Бета-блокаторы и артериальная гипертензия: существуют ли непреодолимые ограничения?


В.В. Фомин, А.А. Свистунов

Обсуждаются современные позиции бета-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертензии. Проанализирован опыт клинических исследований, в которых применяли бисопролол.

Если проанализировать рекомендации профессиональных обществ по артериальной гипертензии (АГ), изданные 10–15 лет назад [1], то в большинстве из них бетаблокаторы были названы в качестве универсальных препаратов инициальной антигипертензивной терапии, при этом речь шла о классе препаратов в целом – без обсуждения особенностей конкретных его представителей, например кардиоселективности, определяющейся степенью сродства к бета-адренорецепторам типа 1, или наличия внутренней симпатомиметической активности. До II половины 2000-х гг. бета-адреноблокаторам удавалось сохранять лидерство среди антигипертензивных препаратов, назначаемых впервые, особенно некоторым из них, например атенололу, под применение которого вместе с тем не было подведено убедительной доказательной базы в виде результатов контролируемых клинических исследований. Очевидно, что во многом именно чрезмерно широкая практика применения атенолола нанесла ущерб репутации бета-адреноблокаторов, а негативные эффекты этого препарата были экстраполированы на класс в целом; в итоге на протяжении последних 5–7 лет наблюдается четкая тенденция к отказу или по крайней мере максимально возможной минимизации применения бета-адреноблокаторов при АГ.

Действительно, начиная с 2005 г. аргументы в пользу нежелательности назначения атенолола при АГ наряду с ранее обсуждавшимся неудобством назначения в связи с относительно небольшой продолжительностью действия заметно дополнились данными, по крайне мере указывающими на противоречивое влияние этого препарата на долгосрочный прогноз больных. Так, результаты ряда мета-анализов [2] продемонстрировали низкую эффективность атенолола или даже его способность ухудшать прогноз при АГ за счет увеличения вероятности развития мозговых инсультов. В связи с этим
необходимость отказа от атенолола и других “ранних” бета-блокаторов в качестве антигипертензивных препаратов стала декларироваться открыто [3].

Кроме того, примерно на тот же период приходятся публикации, демонстрирующие, что атенолол не
обеспечивает четкого контроля АД и параметров центральной гемодинамики в течение суток. Хорошо известное исследование ASCOT-BPLA [4] продемонстрировало достоверно меньшую по сравнению с сочетанием амлодипина с периндоприлом способность комбинации атенолола с бендофлуметиазидом снижать риск мозговых инсультов и основных коронарных событий. Преимущества комбинации антагониста кальция в сочетании с ингибитором АПФ, как показало cубисследование ASCOT-CAFÉ [5], было во многом связано с их большими возможностями в снижении центрального систолического АД в
аорте: величины АД, измеренные в плечевой артерии, напротив, достоверно не различались. British Society of Hypertension, ориентируясь на результаты ASCOT-BPLA и ASCOT-CAFÉ, исключило бета-адреноблокаторы группы антигипертензивных препаратов первого ряда [6].

Атенолол обусловливает увеличение риска сахарного диабета сам по себе, но особенно в комбинации с тиазидными диуретиками; приписываемые последним “диабетогенные” свойства во многом основаны на опыте контролируемых исследований, в которых их применяли в комбинации именно с атенололом. Так, в исследовании ASCOTBPLA [4] было четко продемонстрировано, что вероятность сахарного диабета 2 типа достоверно возрастает среди пациентов, получавших комбинацию атенолола с бендрофлуметиазидом, по сравнению с теми, кто принимал комбинацию ингибитора АПФ и длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция. Более того, именно в комбинации с атенололом существенно возрастает риск реализации других нежелательных эффектов, относимых к тиазидным диуретикам, но еще в большей степени связанных с применением этого бета-адреноблокатора [7].

Тем не менее желательность отказа от использования атенолола, очевидно, не следует интерпретировать как категорическую нецелесообразность использования бета-адреноблокаторов
в качестве лечения АГ. В рекомендациях большинства профессиональных обществ, в т. ч. Российского медицинского общества по АГ [8], подход к применению бета-адреноблокаторов более рационален, чем позиция экспертов British Society of Hypertension. Более того, можно четко назвать клинические ситуации, в которых без бета-адреноблокаторов невозможно обойтись – прежде всего это АГ,
сочетающаяся с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и/или ишемической болезнью сердца. Тем не менее в этих ситуациях также не следует применять пропранолол, атенолол или бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью; предпочтение следует отдавать препаратам, имеющим максимальное сродство к бета-адренорецепторам типа 1.

Бисопролол – бета-адреноблокатор, обладающий наибольшей среди всех представителей класса аффинностью к бета-адренорецепторам типа 1, обеспечивающей этому препарату существенные преимущества с точки зрения минимального риска реализации большинства нежелательных эффектов, – от провокации бронхоспазма до усугубления метаболических расстройств. Именно благодаря клиническим исследованиям, в которых использовали бисопролол, во многом удалось доказать необходимость постоянного применения бета-адреноблокаторов у подавляющего большинства пациентов, страдающих ХСН. В исследовании CIBIS [9], включившем больных ХСН III или IV функционального класса (ФК) (NYHA) и фракцией выброса левого желудочка < 40 %,
применение бисопролола обеспечило достоверное по сравнению с плацебо снижение частоты декомпенсации ХСН, требующей госпитализации; кроме того, в группе, принимавшей бисопролол, почти на 30 % пациентов больше показали улучшение толерантности к физическим нагрузкам, клинически подтвержденное приростом хотя бы на 1 ФК по классификации NYHA. В редакционной статье – комментарии к результатам исследования CIBIS [10] бета-адреноблокаторы были образно сравнены с лягушкой, превратившейся в принцессу.

Спустя 5 лет были опубликованы результаты исследования CIBIS II [11], окончательно подтвердившие
роль бисопролола как эталонного препарата длительного лечения ХСН. В этом исследовании более 2600 больных ХСН III–IV ФК (NYHA) c фракцией выброса левого желудочка < 35 %, уже получавшие ингибитор АПФ (необходимость их постоянного приема при ХСН к моменту начала исследования СIBIS II уже не вызывала сомнений) и диуретик, были рандомизированы к приему бисопролола в дозе 1,25–10,00 мг/сут или плацебо. Средняя продолжительность наблюдения составила 1,3 года; исследование было остановлено досрочно в связи с отмеченной четкой разницей в смертности в пользу группы, принимавшей бисопролол. Применение бисопролола позволило на 34 % снизить риск смерти от любой причины и на 44 % уменьшить вероятность внезапной смерти. Эффективность бисопролола не зависела от исходной тяжести и причины ХСН – следует подчеркнуть, что у многих больных она была обусловлена АГ.

В исследовании CIBIS II бисопролол оказывал положительное влияние на выживаемость даже в группах пациентов, в которых риск смерти максимален, в частности у тех, у кого была снижена скорость клубочковой фильтрации. Несмотря на то что частота отмены бисопролола в группе больных ХСН со расчетной скоростью клубочковой фильтрации < 45 мл/мин/м2 была максимальной, для них польза от применения бисопролола была наиболее заметной [12]. Можно утверждать, что применение кардиоселективного бета-адреноблокатора позволяет существенно улучшать прогноз даже в группах больных ХСН, характеризующихся наиболее неблагоприятным прогнозом, например при ухудшении
функции почек, которое, как известно, зачастую сочетается с АГ. Анализ базы данных исследования CIBIS II [13] показал, что бисопролол обусловливает снижение смертности, в т. ч. среди пациентов с сахарным диабетом, пожилых, исходно имеющих ХСН IV ФК, а также принимающих сердечные
гликозиды, амиодарон или антагонисты альдостерона, при этом не было зарегистрировано увеличения частоты нежелательных лекарственных взаимодействий.

Мета-анализ исследований CIBIS и CIBIS II [14] показал, что применение бисопролола сопровождается снижением смертности больных ХСН на 29,3 %, при этом на 18,4 % уменьшается вероятность их госпитализации, что принципиально важно с позиций долгосрочного ведения этих пациентов. Опыт применения бисопролола в этих клинических исследованиях четко свидетельствует о том, что этот препарат позволяет снижать вероятность декомпенсации ХСН.

Исследование CIBIS III [15] было спланировано c целью получения ответа на вопрос: с какой из двух терапевтических стратегий, увеличивающих выживаемость больных ХСН (ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы), более оправданно начинать лечение? Среди пациентов 1010 с ХСН и фракцией выброса левого желудочка < 35 %, не получавших ингибитор АПФ, блокатор рецепторов ангиотензина II или бета-адреноблокатор, были рандомизированы к приему бисопролола (целевая доза – 10 мг/сут) или эналаприла (целевая доза – 10 мг/сут) в течение 6 месяцев, в последующие полтора года эти препараты применяли в комбинации. Первичной конечной точкой считали смерть от любой причины и госпитализацию. Сопоставление исходов в группах пациентов, в которых
было начато лечение бисопрололом или эналаприлом, не выявило достоверных различий в их частоте и риске: таким образом, можно сделать вывод: при ХСН возможно начало лечения как ингибитором АПФ, так и кардиоселективным бета-адреноблокатором; если в последующем они будут комбинированы между собой, то любая из терапевтических стратегий, использованная на старте лечения, окажет позитивное влияние на прогноз.

Анализ данных, полученных в исследовании CIBIS III [16], свидетельствует, что при титровании дозы достичь > 50 % от ее целевого значения удается препарату, с которого исходно было начато лечение. Итак, 60 % событий, относящихся к первичной конечной точке, наступало в период проведения монотерапии. Кроме того, в течение года наблюдения была зарегистрирована тенденция к снижению частоты внезапной смерти тех, лечение которых было начато с бисопролола, однако в целом в той же группе было отмечено некоторое увеличение числа смертей от декомпенсации сердечной недостаточности по сравнению с теми, кто получал эналаприл [17]. Эти данные еще раз свидетельствуют, что принципиальная разница в том, какой из препаратов (кардиоселективный
бета-адреноблокатор или ингибитор АПФ) применять первым при ХСН, отсутствует, однако в дальнейшем эти препараты должны применяться обязательно в комбинации. В свою очередь отмена бисопролола независимо от дозы, в которой он применялся, в исследовании CIBIS III была сопряжена с увеличением смертности [18].

Сочетание АГ с ХСН, таким образом, можно рассматривать в качестве одного из приоритетных аргументов в пользу включения кардиоселективных бета-адреноблокаторов, прежде всего бисопролола, в схему применяемой антигипертензивной терапии. Можно ожидать также, что назначение бисопролола пациентам с АГ, гипертрофией левого желудочка и его диастолической дисфункцией позволило замедлить темп формирования клинически очевидной систолической сердечной недостаточности. В эксперименте на соль-чувствительных гипертензивных крысах линии Dahl [19] с диастолической дисфункцией левого желудочка было установлено, что применение высоких доз бисопролола ассоциировано с увеличением выживаемости животных, уменьшением у них выраженности гипертрофии левого желудочка и миокардиальной экспрессии провоспалительных цитокинов. T.F. Ingenli и соавт. (2008) [20] продемонстрировали, что у пациентов с АГ спустя 3 месяца лечения бисопрололом удается добиваться достоверного улучшения эхокардиографических параметров, характеризующих диастолическую функцию левого желудочка. Наличие у пациента с АГ диастолической дисфункции левого желудочка можно рассматривать как еще один аргумент в пользу включения кардиоселективных бета-адреноблокаторов, в частности бисопролола, в схемы антигипертензивной терапии.

Без кардиоселективных бетаадреноблокаторов трудно также представить лечение пациента с АГ, страдающего ишемической болезнью сердца. Продемонстрировано, что даже при тяжелом поражении коронарных артерий у больных стабильной стенокардией бисопролол заметно улучшает
миокардиальную перфузию, что подтверждается соответствующей динамикой накопления радиофармпрепарата, и поток-зависимую вазодилатацию [21].

Опыт применения бисопролола при АГ, не относящейся к категории высокого риска [22, 23], также
свидетельствует о том, что препарат хорошо переносится и даже в режиме монотерапии обеспечивает существенное снижение АД. Следует подчеркнуть, что применение бисопролола
при АГ позволяет также эффективно контролировать частоту сердечных сокращений, устойчивая тенденция к росту которой сама по себе является сердечно-сосудистым фактором риска.

В настоящее время на отечественном рынке лекарственных средств доступны как оригинальный, так и
генерические варианты бисопролола. Бидоп – генерик бисопролола, целенаправленно сопоставлявшийся в клинических исследованиях, с оригинальным препаратом и продемонстрировавший
полную эквивалентность по эффективности и безопасности. Наблюдение за пациентами, страдающими артериальной гипертензией, в течение 6 недель получавших оригинальный бисопролол, а в последующем, после 2 недель отмывочного периода, переведенных на 6-недельный прием Бидопа, показало, что число пациентов, которым требуется увеличение дозы препарата до максимальной, достоверно не отличается в зависимости от того, какой препарат (оригинальный или генерический), они получают. Достигнутые отчетливая динамика АД и снижение частоты сердечных сокращений сохранялись при переводе с оригинального бисопролола на препарат Бидоп – эти результаты были подтверждены при сопоставлении показателей офисного и домашнего самоизмерения АД.
Ориентируясь на результаты суточного мониторирования АД, прием Бидопа обусловливал также и достоверное снижение гипертензивного индекса времени по систолическому и диастолическому АД. Препараты также эквиваленты по антиангинальному действию [24]. Способность Бидопа улучшать суточный профиль АД продемонстрирована также и у пациентов, страдающих хронической сердечной
недостаточностью и имевших бронхиальную обструкцию [25], то есть находящихся в группе максимального риска реализации нежелательных эффектов бета-адреноблокаторов.

В целом при наличии в арсенале клинициста кардиоселективных бетаадреноблокаторов, длительно действующих и не оказывающих негативного влияния на инсулинорезистентность, и параметры, характеризующие углеводный обмен, назначение данного класса препаратов при АГ, по существу, может осуществляться без непреодолимых ограничений. Следует еще раз подчеркнуть, что в рекомендациях многих национальных профессиональных обществ [21] бета-блокаторы по-прежнему рассматриваются как одни из приоритетных препаратов лечения АГ, однако предпочтение почти всегда отдается кардиоселективным, например бисопрололу.

Рациональные ограничения к назначению бета-адреноблокаторов при АГ могут быть сформулированы следующим образом: прежде всего не следует применять представителей данного класса препаратов, не являющихся кардиоселективными (в т. ч. атенолол), действующих коротко и/или обладающих внутренней симпатомиметической активностью. Кроме того, бета-адреноблокаторы не относятся к числу предпочтительных препаратов для антигипертензивной терапии больных сахарным диабетом и метаболическим синдромом; категорически нежелательно одновременное назначение их с тиазидными диуретиками. Необходимо, тем не менее, помнить, что существует достаточное число клинических вариантов АГ, всегда относящихся к категории высокого или очень высокого риска, при которых без бета-адреноблокаторов обойтись нельзя (ХСН, фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца).

Предпочтение этим категориям пациентов всегда следует отдавать кардиоселективным продолжительно действующим бета-адреноблокаторам, необоснованный отказ от применения которых заведомо означает использование не в полной мере возможностей фармакологического управления долгосрочным прогнозом.


Литература


1. Kjeldsen SE, Erdine S, Farsang S, et al.; WHO/ISH Hypertension Guidelines subcommittee. J Hypertens. 2002; 20(1): 153–55.
2. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta-blockers remain first-choice in the treatment of primary hypertension? A metaanalysis. Lancet 2005; 366: 1545–53.
3. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Beta blockers in primary hypertension: do age and type of beta blocker matter? J. Hypertens. 2006; 24(11): 2143–45.
4. Dahlof B, Sever P. Poulter NR, et al., ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendoflumethiazide as required in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
5. The CAFЕ Investigators. Differential impact of blood-pressure lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFЕ) study. Circulation. 2006 113(9): 1213–25.
6. Sever P. New hypertension gulidelines from the National Institute for Health and Clinical Excellence and the British Hypertension Society. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006; 7(2): 61 – 63
7. Zillich AJ, Garg J, Basu S, et al. Thiazide diuretics,potassium and the development of diabetes. A quantative review. Hypertension 2006; 48: 219–24.
8. Комитет экспертов РМОАГ/ВНОК.Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации РМОАГ/ВНОК. Системные гипертензии 2010; 3: 5–26.
9. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). CIBIS Investigators and Committees. Circulation. 1994; 90(4): 1765–73.
10. Eichhrorn EJ, Hjalmarson A. Beta-blocker treatment for chronic heart failure. The frog prince. Circulation. 1994; 90(4): 2153–56.
11. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet. 1999; 353(9146): 9–13.
12. Castagno D, Jhund PS, McMurray JJ et al. Improved survival with bisoprolol in patients with heart failure and renal impairment: an analysis of the cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II) trial. Eur J Heart Fail. 2010; 12(6): 607–16.
13. Erdmann E, Lechat P, Verkenne P, Wiemann H. Results from post-hoc analyses of the CIBIS II trial: effect of bisoprolol in high-risk patient groups with chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2001; 3(4): 469–79.
14. Leizorovicz A, Lechat P, Cucherat M, Bugnard F. Bisoprolol for the treatment of chronic heart failure: a meta-analysis on individual data of two placebo-controlled studies-CIBIS and CIBIS II. Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study. Am Heart J. 2002; 143(2): 301–07.
15. Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke B, et al.; CIBIS III Investigators. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril,
as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation. 2005; 112(16): 2426–35.
16. Funck-Brentano C, van Veldhuisen DJ, van de Ven LL, Follath F, Goulder M, Willenheimer R; CIBISIII investigators. Influence of order and type of drug (bisoprolol vs. enalapril) on outcome and adverse events in patients with chronic heart failure: a post hoc analysis of the CIBIS-III trial. Eur J Heart Fail. 2011; 13(7):765–72.
17. Krum H, Van Veldhuisen DJ, Funck-Brentano C, et al.; on behalf of the CIBIS III Investigators. Effect on Mode of Death of Heart Failure Treatment Started with Bisoprolol Followed by Enalapril, Compared to the Opposite Order: Results of the Randomized CIBIS III Trial. Cardiovasc Ther. 2010 Jun 1. doi: 10.1111/j.1755–5922.2010.00185.x. [Epub ahead of print].
18. Simon T, Mary-Krause M, Funck-Brentano C, Lechat P. Bisoprolol dose-response relationship in patients with congestive heart failure: a subgroup analysis in the cardiac insufficiency bisoprolol study(CIBIS II). Eur Heart J. 2003; 24(6): 552–59.
19. Nishio M, Sakata Y, Mano T et al. Beneficial effects of bisoprolol on the survival of hypertensive
2008; 10(5):446–53.
20. Ilgenli TF, Kilicaslan F, Kirilmaz A, Uzun M. Bisoprolol improves echocardiographic parameters of left ventricular diastolic function in patients with systemic hypertension. Cardiology. 2006; 106(3): 127–31.
21. Lin ZP, Dong M, Liu J. Bisoprolol improved endothelial function and myocardium survival of hypertension with stable angina: a randomized double-blinded trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013; 17(6):794–801.
22. Channaraya V, Marya RK, Somasundaram M, Mitra D, Tibrewala KD; BRIGHT investigators.Efficacy and tolerability of a β-1 selective β blocker, bisoprolol, as a first-line antihypertensive in Indian patients diagnosed with essential hypertension (BRIGHT): an open-label, multicentric observational study. BMJ Open.
2012; 2(3). pii: e000683.
23. Satoh M, Obara T, Ikeda U, et al. Hypotensive and heart rate-lowering effects of low-dose bisoprolol determined based on self-measured blood pressure at home. Clin Exp Hypertens. 2012; 34(4): 284–89.
24. Daskalopoulou SS, Khan NA, Quinn RR, et al.; Canadian Hypertension Education Program. The 2012 Canadian hypertension education program recommendations for the management of hypertension: blood pressure measurement, diagnosis, assessment of risk, and therapy. Can J Cardiol. 2012; 28(3): 270–87.


Похожие статьи


Бионика Медиа