Возможность и перспективы применения препарата бамланивимаб у пациентов с COVID-19


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2021.1.17-19

К.Б. Мирзаев (1), Д.А. Сычев (2)

1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0002-9307-4994; 2) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия, http://orcid.org/0000-0002-4496-3680
В настоящее время недостаточно научно обоснованных данных, чтобы рекомендовать рутинное применение бамланивимаба с целью лечения амбулаторных пациентов с COVID-19. Промежуточный анализ рандомизированного плацебо-контролируемого исследования II фазы BLAZE-1 демонстрирует потенциальную клиническую пользу бамланивимаба для амбулаторных пациентов с COVID-19 от легкой до умеренной степеней тяжести, а также эффективность для профилактики развития COVID-19 среди медицинского персонала и жителей домов престарелых.
Ключевые слова: COVID-19, бамланивимаб

Введение

Бамланивимаб представляет собой рекомбинантное нейтрализующее моноклональное антитело (mAb) человека IgG1κ к спайк-белку SARS-CoV-2, которое блокирует связывание данного белка с рецептором ACE2 человека с целью предупреждения дальнейшего проникновения вируса в клетку. Бамланивимаб характеризуется дозозависимым эффектом и линейной фармакокинетикой при внутривенном введении. Препарат разрешен к применению в виде однократной внутривенной инфузии 700 мг в течение не менее 60 минут в рамках разрешения на экстренное использование от FDA (Food and Drug Administration) [1].

Возможность применения при COVID-19

FDA 09.11.2020 выдало разрешение на экстренное использование бамланивимаба в амбулаторных условиях у взрослых и детей (старше 12 лет и массой тела ≥40 кг) с легкой и умеренной степенями тяжести COVID-19 и тех, кто имеет высокий риск развития тяжелых форм заболевания и/или госпитализации по поводу COVID-19 [1].

Высокий риск, согласно разрешению на экстренное использование, имеют [1]:

1. Лица в возрасте ≥12 лет, страдающие одним из следующих состояний:

  • индекс массы тела (ИМТ)≥35 кг/м2;
  • хроническое заболевание почек;
  • сахарный диабет;
  • иммунодепрессивное заболевание.
  • в настоящее время получающие иммуносупрессивное лечение.

2. Лица в возрасте ≥65 лет.

3. Лица в возрасте ≥55 лет, страдающие одним из следующих заболеваний:

  • сердечно-сосудистые заболевания или
  • артериальная гипертензия, или
  • хроническая обструктивная болезнь легких/другие хронические респираторные заболевания.

4. Лица в возрасте от 12 до 17 лет, имеющие одно из следующих состояний:

  • ИМТ≥85-го процентиля для своего возраста и пола;
  • серповидно-клеточную анемию;
  • врожденные или приобретенные пороки сердца;
  • нарушения нервного развития, например церебральный паралич;
  • трахеостомию, гастростомию или вентиляцию с положительным давлением (не связанную с COVID-19);
  • астму, гиперреактивность дыхательных путей или другое хроническое респираторное заболевание, которое требует ежедневного приема лекарств.

На 22.12.2020 доступны результаты промежуточного анализа рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования II фазы – BLAZE-1, куда включены 452 амбулаторных пациента с легкой и умеренной степенями тяжести COVID-19 в течение 3 суток после 1-го положительного теста на SARS-CoV-2 [2]. Пациенты основной группы были рандомизированы на получение исследуемого препарата в дозе 700 мг, 2800 или 7000 мг. Первичной конечной точкой исследования стало снижение вирусной нагрузки SARS-CoV-на 11-й день заболевания. Основные вторичные исходы: оценка безопасности, тяжести симптомов (в анкете пациента) и клинические исходы. Основные результаты: пациенты, получавшие дозу 2800 мг (n=107), имели статистически значимо более низкую вирусную нагрузку на 11-й день по сравнению с плацебо (n=143) (разница – 0,53, 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,98–0,08). Статистически значимых различий в вирусной нагрузке при дозе 700 и 7000 мг по сравнению с плацебо не выявлено (при этом разрешенная к применению доза составила 700 мг). При анализе вторичных конечных точек в виде госпитализации или посещения отделения неотложной помощи по поводу COVID-19 в объединенной выборке пациентов, в течение 28 дней получавших бамланивимаб, исход наблюдался значимо реже (1,6%) по сравнению с группой плацебо (6,3%). При этом число пациентов с исходом оказалось небольшим, что затрудняет корректное сравнение: плацебо – 6,3% (9 из 143), бамланивимаб в дозе 700 мг – 1,0% (1 из 101), в дозе 2800 мг – 1,9% (2 из 107), в дозе 7000 мг – 2,0% (2 из 101). В ретроспективном анализе в подгруппах высокого риска (возраст ≥65 лет или ИМТ≥35) также получены значимые различия по числу госпитализаций или посещения отделения неотложной помощи по поводу COVID-19: 4,2% – в группе бамланивимаба и 14,6% – в группе плацебо. При этом необходимо отметить, что, несмотря на то что 69,6% участников в группе бамланивимаба и 66,4% в группе плацебо имели какие-либо факторы риска тяжелой формы COVID-19, в исследование был включен небольшой процент участников в возрасте >65 лет (10,7 и 14,0% соответственно). А доля пациентов старше 75 лет среди юольных, получивших бамланивимаб, составила лишь 3%.

На сайте www.clinicaltrials.gov зарегистрировано 8 исследований бамланивимаба, в т.ч. исследование инфузии препарата в домашних условиях (NCT04656691), среди медицинского персонала и жителей домов престарелых (NCT04497987). Результаты последнего доступны на 21.01.2021 в виде пресс-релиза исследования BLAZE-2 – многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III – фазы по оценке эффективности и безопасности бамланивимаба [3]. В исследование было включено 1097 участников: 965 участников с отрицательным ПЦР-тестом на SARS-CoV-2 с целью оценки эффективности бамланивимаба для профилактики развития COVID-19 и 132 участника с положительным ПЦР-тестом на SARS-CoV-2 для оценки эффективности лечения указанным препаратом. Одним из критериев включения в клиническое исследования являлось выявление случая заражения среди медицинского персонала или жителей домов престарелых SARS-CoV-2 не более 7 дней до рандомизации. Участники исследования были рандомизированы на основную группу – получение бамланивимаба в дозе 4200 мг и группу сравнения – плацебо. Первичное конечной точкой являлась общая заболеваемость COVID-19, которая определялась как положительный ПЦР-тест на SARS-CoV-2 и коронавирусная инфекция легкой или более тяжелой степени в течение 21 дня с момента детекции вируса. По истечению 8 недельного наблюдения частота развития первичной конечной точки (симптоматического COVID-19) оказалась значимо ниже в группе бамланивимаба, по сравнению с группой плацебо (ОШ – 0,43, р=0,00021). При отдельном анализе подгруппы жителей домов престарелых (n=299) без медицинского персонала (n=666) получены аналогичные результаты (ОШ – 0,20, р=0,00026). Все случаи смерти от COVID-19 среди жителей домов престарелых в группах профилактики COVID-19 (n=299, 4 случая смерти) и лечения COVID-19 (n=41, 4 случая смерти) наблюдались в группах плацебо. Из 16 случаев смерти от всех причин, 4 наблюдались в группе бамланивимаба и 11 в группе плацебо. Результаты исследования требуют острожной интерпретации до публикации данных, которые прошли рецензирование.

Исследование применения бамланивимаба госпитализированными пациентами (в рамках исследования NIH ACTIV-3) было приостановлено из-за отсутствия какой-либо пользы среди данной группы пациентов [3].

Согласно позиции Национального института здоровья США и Американского общества инфекционных заболеваний, не рекомендуется рутинное применение бамланивимаба вне клинических исследований [4, 5].

Безопасность бамланивимабa

Пациенты, получившие бамланивимаб, должны оставаться под наблюдением не менее 60 минут после инфузии для выявления признаков гиперчувствительности [1]. Данные по безопасности ограничены, наиболее частыми побочными эффектами в исследовании BLAZE-1 были тошнота, диарея, головокружение, головная боль, зуд, рвота. Серьезные побочные эффекты не наблюдались в группе бамланивимаба, а доля пациентов, имевших какой-либо побочный эффект, составила 22,3% в группе бамланивимаба и 24,5% в группе плацебо [2]. Бамланивимаб не рекомендуется применять в отношении пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, нуждающихся в кислородной поддержке, механической вентиляции или пациентов на хронической кислородной терапии из-за основного заболевания, не связанного с COVID-19 [1]. При применении препарата пациентами старших возрастных групп необходимо учитывать, что в клиническом исследовании BLAZE-1, продемонстрировавшем пользу препарата, доля пациентов старше 65 лет, принимавших бамланивимаб, составила лишь 11%, старше 75 лет – 3%. Согласно инструкции, допускается применение бамланивимаба при беременности, если потенциальная польза превышает риск, при этом доклинические исследования репродуктивной токсичности препарата не проводились, а возможность применения в отношении детей старше 12 лет и массой тела более 40 кг основана на данных фармакокинетического моделирования [1].

Заключение

1. В настоящее время недостаточно научно обоснованных данных из завершенных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, чтобы рекомендовать рутинное применение бамланивимаба с целью лечения амбулаторных пациентов с COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести.

2. Промежуточный анализ рандомизированного плацебо-контролируемого исследования II фазы BLAZE-1 демонстрирует потенциальную клиническую пользу бамланивимаба для амбулаторных пациентов с COVID-19 от легкой до умеренной степеней тяжести, а также эффективность для профилактики развития COVID-19 среди медицинского персонала и жителей домов престарелых.

3. Бамланивимаб не рекомендуется применять пациентам, госпитализированным по поводу COVID-19, нуждающимся в кислородной поддержке, механической вентиляции или пациентам на хронической кислородной терапии из-за основного заболевания, не связанного с COVID-19.

Дополнительная информация. Представленные рекомендации служат для поддержки клинических решений, принимаемых лечащим врачом, и не заменяют клинического мышления врача, самостоятельного поиска последней научной информации, сверку с действующими инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов. Информация основана на результатах научного поиска, проведенного 28.12.2020 экспертами Центра «ФармаCOVID» на базе РМАНПО Минздрава России, Москва.


Литература


1. FDA News Release. Coronavirus (COVID-19) update: FDA authorizes monoclonal antibody for treatment of COVID-19. Published November 9, 2020. (date of access: 22.12. 2020). URL: https://www.fda.gov/media/143603/download.


2. Chen P., Nirula A., Heller B., et al; BLAZE-1 Investigators. SARS-CoV-2 neutralizing antibody LY-CoV555 in outpatients with Covid-19. N Engl J Med. Published on-line October 28, 2020. Doi: 10.1056/NEJMoa2029849.


3. National Institutes of Health (NIH) News Release. Statement – NIH-sponsored ACTIV-3 trial closes LY-CoV555 sub-study. Published October 26, 2020. (date of access: 22.12.2020). URL: https://www.niaid.nih.gov/news-events/statement-nih-sponsored-activ-3-trial-closes-ly-cov555-sub-study.


4. URL: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/statement-on-bamlanivimab-eua.


5. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19 (date of access: 28.12.2020). URL: https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management.


Бионика Медиа