbach K, Brinkmann, et al. Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory integrin site. Nat Med 2001;7:687–92.

  24. Stone PH, Lloyd-Jones DM, Kinlay S, et al. Effect of intensive lipid lowering, with or without antioxidant vitamins, compared with moderate lipid lowering on myocardial ischemia in patients with stable coronary artery disease: the Vascular Basis for the Treatment of Myocardial Ischemia Study. Circulation 2005;111:1747–55.

  25. Colli S, Eligini S, Lalli M, et al. Statins inhibit tissue factor in cultured human macrophages: a novel mechanism of protection against atherothrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:265–72.

  26. Ferro D, Basili S, Alessandri C, et al. Inhibition of tissue-factor-mediated thrombin generation by simvastatin. Atherosclerosis 2000; 149:111–16.

  27. Undas A, Brummel KE, Musial J, et al. Simvastatin depresses blood clotting by inhibiting activation of prothrombin, factor V, factor XIII and by enhancing factor Va inactivation. Circulation 2001;103:2248–53.

  28. Dangas G, Badimon JJ, Smith DA, et al. Pravastatin therapy in hyperlipidemia: effects on thrombus formation and the systemic hemostatic profile. J Amer Coll Cardiology 1999;33:1294–304.

  29. Notarbartolo A, Davi G, Averna M, et al. Inhibition of thromboxane biosynthesis and platelet function by simvastatin in type IIa hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:247–51.

  30. Vasa M, Fichtlscherer S, Adler K, et al. Increase in circulating endothelial progenitor cells by statin therapy in patients with stable coronary artery disease. Circulation 2001;103:2885–90.

  31. Coffer PJ, Jin J, Woodgett JR. Protein kinase B (c-Akt): a multifunctional mediator of phosphatidylinositol 3-kinase activation. Biochem J 1998;335:1–13.

  32. Walter DH, Rittig K, Bahlmann FH, et al. Statin therapy accelerates reendothelialization: a novel effect involving mobilization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells. Circulation 2002;105:3017–24.

  33. Dimmeler S, Aicher A, Vasa M, et al. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) increase endothelial progenitor cells via the PI 3-kinase/Akt pathway. J Clin Invest 2001;108:391–97.

  34. EAS/ESC Guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart J 2011;32:1769–818.

  35. Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Кузьмина И.М. Тактика снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в крови у больных острым коронарным синдромом: как низко, как быстро, чем и зачем? // Кардиосоматика 2012. Т. 3. № 2. С. 3–6.

  36. Morrissey RP, Diamond GA, Kaul S. Statins in acute coronary syndromes. Do the guideline recommendations match the evidence? J Am Coll Cardiol 2009;54:425–33.

  37. Colivicchi F, et al. Clinical implications of switching from intensive to moderate statin therapy after acute coronary syndromes. Int J Cardiol 2010;doi:10.1016/j.ijcard.2010.07.006.


Об авторах / Для корреспонденции


Шалаев Сергей Васильевич – заслуженный деятель науки РФ, профессор, доктор медицинских наук, руководитель Областного кардиологического диспансера ГБУЗ Тюменской области «Областная клиническая больница №1, заведующий кафедрой кардиологии ТюмГМА, главный кардиолог Тюменской области и г.Тюмени
Сафиуллина Земфира Мидхатовна - д.м.н., профессор кафедры кардиологии ФПК и ППС ТюмГМА
Козлов Александр Анатольевич – к.м.н., доцент кафедры кардиологии ФПК и ППС ТюмГМА


Похожие статьи


Бионика Медиа